孤兒藥可及性問題的倫理審視

吳佳，王高峰

（安徽醫(yī)科大學(xué)馬克思主義學(xué)院，安徽合肥 230032）

2018年5月11日，我國(guó)正式發(fā)布了由國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》，首次以疾病目錄的方式納入了121種罕見病[1]，是我國(guó)罕見病領(lǐng)域里程碑式的事件。2018年5月17日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局與國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布了《關(guān)于優(yōu)化藥品注冊(cè)審評(píng)審批有關(guān)事宜的公告》 （2018年第23號(hào)）[2]，其中針對(duì)孤兒藥的研發(fā)與進(jìn)口的相關(guān)政策在一定程度上有助于加快孤兒藥的上市。2019年2月28日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了我國(guó)首部《罕見病診療指南（2019年版）》[3]，標(biāo)志著我國(guó)在罕見病規(guī)范化診療方面邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。盡管我國(guó)正不斷完善罕見病和孤兒藥的相關(guān)政策體系，但由于孤兒藥市場(chǎng)的高度失靈以及政策的相對(duì)真空，孤兒藥可及性缺失現(xiàn)象不容樂觀，這不僅僅是醫(yī)藥科學(xué)問題、經(jīng)濟(jì)學(xué)問題、公共衛(wèi)生管理問題，其背后的倫理問題也發(fā)人深省。

一、罕見病及孤兒藥的概念及界定

罕見病，顧名思義就是患病人數(shù)極少、發(fā)病率極低的疾病，也叫孤兒病，目前全球沒有統(tǒng)一的明確界定。已制定罕見病界定標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)家和地區(qū)大多基于各自的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，將患病人數(shù)或發(fā)病率低于某一閾值的疾病定義為罕見病，譬如美國(guó)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（FD&C） 第526（a）（2）（A）條設(shè)定閾值為在美影響人數(shù)20萬人[4]，歐盟孤兒藥法規(guī)（141/2000/EC）設(shè)定閾值為每10 000人影響人數(shù)5人[5]。我國(guó)雖然發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，但至今尚無明確的罕見病界定標(biāo)準(zhǔn)。

孤兒藥即罕見病用藥，是指用于預(yù)防、診斷、治療罕見病且商業(yè)投資價(jià)值低的藥品[6]。孤兒藥的界定與罕見病的界定密不可分，目前，關(guān)于孤兒藥的身份界定主要有兩種模式：一是以藥品為中心，以適應(yīng)癥的患病率或發(fā)病人數(shù)為主要考核依據(jù)；二是以疾病為中心，以目錄制的方式確定罕見病，并以此為依據(jù)來確定孤兒藥的邊界。我國(guó)目前采取的主要是第二種模式，這與我國(guó)流行病學(xué)數(shù)據(jù)不足的現(xiàn)狀有關(guān)。孤兒藥制藥企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)和仿制的積極性不高，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的備貨率低，同時(shí)由于治療費(fèi)用昂貴，患者難以負(fù)擔(dān)，因此，可及性缺失問題在世界范圍內(nèi)都是孤兒藥面臨的最大難題。

二、孤兒藥的可及性現(xiàn)狀

2019年2月，罕見病發(fā)展中心（CORD）發(fā)布的《中國(guó)罕見病藥物可及性報(bào)告（2019）》 顯示：截至2018年12月，在《第一批罕見病目錄》納入的罕見病中，只有74種罕見病在美國(guó)、歐盟或日本有以之為適應(yīng)癥的治療藥物獲批上市；其中尚有21種罕見病面臨著“境外有藥，境內(nèi)無藥”的困境。由于治療藥物在國(guó)內(nèi)未注冊(cè)相關(guān)罕見病適應(yīng)癥，22種罕見病存在超適應(yīng)癥用藥的情況；僅有18種罕見病有以之為適應(yīng)癥的治療藥物納入國(guó)家醫(yī)保目錄[7]。這一系列的數(shù)據(jù)反映了我國(guó)孤兒藥可及性短缺的問題，這一問題主要表現(xiàn)在孤兒藥的可獲得性和罕見病患者的可負(fù)擔(dān)性兩個(gè)方面。

1.孤兒藥的可獲得性。孤兒藥的可獲得性缺失體現(xiàn)在三個(gè)方面：第一，從孤兒藥的上市與注冊(cè)情況來看，由于經(jīng)濟(jì)收益的不可預(yù)測(cè)性，孤兒藥的研發(fā)、生產(chǎn)與仿制的動(dòng)力均顯著不足。有研究表明，新藥的平均研發(fā)費(fèi)用高達(dá)28.7億美元，約合人民幣177.7億元[8]，且研發(fā)周期長(zhǎng)、研發(fā)結(jié)果具有很大的不確定性。相較其他新藥而言，孤兒藥由于研究資料缺乏、受試者難以尋找，研發(fā)的難度與風(fēng)險(xiǎn)更大，一旦失敗，巨額的研發(fā)費(fèi)用所帶來的經(jīng)濟(jì)損失企業(yè)難以承受，即使獲得成功，由于受眾少，市場(chǎng)小，投資回報(bào)率亦不高。因此，孤兒藥原研藥研發(fā)動(dòng)力不足。而廉價(jià)孤兒藥則因?yàn)閮r(jià)格低廉、市場(chǎng)過小，醫(yī)藥企業(yè)生產(chǎn)和仿制的積極性不高，面臨著停產(chǎn)斷供的危機(jī)。至于“老藥新用”的成熟藥，則由于專利保護(hù)期的結(jié)束和仿制藥的出現(xiàn)，注冊(cè)新適應(yīng)癥的動(dòng)力亦不足[9]。我國(guó)雖然出臺(tái)了一些孤兒藥的相關(guān)政策，如快速審批、特殊審批制度等，以減少企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用和時(shí)間成本，但是較為零散，沒有形成完整的激勵(lì)性政策體系。因此，孤兒藥市場(chǎng)高度失靈，“看不見的手”無法合理配置資源，市場(chǎng)調(diào)節(jié)難以起效，同時(shí)激勵(lì)性政策的不完善，政府調(diào)節(jié)亦較疲軟，是孤兒藥可獲得性較差的原因之一。第二，從孤兒藥的地理可獲得性來看，由于公立醫(yī)院的采購限制和以藥占比、醫(yī)?？傤~等為指標(biāo)的考核制度，受眾少的孤兒藥，尤其是高價(jià)孤兒藥難以進(jìn)入采購清單，因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的備貨率普遍偏低，臨床醫(yī)生的處方權(quán)亦受到極大約束。而對(duì)于部分慢性罕見病患者來說，由于所需孤兒藥只有特定醫(yī)院才有供應(yīng)，為了購藥不得不舟車勞頓，長(zhǎng)此以往，用藥依從性越來越差，甚至放棄治療。究其原因，我國(guó)醫(yī)院藥事管理一直較為粗放，只有提高醫(yī)院的藥事管理水平，實(shí)行精細(xì)化、高質(zhì)量的藥事管理，才能改善孤兒藥在醫(yī)藥機(jī)構(gòu)難以配備的情況，解決孤兒藥地理獲得性差的問題。第三，從藥學(xué)服務(wù)的可獲得性來看，由于對(duì)罕見病的不熟悉、缺乏孤兒藥的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，很多醫(yī)藥工作者無法為罕見病患者提供合理選擇并恰當(dāng)使用孤兒藥的藥學(xué)服務(wù)，且由于醫(yī)療水平的不均衡而存在較大的地區(qū)差異性。另外，由于部分治療藥物在國(guó)內(nèi)未注冊(cè)罕見病適應(yīng)癥，超適應(yīng)癥用藥成為無奈的選擇，在醫(yī)患雙方共同承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也對(duì)掌握“超適應(yīng)癥處方特權(quán)”的臨床醫(yī)生提出了更高的專業(yè)要求。以家族性地中海熱（FMF）為例，歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(huì)（EULAR）提出的FMF管理指南和我國(guó)的《罕見病診療指南（2019年版）》均建議FMF確診后應(yīng)盡早應(yīng)用秋水仙堿[10-11]。但該藥在國(guó)內(nèi)并未注冊(cè)適應(yīng)癥FMF，同時(shí)由于FMF具有人種的差異性且沒有特異性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)[12]，該藥在用量選擇和療效評(píng)價(jià)上對(duì)臨床醫(yī)生的專業(yè)水平要求較高，因此，患者難以獲得安全有效的藥學(xué)服務(wù)。由此可見，孤兒藥在藥學(xué)服務(wù)的可獲得性方面較差。

2.罕見病患者的可負(fù)擔(dān)性。2018年，我國(guó)居民人均可支配收入為28,228.05元，其中城鎮(zhèn)居民人均可支配收入為39,250.84元，農(nóng)村居民人均可支配收入僅為14，617.03元[13]。而罕見病患者成人年治療費(fèi)用動(dòng)輒上十萬，甚至上百萬，且大多數(shù)患者需終身用藥，其中僅有用于治療11種罕見病的9種孤兒藥納入國(guó)家醫(yī)保目錄甲類報(bào)銷，用于治療14種罕見病的20種孤兒藥納入國(guó)家醫(yī)保目錄乙類報(bào)銷，在治療用孤兒藥在國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市但均未被納入醫(yī)保目錄的13種罕見病中，非典型溶血性尿毒癥的成人年治療費(fèi)用最高為488萬元，中位值亦高達(dá)20.59萬元[7]。這意味著即使以中位值計(jì)算，成人年治療費(fèi)用也需要城鎮(zhèn)居民5.25年、農(nóng)村居民14.09年的平均收入才能負(fù)擔(dān)。因此，大多數(shù)罕見病會(huì)使患者陷入災(zāi)難性支出，患者難以負(fù)擔(dān)，因病致貧、因病返貧的現(xiàn)象較為突出。

三、孤兒藥可及性缺失問題的倫理解讀

1.經(jīng)濟(jì)利益與倫理責(zé)任。在古典經(jīng)濟(jì)學(xué)看來，企業(yè)應(yīng)當(dāng)遵循“經(jīng)濟(jì)人”假設(shè)，盈利是企業(yè)存在的終極目的，因此，在做戰(zhàn)略選擇和經(jīng)營(yíng)決策時(shí)，應(yīng)當(dāng)以追求利潤(rùn)最大化作為唯一的考量依據(jù)。從這個(gè)角度出發(fā)，企業(yè)無意于研發(fā)、生產(chǎn)、仿制孤兒藥和注冊(cè)成熟藥品的罕見病新適應(yīng)癥似乎無可厚非，因?yàn)檫@些決策投資回報(bào)率低且具有極大的經(jīng)濟(jì)利益的不確定性。然而，企業(yè)作為社會(huì)的成員，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)起相應(yīng)的社會(huì)責(zé)任。卡羅爾的四分法金字塔模型指出：企業(yè)社會(huì)責(zé)任（CSR）應(yīng)當(dāng)包括經(jīng)濟(jì)責(zé)任、法律責(zé)任、倫理責(zé)任和慈善責(zé)任，且具有四個(gè)層次的金字塔結(jié)構(gòu)[14]。因此，企業(yè)在追求利潤(rùn)最大化的同時(shí)，也應(yīng)當(dāng)考慮其倫理責(zé)任。藥品是一類特殊的商品，它不僅具有一般商品的特征，還承載了公眾的生命健康。因此，醫(yī)藥企業(yè)不僅要承擔(dān)一般企業(yè)的倫理責(zé)任，還應(yīng)當(dāng)承擔(dān)維護(hù)公眾健康福祉、提高公眾生命質(zhì)量的特殊倫理責(zé)任。同時(shí)，倫理責(zé)任與經(jīng)濟(jì)利益作為矛盾的雙方，也是辯證統(tǒng)一的。孤兒藥雖然市場(chǎng)小且研發(fā)成本高，但是由于大多價(jià)格昂貴，競(jìng)爭(zhēng)少，且隨著我國(guó)罕見病和孤兒藥的法律法規(guī)及政策體系的完善，占領(lǐng)孤兒藥市場(chǎng)高地具有巨大的潛在經(jīng)濟(jì)利益。此外，隨著經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的發(fā)展，企業(yè)的倫理責(zé)任在提升企業(yè)的影響力和形象塑造方面的作用越來越重要，較強(qiáng)的影響力和優(yōu)良的形象也會(huì)間接地帶來經(jīng)濟(jì)利益，而在獲得經(jīng)濟(jì)利益的同時(shí)，也意味著企業(yè)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)更加重要的倫理責(zé)任。

2.公正的原則。由于醫(yī)療資源的稀缺，效率與公平之爭(zhēng)一直是分配制度中重要的議題。從功利主義的角度來看，古典功利主義追求最大多數(shù)人的最大幸福，然而生命并不能通過理性算計(jì)來實(shí)現(xiàn)效益的最大化，因?yàn)樯俏ㄒ坏模豢赡娴?。因此，罕見病患者不?yīng)當(dāng)因發(fā)病率低而作為小部分人被犧牲。醫(yī)療保障體系希望達(dá)到的目標(biāo)包括以下三點(diǎn)：一是為所有人提供最好的醫(yī)療資源；二是提供平等的醫(yī)療資源；三是控制一定規(guī)模的費(fèi)用。然而，這些目標(biāo)是互相沖突的，在現(xiàn)實(shí)條件下，同時(shí)做到這三點(diǎn)不可能也不現(xiàn)實(shí)。在醫(yī)療資源有限的前提下一味地強(qiáng)調(diào)效益和平等都不合適，應(yīng)當(dāng)將保障所有人合理的最低限度醫(yī)療權(quán)利作為醫(yī)療保障制度的基本原則。[15-16]具體到孤兒藥可及性問題，醫(yī)療保障體系表現(xiàn)出效益有余而平等不足。很多人認(rèn)為常用藥可以服務(wù)更多人群，孤兒藥藥價(jià)高且受眾少，因此不應(yīng)當(dāng)列入基本醫(yī)療保障體系。然而，生命醫(yī)學(xué)倫理四原則應(yīng)當(dāng)包括尊重自主原則、不傷害原則、有利原則和公正原則，這種思考模式顯然違反了其中的公正原則。所謂基本并不是指從人數(shù)上考慮的基本，而應(yīng)當(dāng)是基本的醫(yī)療權(quán)利，醫(yī)療保障體系應(yīng)當(dāng)具有普適性和平等性。

3.藥事法與生命健康權(quán)。海因茨偷藥是美國(guó)當(dāng)代教育心理學(xué)家和道德教育學(xué)家勞倫斯·科爾伯格提出的著名兩難問題[17]。他在設(shè)想了一種妻子病重生命垂危但是運(yùn)用一切合法手段無法購藥的特殊情境后提問：海因茨是否應(yīng)該偷藥？為什么？是否能夠不擇一切手段來搭救一個(gè)人的生命？為什么？在孤兒藥可及性問題中，也有兩種與之類似的情境：一種是面臨“境外有藥，境內(nèi)無藥”的情形，是否可以通過海外代購來解決。這種情境有些類似電影《我不是藥神》中的情節(jié)。盡管在2019年新修訂的《藥品管理法》中刪除了按假藥論處的條款“依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口……”，并在第一百四十二條規(guī)定“未經(jīng)批準(zhǔn)進(jìn)口少量境外已合法上市的藥品，情節(jié)較輕的，可以依法減輕或者免予處罰”，但是這種行為依然是《藥品管理法》第九十八條明文禁止的[18]。另外，由于孤兒藥品種有一部分是血液制品、生物制品、注射劑型，對(duì)貯存運(yùn)輸和用藥條件均有特殊要求，海外代購具有較大的渠道風(fēng)險(xiǎn)。然而，面對(duì)“境外有藥”的誘惑和“境內(nèi)無藥”的現(xiàn)實(shí)，面對(duì)生命與法律的沖突，患者是否可以選擇海外代購這種方式，“藥神”又是否應(yīng)該存在？另一種是超適應(yīng)癥用藥是否可行。部分“老藥新用”的成熟藥并沒有注冊(cè)罕見病適應(yīng)癥，這意味著這些藥品原則上不能應(yīng)用于罕見病。我國(guó)在法律層面沒有明確規(guī)定超適應(yīng)癥用藥的可行性，但2019年新修訂的《藥品管理法》第七十二條規(guī)定“醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥……”[18]，該條款并沒有規(guī)定符合診療指南的超適應(yīng)癥用藥的情形，但表明我國(guó)法律在一定程度上并不支持超適應(yīng)癥用藥。盡管醫(yī)療機(jī)構(gòu)在超適應(yīng)癥用藥時(shí)采取了諸如簽訂知情同意書、報(bào)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批等措施，但如若發(fā)生醫(yī)療糾紛并訴諸法律，醫(yī)療機(jī)構(gòu)與臨床醫(yī)師將處于非常不利的境地。因此，在無藥可用的情形下，超適應(yīng)癥用藥成為了唯一卻又兩難的抉擇。

4.倫理關(guān)懷。關(guān)懷倫理學(xué)重視自我與他者的關(guān)系，強(qiáng)調(diào)自我對(duì)他者來自情感動(dòng)機(jī)的關(guān)懷，而這種情感動(dòng)機(jī)諾丁斯認(rèn)為是共情或同情，斯諾特認(rèn)為是移情。關(guān)懷倫理把關(guān)心他人作為價(jià)值訴求，認(rèn)為關(guān)懷是最高的道德標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)儒家倫理思想中的“仁”也包含了這種思想，孟子有云“惻隱之心，人皆有之”、“老吾老以及人之老，幼吾幼以及人之幼”分別是從同情和移情的角度展現(xiàn)了何為關(guān)懷以及如何關(guān)懷。墨家的倫理思想與關(guān)懷倫理亦有異曲同工之處，墨子所說的“愛人，待周愛人而后為愛人”主張的是“兼愛”的關(guān)懷，他將“愛人”、“利人”作為衡量道德的尺度。關(guān)懷他人和被關(guān)懷都是人的基本需求，關(guān)懷的對(duì)象應(yīng)當(dāng)包括自我、周圍的人以及陌生人，尤其是子女、老人、弱勢(shì)群體等。罕見病患者因生理原因處于社會(huì)中不利的地位，屬于弱勢(shì)群體，是尤其需要倫理關(guān)懷的對(duì)象。這種倫理關(guān)懷包括物質(zhì)和精神兩個(gè)方面：從物質(zhì)上來說，罕見病患者沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)導(dǎo)致的因病致貧、因病返貧的現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，最基本的物質(zhì)需求難以保障，為其提供物質(zhì)上的幫助是倫理關(guān)懷重要的組成部分；從精神上來說，罕見病多由基因?qū)е?，且因病致殘情況較多，因此容易受到歧視，污名化現(xiàn)象嚴(yán)重，尊重其生命和尊嚴(yán)也是倫理關(guān)懷重要的組成部分。

四、孤兒藥可及性缺失問題的破解路徑

1.政府調(diào)節(jié)。首先，應(yīng)當(dāng)建立健全罕見病和孤兒藥的相關(guān)法律法規(guī)，其中以明確罕見病的定義和孤兒藥身份的界定標(biāo)準(zhǔn)最為重要，只有明確罕見病的定義才能明晰罕見病在醫(yī)療保障體系中的適用邊界，而獲得孤兒藥身份的資格則是享受各項(xiàng)激勵(lì)政策的前提。因此，應(yīng)當(dāng)基于我國(guó)的流行病學(xué)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，綜合考慮疾病嚴(yán)重程度、疾病譜等因素來制定我國(guó)罕見病的定義和疾病目錄，并以此為基礎(chǔ)，綜合評(píng)估藥品的適應(yīng)癥、不可替代性、可獲得性及其他經(jīng)濟(jì)指標(biāo)等，同時(shí)參考借鑒他國(guó)的孤兒藥目錄，科學(xué)地制定我國(guó)孤兒藥身份的界定標(biāo)準(zhǔn)。其次，應(yīng)當(dāng)完善孤兒藥的激勵(lì)政策體系。孤兒藥市場(chǎng)高度失靈，必須通過政府調(diào)節(jié)進(jìn)行激勵(lì)。一方面需要完善國(guó)家創(chuàng)新體系以營(yíng)造良好的創(chuàng)新環(huán)境，提高我國(guó)孤兒藥的創(chuàng)新研發(fā)能力；另一方面，則需要針對(duì)孤兒藥采取加大研發(fā)投入和政府資助的力度、減免稅費(fèi)、簡(jiǎn)化審批流程、延長(zhǎng)市場(chǎng)獨(dú)占期等措施來刺激醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)和仿制孤兒藥及注冊(cè)罕見病適應(yīng)癥的積極性。最后，應(yīng)當(dāng)完善罕見病患者的醫(yī)療保障體系，將罕見病患者納入多層次的醫(yī)療保障體系。譬如將罕見病納入大病醫(yī)療救助制度,將孤兒藥納入基本藥物目錄等。此外，國(guó)內(nèi)各地的醫(yī)療保障體系也各有千秋，可以將成功的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行全國(guó)推廣，例如上海市設(shè)立專門的醫(yī)療保障基金，青島市將部分孤兒藥納入特藥特材救助范圍等[19]。

2.倫理調(diào)節(jié)。首先，要引導(dǎo)“向善”的倫理觀。應(yīng)當(dāng)提高企業(yè)的社會(huì)責(zé)任和倫理意識(shí)，引導(dǎo)企業(yè)承擔(dān)相應(yīng)的倫理責(zé)任，積極參與孤兒藥的有關(guān)項(xiàng)目，開展力所能及的企業(yè)慈善活動(dòng)；樹立公眾對(duì)生命、公正的正確認(rèn)識(shí)，提高公眾的道德水平，達(dá)到“普遍倫理”的后習(xí)俗水平，引導(dǎo)社會(huì)形成“向善”的倫理氛圍。其次，應(yīng)當(dāng)提高相關(guān)人員職業(yè)素養(yǎng)。一方面要提高相關(guān)人員的職業(yè)精神，樹立崇高的職業(yè)理想和端正的職業(yè)態(tài)度，愛崗、敬業(yè)、團(tuán)結(jié)、創(chuàng)新；另一方面，要提高其職業(yè)技能，藥學(xué)研發(fā)人員要提高技術(shù)創(chuàng)新能力，臨床醫(yī)師要提高對(duì)罕見病的診療能力，醫(yī)藥企業(yè)管理人員要提高工商管理能力，醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理人員和政府相關(guān)部門人員要提高公共衛(wèi)生管理、藥事管理能力。只有相關(guān)人員提高自身職業(yè)素養(yǎng)、團(tuán)結(jié)合作，我國(guó)的孤兒藥領(lǐng)域才能取得突破，孤兒藥事業(yè)才能發(fā)展，才能提高孤兒藥可及性，造福罕見病患者?！?/p>