別嘌醇的合成工藝改進(jìn)

王 丹，楊昌雄，2，陳瑋琳，夏夢(mèng)雨，葛澤楠，孫 凱，昌 盛*

(1.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林 吉林 132013；2.益諾思生物技術(shù)海門(mén)有限公司,江蘇 南通 226100)

高尿酸血癥是一種以血液中尿酸水平異常升高為特征的嘌呤類(lèi)代謝紊亂疾病[1],患者會(huì)出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉淀、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、尿酸腎病等并發(fā)癥，重者甚至可導(dǎo)致關(guān)節(jié)、腎功能和心血管損傷[2]。目前臨床使用的降尿酸治療藥物主要包括:黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇、非布司他、匹伐司他；增加尿酸排泄藥苯溴馬隆和丙磺舒；尿酸氧化酶拉布立酶、聚乙二醇化重組尿酸酶；尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制劑雷西納得[3- 7]。盡管別嘌醇在臨床應(yīng)用中存在一些不良反應(yīng),但目前仍然是治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的一線治療藥物。因此本研究對(duì)別嘌醇的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究,以期進(jìn)一步簡(jiǎn)化合成步驟，提高收率[8]。

1 儀器與試劑

化合物熔點(diǎn)經(jīng)BUCHI熔點(diǎn)儀(瑞士)測(cè)定，1H NMR核磁共振氫譜Bruker AV- 500 spectrometer核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司)測(cè)定。質(zhì)譜Advion Expressions CMS(美國(guó)Advion公司)。薄層層析板(安徽良辰硅源材料有限公司)。

嗎啉、氰基乙酰胺、原甲酸三乙酯、甲酰胺(滬試分析純，純度≥99.0%，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)；其余試劑均為市售分析純，使用時(shí)根據(jù)需要進(jìn)一步純化。

2 方法與結(jié)果

2.1 合成工藝

2.1.15- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽的合成

嗎啉52.5 g(0.602 mol)，原甲酸三乙酯85.1 g(0.574 mol),氰基乙酰胺46.1 g(0.547 mol)，依次加入到1 L反應(yīng)器瓶中，升溫至105 ℃攪拌反應(yīng)9 h。降溫至70 ℃，減壓蒸除液體，加入蒸餾水250 mL，升溫使殘余物溶解，攪拌0.5 h后于60 ℃緩慢滴加水合肼33.1 g(0.66 mol)，0.5 h滴完，滴加完畢迅速升溫至回流，繼續(xù)反應(yīng)1.5 h。冷卻至30 ℃，緩慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%硫酸110 mL，滴加完畢室溫靜置1.5 h，過(guò)濾，濾餅依次用少量冷水、乙醇及丙酮洗滌，干燥，得橘黃色固體產(chǎn)物80.06 g，收率83.39%，熔點(diǎn)221～224 ℃(文獻(xiàn)熔點(diǎn)222～225 ℃[9])。

2.1.2別嘌醇的合成

5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽36.6 g(0.21 mol)，甲酰胺103.5 g(2.30 mol)加入到250 mL反應(yīng)器瓶中，升溫至140 ℃，攪拌反應(yīng)7.5 h。過(guò)濾，濾餅依次用少量甲酰胺、冷水及丙酮洗滌。固體用質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%NaOH溶液溶解，加適量活性炭于室溫下攪拌脫色0.5 h，過(guò)濾，濾液用濃鹽酸調(diào)pH=5，靜置0.5 h，過(guò)濾，干燥，得到類(lèi)白色固體22.84 g，收率80.30%，熔點(diǎn)>300 ℃(文獻(xiàn)熔點(diǎn)320 ℃[10])。MSm/z137.1[1M+1]+，1H NMR(500 MHz，DMSO- d)δ 12.96(br,1H)，12.03(s,1H)，8.10(s，1H)，8.03(s,1H)。

2.2 影響因素試驗(yàn)

2.2.15- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺的投料比影響因素試驗(yàn)

試驗(yàn)中的5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺的投料比分別為1∶9、1∶10、1∶11、1∶12，按照“2.1.2”的合成步驟進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率分別為70.48%、71.95%、73.02%、72.57%。結(jié)果顯示，5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺的投料比在1∶11、1∶12時(shí)，產(chǎn)率相差不大，故為節(jié)約原料，可選擇最佳投料比1∶11。

2.2.2反應(yīng)溫度的影響因素試驗(yàn)

試驗(yàn)中的反應(yīng)溫度分別為120、130、140、145、150 ℃，投料比為1∶11，再按照“2.1.2”的合成步驟進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率分別為45.77%、48.95%、80.30%、73.02%、71.12%。結(jié)果顯示，反應(yīng)溫度在140 ℃時(shí)產(chǎn)率最高，故最佳反應(yīng)溫度為140 ℃。

上述試驗(yàn)結(jié)果表明：由5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺反應(yīng)合成別嘌醇的工藝中，投料比為1∶11，反應(yīng)溫度為140 ℃為最佳。

3 討 論

通過(guò)“一鍋法”合成5- 氨基- 1-H- 吡唑- 4- 甲酰胺半硫酸鹽，避免了文獻(xiàn)中有機(jī)溶劑乙腈的使用；降低了反應(yīng)溫度，使反應(yīng)條件更加趨于溫并且提高了收率。在合成別嘌醇的工藝中，考察了投料比和反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，反應(yīng)投料比為1∶11，反應(yīng)溫度為140 ℃時(shí)收率最高。優(yōu)化后的別嘌醇合成工藝縮短了反應(yīng)步驟，減少了溶劑的使用，使總收率達(dá)到了66.96%，為工業(yè)化應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。