Kounis綜合征研究進(jìn)展

贠利新

(廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，廣西 南寧 530007)

庫尼斯綜合征(Kounis syndrome,KS)是一種由藥物、食物、環(huán)境和其他誘因引起的過敏性心肌缺血綜合征。主要表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈痙攣、急性心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成，伴有嗜酸性粒細(xì)胞和(或)肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。KS并不罕見，但卻容易漏診，因此，本文對(duì)該病的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷與治療及并發(fā)癥等綜述如下。

1 KS的發(fā)展史

早在70多年前就有文獻(xiàn)報(bào)道了與過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng)相關(guān)的心血管癥狀或體征[1]。1938年，尤金·克拉克報(bào)道了一位年輕患者在接受大劑量抗肺炎球菌血清治療后發(fā)生過敏性動(dòng)脈炎和心臟炎[2]；1950年P(guān)fister和Plice報(bào)道了第一例使用青霉素致繼發(fā)性蕁麻疹合并急性心肌梗死的病例[3]。1991年Kounis和Zavras首次將這種繼發(fā)于過敏反應(yīng)的冠脈痙攣甚至急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)的綜合征稱為過敏性心絞痛綜合征，也稱KS[4]。

1995年Kovanen等人研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈斑塊侵蝕或破裂部位肥大細(xì)胞脫顆粒程度明顯高于鄰近區(qū)域或較遠(yuǎn)的未受影響區(qū)域(200∶1)[5]，說明肥大細(xì)胞中的膠原蛋白降解酶可能導(dǎo)致斑塊侵蝕和(或)破裂。1998年，Braunwald指出過敏反應(yīng)中的炎性介質(zhì)如組胺和白三烯作用于冠狀動(dòng)脈平滑肌可引起血管痙攣性心絞痛[6]。最后，在2015年，Lippi和他的同事發(fā)現(xiàn)，在急診科就診的過敏反應(yīng)、血管性水腫、蕁麻疹和蕁麻疹-血管性水腫患者中，肌鈣蛋白Ⅰ水平明顯高于健康對(duì)照組[7]，這表明心臟，尤其是冠狀動(dòng)脈可能是過敏反應(yīng)的主要靶點(diǎn)。

近年來過敏反應(yīng)無處不在，KS的發(fā)病率也越來越高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，KS的年發(fā)病率為十萬分之7.9～9.6，病死率為0.0001%[8]；任何年齡人群均可發(fā)生KS，但好發(fā)人群以40～70歲為主，占68%[9]。也研究表明在急診科就診的過敏患者中，KS的發(fā)病率為3.4%；在住院患者中，KS的發(fā)病率為十萬分之19.4[10]。

2 病因與機(jī)制

KS的危險(xiǎn)因素包括過敏史、高血壓、高血脂、糖尿病和吸煙等[11]。目前已發(fā)現(xiàn)了眾多引發(fā)KS的病因，包括疾病、環(huán)境、食物、藥物因素等。疾病因素包括血管性水腫、支氣管哮喘、血管炎、食物變態(tài)反應(yīng)、花粉癥、特發(fā)性過敏反應(yīng)、肥大細(xì)胞增多癥等。環(huán)境因素包括植物割傷、膜翅目昆蟲叮咬、海蜇蜇傷、乳膠、粟、食用貝殼、蛇毒、柴油氣味等。食物因素包括貝殼魚、金槍魚、咸魚、生鳳尾魚、獼猴桃等。藥物因素包括鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、抗生素、抗腫瘤藥物、非甾體類消炎藥、對(duì)比劑、糖皮質(zhì)激素、質(zhì)子泵抑制劑、心血管藥物等[9,12-13]。其中最常見的病因是抗生素(27.4%)，其次是昆蟲叮咬(23.4%)[9,12]。

KS的發(fā)病機(jī)制為過敏反應(yīng)引起肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞活化，合成、釋放炎癥介質(zhì)，包括組胺、中性蛋白酶、花生四烯酸產(chǎn)物、血小板活化因子及肝素等，導(dǎo)致周圍血管擴(kuò)張、血壓降低、冠狀動(dòng)脈血流下降、心律失常、冠脈痙攣、冠脈粥樣斑塊糜爛、破裂或冠脈支架內(nèi)血栓形成[14-16]。

組胺可誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈收縮，激活血小板；中性蛋白酶可引起斑塊侵蝕和斷裂；肝素的抗凝作用可引起血栓的不穩(wěn)定和成熟；白三烯是強(qiáng)有力的血管收縮劑，上述介質(zhì)均可導(dǎo)致冠脈痙攣、斑塊糜爛或破裂，從而導(dǎo)致心絞痛甚至AMI[9,17]。另外，研究發(fā)現(xiàn)心臟病患者的冠脈斑塊上的肥大細(xì)胞數(shù)量是健康人群的200倍，它們優(yōu)先占據(jù)冠脈斑塊的位置，當(dāng)機(jī)體致敏時(shí)，過敏毒素(C3a,C5a)激活冠脈上的肥大細(xì)胞，肥大細(xì)胞進(jìn)行脫顆粒產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致冠脈痙攣[9,12,14-15]。

3 臨床特點(diǎn)

KS的臨床表現(xiàn)主要包括兩方面，一方面是急性冠脈病變相關(guān)表現(xiàn)，如胸痛、呼吸困難、心悸、暈厥、大汗、心動(dòng)過速、面色蒼白、四肢厥冷等，其中胸痛最常見，占86.6%；另一方面是急性過敏的表現(xiàn)，如皮疹、皮膚瘙癢、惡心等[9,15-16]。有時(shí)急性冠脈病變可出現(xiàn)急性肺水腫；另外，嚴(yán)重的過敏反應(yīng)可引起嚴(yán)重的低血壓甚至休克[9,15]。和臨床表現(xiàn)相對(duì)應(yīng)，輔助檢查也包括兩方面：一方面為急性冠脈事件的表現(xiàn)，如心電圖ST壓低或抬高、T波低平或倒置、QT間期延長(zhǎng)、異常Q波，心肌酶(CK、CK-MB)和肌鈣蛋白I或T升高等；另一方面為過敏相關(guān)的表現(xiàn)，如IgE、嗜酸性粒細(xì)胞、組胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯、前列腺素、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(INF)、白細(xì)胞介素-6 (IL6)升高等[10,12]。

4 診斷及分型

KS的診斷包括過敏的診斷和急性冠脈事件的診斷。具體診斷要點(diǎn)應(yīng)包括以下幾點(diǎn)：有明確的病因和誘因；具有急性過敏表現(xiàn)；重復(fù)接觸過敏原后復(fù)發(fā)；明確診斷的急性心肌缺血的心臟表現(xiàn)；排除其他病因[16]。

KS可分為3型。Ⅰ型最常見，占72.6%，是指急性過敏反應(yīng)導(dǎo)致冠脈痙攣，此類患者一般無冠脈疾病，心肌酶和肌鈣蛋白正常，若患者的心肌酶和肌鈣蛋白升高則提示冠狀動(dòng)脈痙攣發(fā)展為AMI。Ⅱ型占22.3%，指存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，急性過敏引起斑塊侵蝕或破裂，表現(xiàn)為AMI。Ⅲ型指冠脈藥物支架植入后，有過敏表現(xiàn)，并出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成[9,12,16,18]。

KS的鑒別主要是病因的鑒別，即任何可以引起冠脈病變的疾病都應(yīng)該鑒別，包括Takotsubo心肌病、風(fēng)濕性冠狀動(dòng)脈炎、梅毒性冠脈病變、川崎病所致抑或是單純動(dòng)脈粥樣硬化等所導(dǎo)致。此外，還需和過敏所致的心肌炎相鑒別[12,14,16]。

5 治療及預(yù)后

KS的治療是極具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗枰瑫r(shí)治療心臟的癥狀和過敏的癥狀。治療心臟方面的藥物會(huì)加重過敏反應(yīng)，而治療過敏的藥物也可能會(huì)加重心臟的癥狀[14]。

在I型KS中，僅治療過敏即可消除癥狀。如糖皮質(zhì)激素、H1和H2受體阻滯劑等均能夠減輕或消除過敏癥狀。鈣通道阻滯劑和硝酸鹽類可以消除過敏引起的冠脈痙攣，但是鈣通道阻滯劑可能引起輕微的皮疹和血管性水腫等過敏反應(yīng)[14]；硝化甘油會(huì)引起低血壓和心動(dòng)過速；大劑量抗組胺藥可引起低血壓和冠脈血流障礙；因此，這些藥物應(yīng)該謹(jǐn)慎使用[12,14]。若出現(xiàn)過敏性休克，需要適當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇。

對(duì)于II型KS患者，主要為AMI的治療，同時(shí)應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥物進(jìn)行抗過敏治療。β-受體阻滯劑會(huì)加重冠狀動(dòng)脈痙攣，應(yīng)避免使用。雖然腎上腺素是治療常規(guī)過敏反應(yīng)的首選藥物，但在KS中，腎上腺素可加重心肌缺血，延長(zhǎng)QTc間期，引起冠狀動(dòng)脈痙攣和心律失常，在KS中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。用于緩解急性胸痛的嗎啡、可待因和甲哌啶等阿片類藥物在KS患者中應(yīng)慎用，因?yàn)樗鼈儠?huì)導(dǎo)致肥大細(xì)胞大量脫顆粒，加重過敏反應(yīng)[12,14-15]。

對(duì)于Ⅲ型KS患者，應(yīng)采用目前的AMI治療方案，同時(shí)緊急抽吸血栓，應(yīng)對(duì)抽吸材料進(jìn)行組織學(xué)檢查，確保抽吸材料不會(huì)加重過敏反應(yīng)[15]。一般抗組胺藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑可減輕過敏癥狀。當(dāng)癥狀持續(xù)不緩解時(shí)，應(yīng)通過貼片和(或)針刺皮膚試驗(yàn)確定過敏原，針對(duì)過敏原進(jìn)行脫敏治療，若脫敏治療失敗，則可能需要取出支架[9,12,14-15]。

影響KS的預(yù)后因素包括 KS的類型、是否存在并發(fā)癥、過敏原的情況等[16]。相對(duì)來說，Ⅰ 型KS的預(yù)后最好，Ⅲ 型最差，若患者同時(shí)存在AMI并發(fā)癥那預(yù)后又更差；過敏原接觸越多、接觸時(shí)間越長(zhǎng)、越密切，越容易發(fā)病，預(yù)后也越差[16]。研究表明嚴(yán)重的并發(fā)癥是罕見的，心源性休克2.3%，心臟驟停發(fā)生率為6.3%，死亡率為2.9%[9]。

6 結(jié)論

KS是一種繼發(fā)于過敏反應(yīng)的急性冠脈綜合征，可引起冠脈痙攣、斑塊破裂甚至支架內(nèi)血栓形成。肥大細(xì)胞及其產(chǎn)物是KS的主要發(fā)病機(jī)制，治療主要包括抗過敏治療及心臟的治療。對(duì)于過敏的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)心肌酶、肌鈣蛋白、心電圖等，早期識(shí)別KS，及時(shí)診斷和治療。