糖尿病性黃斑水腫的研究進(jìn)展

李 艷，葉 舒

(廣西醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院眼科，廣西 貴港 537100)

糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema,DME )是由于糖尿病后眼底微血管病變通透性增加，引起細(xì)胞外液積聚硬性滲出沉積以黃斑中心凹一個(gè)視盤直徑范圍內(nèi)的視網(wǎng)膜增厚。并發(fā)視網(wǎng)膜病變是造成視力下降的常見原因之一，其發(fā)病可能原因是視網(wǎng)膜血管慢性病變出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管閉塞引起血流不足、血-視網(wǎng)膜屏障破壞等多重作用的結(jié)果[1]。黃斑水腫的臨床診斷常見的檢查, 包括光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、視網(wǎng)膜斷層攝影儀(HRT)、眼底血管熒光造影(FFA)等[2]。目前廣泛使用的治療方法包括有激光治療、曲安奈德等藥物療法等。國內(nèi)外臨床上探索DME治療多見于曲安奈德藥物治療、激光局部光凝、玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)是目前主要的治療方法[3]。傳統(tǒng)激光光凝治療只對(duì)局限性黃斑水腫有一定療效；玻璃體切割手術(shù)能緩解視網(wǎng)膜脫離的DME，但有手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；糖皮質(zhì)激素類藥物雖對(duì)DME有一定治療效果，但遠(yuǎn)期并發(fā)癥等各方面還需要進(jìn)一步臨床研究。DME應(yīng)用多種治療手段可提高療效，視力明顯提高，是未來研究治療的方向[4]。

DME可引起視網(wǎng)膜病變最終致盲是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。其致盲原因機(jī)理為機(jī)體糖代謝紊亂出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管病理性變化，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管增殖性改變直至血管完全閉塞。為降低致盲率，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療具有重要意義[5]。

1 定義

黃斑水腫是指眼底黃斑區(qū)血管炎性反應(yīng)通透性增加，組織間液外滲，形成細(xì)胞水腫，引起視力進(jìn)行性下降。其多種眼病臨床多見于眼底視網(wǎng)膜病變、眼底血管中央靜脈阻塞、眼底葡萄膜炎、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等，是視力下降的主要原因之一[6]。臨床上常用簡化的四級(jí)分類法，即背景性視網(wǎng)膜病，增殖前期視網(wǎng)膜病，增殖期視網(wǎng)膜病及晚期視網(wǎng)膜病。增殖前期視網(wǎng)膜病的特點(diǎn)為：棉花團(tuán)樣軟性滲出斑塊、小動(dòng)脈阻塞、小靜脈曲張、動(dòng)靜脈間有短路血管，圓點(diǎn)狀出血。增殖期視網(wǎng)膜病以有病理性毛細(xì)血管增生為特點(diǎn)[7]。黃斑水腫屬“有臨床意義的黃斑水腫”(簡稱CSME)，很容易造成失明，早期可進(jìn)行激光治療。CSME的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①距黃斑中心凹500 μm范圍內(nèi)有水腫②距黃斑中心凹500微米范圍內(nèi)有硬性滲出斑塊，在斑塊的另一側(cè)有水腫③水腫范圍大于1 500 μm，且水腫的邊緣與黃斑中心凹的距離小于一個(gè)視盤的直徑1 500 μm[8]。

2 流行病學(xué)

Ⅰ型糖尿病患者在最初 2 年內(nèi)發(fā)生糖尿病視網(wǎng)膜病變僅占2% ，患病10～15年后幾乎100%的患者會(huì)患糖尿病性視網(wǎng)膜病，60%的患者患增殖性視網(wǎng)膜病；Ⅱ型糖尿病患者患病10～15年后，60%～80%的患者患有視網(wǎng)膜病，5%～20%的患者晚期則出現(xiàn)增殖性視網(wǎng)膜病變[9]。視網(wǎng)膜病變?cè)缙谂R床表現(xiàn)為眼底視網(wǎng)膜水腫滲出、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜微血管瘤形成等改變，晚期視網(wǎng)膜表現(xiàn)為血管則出現(xiàn)血管增殖性病變，而且此病變?yōu)檫M(jìn)行性發(fā)展，是糖尿病黃斑水腫患者致盲的主要原因[10]。Deissler等調(diào)查結(jié)果還顯示：5%～20%的Ⅱ型糖尿病患者在初診為糖尿病時(shí)就發(fā)現(xiàn)有視網(wǎng)膜病變，Ⅱ型糖尿病患者很容易出現(xiàn)黃斑水腫，并因此造成失明，即使是糖尿病患者的血糖控制理想，但糖尿病視網(wǎng)膜血管增殖性病變的發(fā)展仍不能阻止[10]。

3 病因

DME導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變是致盲的主要原因之一,其視網(wǎng)膜病變是多種機(jī)理共同作用下發(fā)生改變的,但是明確的機(jī)理還不清楚。 目前主要的機(jī)制之一是血-視網(wǎng)膜屏障破壞學(xué)說，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障損壞后血管通透性增加引起血液組織間液外流，細(xì)胞外液聚集在神經(jīng)纖維層和內(nèi)核層之間, 視網(wǎng)膜血管外屏障上皮細(xì)胞的損壞亦導(dǎo)致視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性增加，大量組織間液聚集在神經(jīng)感覺層,同時(shí)血管通透性破壞致使脈絡(luò)膜毛細(xì)血管閉塞減少視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層血液分布，引發(fā)視網(wǎng)膜血管灌注不足，病變發(fā)展導(dǎo)致黃斑水腫發(fā)生[11]。血-視網(wǎng)膜外屏障破壞可造成視網(wǎng)膜缺血使得視網(wǎng)膜色素上皮層功能障礙可引起漿液性視網(wǎng)膜脫離，而眼底黃斑外中心凹毛細(xì)血管無灌注更加重黃斑水腫發(fā)展。視網(wǎng)膜血管病變引發(fā)的眼底血管微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜水腫等因素對(duì)糖尿病黃斑水腫的發(fā)生和視力的損害有進(jìn)一步加重的趨勢(shì)[12]。

4 診斷

4.1臨床診斷：臨床診斷黃斑水腫至少達(dá)到以下一項(xiàng)或一項(xiàng)以上:①黃斑中心500 μm范圍或<500 μm范圍內(nèi)有視網(wǎng)膜水腫增厚; ②黃斑中心500 μm范圍或小于500 μm范圍內(nèi)有水腫、硬性滲出并視網(wǎng)膜增厚; ③病變發(fā)生在黃斑中心1個(gè)視盤直徑(disk diameter,DD)范圍內(nèi)，且視網(wǎng)膜水腫病變?cè)龊裰辽儆?DD。

4.2影像學(xué)診斷：對(duì)黃斑水腫的診斷包括以下多種影像學(xué)檢查：光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、視網(wǎng)膜斷層攝影儀(HRT)、眼底血管熒光造影(FFA)等。

4.2.1光學(xué)相干斷層掃描儀：光學(xué)相干斷層掃描儀(OCT)是通過光學(xué)原理進(jìn)行橫截面圖像計(jì)算視網(wǎng)膜厚度和RNFL厚度的設(shè)備，在眼科臨床主要檢測(cè)視網(wǎng)膜病及青光眼在圖像采集中使用高分辨率掃描可定性臨床分析。OCT成像能選定的高分辨率掃描采集多達(dá)50萬余個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)分析視網(wǎng)膜厚度、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度、視盤厚度來掃描反射中的最高變化率來檢測(cè)這些組織的邊界。光學(xué)相干斷層掃描儀其工作原理使用超聲波測(cè)量分辨率小于10 μm的眼球組織且不會(huì)造成角膜雙折射問題。OCT使用紅外光反向散光干涉儀可變長度基準(zhǔn)臂的光來測(cè)量散射剖面掃描視網(wǎng)膜，通過高分辨率掃描每個(gè)橫向位置的深度，可曲線生成組織的截面圖像來檢測(cè)視網(wǎng)膜的邊界[12]。DME在光學(xué)相干斷層掃描儀定量測(cè)量主要有三種圖像改變: 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜海綿樣水腫、黃斑囊樣水腫和漿液性視網(wǎng)膜脫離。糖尿病患者的DME在眼部的臨床癥狀往往有兩種以上的病理改變，造成視力的損害與黃斑水腫的組織形式無關(guān)而與視網(wǎng)膜水腫增厚厚度相關(guān)。賈洪強(qiáng)等[13]用光學(xué)相干斷層掃描儀對(duì)患眼進(jìn)行沿視神經(jīng)乳頭的環(huán)形掃描對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度進(jìn)行測(cè)量的連續(xù)6次掃描,每次相隔相同的角度, 使用六個(gè)同心圓掃描得到視神經(jīng)乳頭周圍區(qū)域得到以微米為單位顯示及以顏色代碼顯示視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度的兩張示意圖，圖像進(jìn)行綜合得出黃斑局部特征的偽彩色圖,以中央凹黃斑部來測(cè)量散射剖面掃描視網(wǎng)膜厚度，對(duì)黃斑水腫區(qū)的圖像能更進(jìn)一步了解，其研究同時(shí)分析視力的改變與視網(wǎng)膜水腫厚度相關(guān)性。OCT對(duì)DME的黃斑部檢查起到了客觀定量測(cè)量和定性臨床分析,是眼科臨床上最通用和最有價(jià)值的技術(shù)。

4.2.2眼底熒光血管造影：眼底熒光血管造影(FFA)在血管注入熒光素鈉造影劑，通過眼底攝影機(jī)持續(xù)拍攝眼底血管造影劑激發(fā)光線發(fā)射出的熒光形態(tài)，可動(dòng)態(tài)觀察眼底視網(wǎng)膜血管的微細(xì)結(jié)構(gòu)和微輪回的變化，在眼科眼底病的定量測(cè)量和定性臨床分析和預(yù)后評(píng)估提供最有價(jià)值依據(jù)。眼底熒光血管造影可清楚地了解眼底視網(wǎng)膜血管的生理病理變化，通過觀察血液動(dòng)力學(xué)情況、血管的充盈時(shí)間、血管灌注壓及管徑改變、顯影排空的快慢可對(duì)不同原因?qū)е卵鄣赘淖兿嘟蛳嗨频募膊∵M(jìn)行區(qū)別，特別對(duì)血管狹窄閉塞迂曲、血管擴(kuò)張等，在增生血管形成微血管瘤、血管出血等細(xì)微病變等血管病變能準(zhǔn)確判斷。臨床上FFA表現(xiàn)為局限性的黃斑水腫，在黃斑區(qū)中心凹顯示微動(dòng)脈瘤形成和局部血管出現(xiàn)熒光素外滲；彌漫性黃斑水腫在黃斑周圍顯示大量微血管瘤形成且伴熒光素外滲影像；囊樣黃斑水腫在黃斑區(qū)的熒光素形成典型的花瓣樣影像。部分眼底病通過眼底造影可準(zhǔn)確了解黃斑周圍微血管的缺血和形成的無灌注區(qū)，配合眼底激光進(jìn)行準(zhǔn)確的光凝治療，療效顯著有臨床重要的意義[14]。Edelman研究指出，F(xiàn)FA可應(yīng)用在糖尿病黃斑水腫分期診斷上，并對(duì)不同分期采取針對(duì)性治療措施， 對(duì)降低因視網(wǎng)膜血管病變致盲率有臨床重要的意義[15]。研究選取2015年1月～2017年12月收治的糖尿病I-IV期的患者，分別進(jìn)行FFA和OCT檢查，比較兩組黃斑水腫檢出率和診斷符合率。兩種檢查方法的診斷符合率是85.3%，其中OCT對(duì)DRⅠ期黃斑水腫檢出率為35%、Ⅱ期69.7%，F(xiàn)FA對(duì)DRⅠ期黃斑水腫的檢出率為5%、Ⅱ期36.4%，差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

4.2.3視網(wǎng)膜斷層攝影儀：視網(wǎng)膜斷層攝影儀(HRT)是以紅外光為光源對(duì)視網(wǎng)膜進(jìn)行點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的掃描，是新一代的眼底檢查儀器。HRT反射的光線將所得圖像電腦進(jìn)行合成三維眼底斷層圖分析視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的地形分布形態(tài)后進(jìn)行定量測(cè)定，為眼底病評(píng)估提供有價(jià)值臨床依據(jù)。Noma等應(yīng)用HRT對(duì)78例DME患者進(jìn)行檢查,對(duì)眼底視網(wǎng)膜平面掃描三維眼底斷層圖并消除眼球運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的影響,得到了中央凹黃斑區(qū)<500 μm范圍的視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的地形圖進(jìn)行定量分析，其研究發(fā)現(xiàn)HRT能對(duì)DME進(jìn)行早診斷早治療具有重要臨床意義[16]。

5 治療

5.1藥物治療：曲安奈德(triamcinoloneacetonide,TA)具有強(qiáng)消炎抑制細(xì)胞增生和抗新生血管生成的作用屬長效糖皮質(zhì)激素。在治療DME作用主要效果:①抑制成纖維細(xì)胞的增生及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞新生血管的形成;②穩(wěn)定細(xì)胞膜降低血管的通透性并抑制細(xì)胞的免疫反應(yīng)穩(wěn)定血視網(wǎng)膜屏障，使得細(xì)胞間液滲出減少。曾鍵等對(duì)136例患者DME應(yīng)用曲安奈德局部注射眼球玻璃體腔的方法,經(jīng)隨訪1年,78%的患者視力明顯改善, 且FFA亦提示視網(wǎng)膜微血管瘤局部血管出現(xiàn)熒光素外滲明顯減少，有28例患者出現(xiàn)眼壓升高癥狀,應(yīng)用布林佐胺等抗青光眼藥物均可控制[17]。此外，曲安奈德眼部局部注射最值得關(guān)注的并發(fā)癥其中之一眼壓升高后視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致視功能的永久喪失應(yīng)引起重視。雖然曲安奈德在糖尿病黃斑水腫治療中取得出良好的臨床效果,但在治療過程中使用藥物的劑量、療程及重復(fù)給藥次數(shù)、遠(yuǎn)期并發(fā)癥等各方面還需要進(jìn)一步臨床研究。因此對(duì)曲安奈德局部注射眼球玻璃體腔治療臨床應(yīng)用應(yīng)慎重,應(yīng)把握好使用治療的指征以免其并發(fā)癥導(dǎo)致不可逆性視功能損害。

5.2激光光凝治療：應(yīng)用激光光凝技術(shù)治療DME重要性及療效在臨床上得以肯定。激光光凝治療DME機(jī)制可能是激光照射下視網(wǎng)膜內(nèi)、外屏障上產(chǎn)生一系列生化效應(yīng)使得視網(wǎng)膜黃斑水腫減輕，激光照射下刺激了視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)從而使得使內(nèi)屏障的功能得以修復(fù)[18]。此外,激光使得脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性增加造成內(nèi)層視網(wǎng)膜水質(zhì)后視網(wǎng)膜的小動(dòng)脈收縮，減少視網(wǎng)膜毛細(xì)血管滲液使得視網(wǎng)膜黃斑水腫減輕 。有研究提示視網(wǎng)膜在激光光凝治療后脈絡(luò)膜毛細(xì)血管基因表達(dá)出現(xiàn)改變, 直接或間接影響血管通透性的結(jié)構(gòu)蛋白及黏附分子、突觸功能細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)功能的因子等感光細(xì)胞的新陳代謝。目前常用激光光凝治療DME有兩種方式:局灶性與格柵樣光凝。局灶性光凝是采用激光光斑直徑50～100 μm,曝光時(shí)間 0.1s對(duì)黃斑中心凹500～3 000 μm范圍內(nèi)視網(wǎng)膜局部的微血管瘤或微血管瘤群進(jìn)行直接光凝使微血管瘤變白[19]。

該研究結(jié)果亦顯示, 激光光凝技術(shù)治療DME可以降低50%以上中度視力損失，因其可減少黃斑水腫導(dǎo)致視網(wǎng)膜進(jìn)一步損害 。根據(jù)孫心銓等報(bào)道, 激光光凝技術(shù)治療視網(wǎng)膜微血管瘤后分別進(jìn)行1周、4周、8周、24周隨訪觀察,視網(wǎng)膜微血管瘤的數(shù)量分別減少了35%、50%、61%、75%,部分微血管瘤約占28%治療24周后消失;對(duì)視網(wǎng)膜黃斑囊樣水腫病變進(jìn)行格柵樣光凝, 12周后觀察光凝區(qū)90%微血管瘤消失, 且大部分增厚的視網(wǎng)膜亦消失[20]。顧東霞等使用格柵樣光凝治療對(duì)59例增殖前期視網(wǎng)膜病的DME進(jìn)行治療,2月后隨訪觀察發(fā)現(xiàn)70%以上的患者增厚的視網(wǎng)膜消退,視力得到提高, 研究認(rèn)為在DM視力的改善中起主要作用的是增厚視網(wǎng)膜消失的改變,而不是激光所致微血管瘤的閉鎖[21]。但激光照射對(duì)視網(wǎng)膜黃斑中心凹的神經(jīng)上皮層的有一定的損害，造成視力受損,可使用一種新的治療效應(yīng)激光光凝方式-域下光凝，可降低光凝反應(yīng)的副作用。周民穩(wěn)等報(bào)道采用格柵樣光凝治療DME12眼, 6月后隨訪發(fā)現(xiàn),有黃斑囊樣水腫的9眼中有6眼的黃斑水腫消失; FFA檢查50%的患眼無熒光素滲漏[22]。Jin等報(bào)道使用激光進(jìn)行格柵樣光凝治療黃斑區(qū)視網(wǎng)膜海綿樣水腫,隨訪觀察29例50患眼6月以上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)37%患眼的黃斑水腫減輕或消失,經(jīng)過格柵樣光凝治療治療5此后74%患眼的黃斑水腫減輕或消失，經(jīng)隨訪1年后88%患者的視力未見明顯下降，因此認(rèn)為域下激光格柵樣光凝可有效治療DME,但因改技術(shù)治療后視網(wǎng)膜黃斑水腫的消退長達(dá)6月以上視力才會(huì)出現(xiàn)改善, 激光格柵樣光凝亦可減少視網(wǎng)膜中心凹的損害,并減少視網(wǎng)膜萎縮性瘢痕的產(chǎn)生[23]。

5.3手術(shù)治療：玻璃體視網(wǎng)膜界面手術(shù)的發(fā)展在DME中發(fā)揮的作用越來越大,采用玻璃體切割術(shù)及視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝離術(shù)的手術(shù)方法亦日益增多，特別是對(duì)于一些臨床上嚴(yán)重的黃斑水腫患者如增殖期視網(wǎng)膜病，目前國內(nèi)外眼科醫(yī)學(xué)界對(duì)嚴(yán)重頑固性黃斑水腫的患者采取手術(shù)治療已達(dá)成共識(shí)[24]。①玻璃體切割術(shù)：玻璃體切割術(shù)可有效減輕黃斑水腫，提高視力，作為其他治療效果不明顯或難以取得效果的情形下作為最后的手段。其手術(shù)解除糖尿病視網(wǎng)膜病變伴有后玻璃體增厚對(duì)黃斑機(jī)械性牽拉,清除了原玻璃體腔內(nèi)積聚的血管內(nèi)皮生長因子，抑制眼內(nèi)新生血管，促進(jìn)血視網(wǎng)膜屏障功能的恢復(fù)緩解了內(nèi)層視網(wǎng)膜缺氧，有效地提高眼內(nèi)視網(wǎng)膜面的氧含量使得血管組織間液的滲出減少，從而使黃斑水腫減輕。欒春生等報(bào)道術(shù)后 86例術(shù)后患者并隨訪6個(gè)月，52%的患者視網(wǎng)膜水腫病變厚度減少1DD以上，73%的黃斑水腫厚度減少1.5DD以上，視力明顯提高占67%，視力較術(shù)前下降的占16%，術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥如玻璃體積血、高眼壓，視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎等占12%[25]。上研究表明玻璃體切割術(shù)對(duì)DME患者有明顯改善視力作用，但仍有一定比例術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)要充分把握手術(shù)指征。②視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝離術(shù)：視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝離術(shù)不僅可以緩解視網(wǎng)膜切線方向脫離的牽引，而且可以阻止視網(wǎng)膜色素上皮層功能障礙引起漿液性視網(wǎng)膜脫離，從而控制DME的視力損害進(jìn)一步加重的趨勢(shì)。Yolcu等對(duì)后部玻璃體增厚、黃斑前玻璃體后皮質(zhì)牽引的患者手術(shù)觀察后也認(rèn)為視網(wǎng)膜內(nèi)界膜剝離術(shù)可以阻止視網(wǎng)膜表面纖維膠質(zhì)細(xì)胞的異常增生和視網(wǎng)膜前膜的形成從而達(dá)到控制黃斑水腫[26]。但Wisniewska-Kruk等研究認(rèn)為伴有玻璃體視網(wǎng)膜界面異常如玻璃體后界膜與黃斑粘連的患者，其視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的剝離手術(shù)8周后黃斑水腫影像消失或減輕，視力有明顯提高，預(yù)后效果好于以往單獨(dú)行玻璃體切割術(shù)治療DME的報(bào)道[27]。

6 結(jié)語

糖尿病性黃斑水腫是糖尿病患者視力受損的主要原因之一，傳統(tǒng)的治療DME方法都是出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變后視力受損后期制定的方案,會(huì)造成視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞的不可逆喪失引起視力損害,因此對(duì)DME早期預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、及早治療具有重要意義。早期的發(fā)現(xiàn)需要廣泛的科普知識(shí)宣傳和與糖尿病有關(guān)的各科醫(yī)生之間加強(qiáng)合作。而糖尿病性黃斑水腫個(gè)性化、多種措施治療應(yīng)用可大大減低致盲率,故治療常需多種治療方法的選擇、配合以及治療時(shí)機(jī)的確定,大規(guī)模的臨床前瞻性研究還需要進(jìn)行。