兩家獨角獸公司引領(lǐng)生物科技前沿

喬?！?nèi)森-卡吉斯（Josh Nathan-Kazis）

十多年來，科學(xué)家邁克爾·哈特萊因（Michael Heartlein）一直致力于研究如何讓人體自我治愈。

這個想法是2008年他在希爾制藥公司（Shire）工作的時候突然萌發(fā)的。如果你可以將一個分子植入人體，讓細(xì)胞制造蛋白質(zhì)，從而治愈這個人的疾病，那會怎么樣？

許多疾病都是由一種蛋白質(zhì)缺失引起的。如果你能找到治療這其中一種疾病的方法，就可以找出治療其他蛋白質(zhì)缺失疾病的方法。使用這項技術(shù)，你就可以開始制造一個又一個的新藥，就像新一代的iPhone。

這是一個激動人心的想法，在過去的幾年里，哈特萊因是許多科學(xué)家中的一員，他們致力于利用信使核糖核酸（簡稱mRNA）來制造藥物。mRNA是一種分子，負(fù)責(zé)將細(xì)胞的DNA藍(lán)圖傳遞給蛋白質(zhì)工廠（編者注：mRNA是由DNA的一條鏈作為模板轉(zhuǎn)錄而來的、攜帶遺傳信息的、能指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈核糖核酸）。

“盡管一開始有很多人持懷疑態(tài)度，因為mRNA很難轉(zhuǎn)化為藥物，但是我們很快就產(chǎn)生了很多非常有趣的數(shù)據(jù)?！惫厝R因表示。

從那時起，mRNA這個令人眼花繚亂的簡單概念，已經(jīng)吸引超過50億美元的資金注入引領(lǐng)這項研究的四家生物技術(shù)公司，包括哈特萊因擔(dān)任首席技術(shù)官的Translate Bio（TBIO）公司。其中一部分投資，來自大型制藥公司的知名品牌：默克（Merck，MRK）、賽諾菲（Sanofi，SNY）、阿斯利康（AstraZeneca，AZN）和葛蘭素史克（GlaxoSmithKline，GSK）。

mRNA藥物不僅可以與基因療法競爭，而且可以治療由缺失蛋白質(zhì)引起的疾病。它們還可以挑戰(zhàn)疫苗行業(yè)長期以來根深蒂固的市場地位，并為癌癥患者提供新的選擇。

這是一個數(shù)十億美元的機會。

來自瑞士BB Biotech生物科技公司的投資管理團隊成員克里斯蒂安·科赫（Christian Koch）表示：“這項技術(shù)開辟了一個不同的應(yīng)用領(lǐng)域和疾病治療領(lǐng)域。”

BB Biotech生物技術(shù)公司是Moderna （MRNA）公司的最大機構(gòu)股東，而Moderna公司則是瑞士最大的mRNA制藥公司。

唯一的問題是它是否有效。

引領(lǐng)mRNA療法前沿，兩家公司的不同策略

科學(xué)是復(fù)雜的。將mRNA分子包裹在一束被稱為脂質(zhì)納米顆粒的脂肪中，通過免疫系統(tǒng)是一項巨大的科學(xué)挑戰(zhàn)，而這僅僅是第一步。

現(xiàn)在，這項技術(shù)第一次面臨著嚴(yán)峻的考驗。Translate Bio公司和Moderna公司都在進(jìn)行臨床試驗，為人類患者提供一種旨在長期服用的多劑量mRNA藥物。

這是mRNA療法的前沿，也是技術(shù)難度最大的矛尖。如果試驗成功，脂質(zhì)納米粒應(yīng)該能夠到達(dá)目標(biāo)細(xì)胞而不會引起免疫系統(tǒng)的反應(yīng)——這將意味著藥房柜臺距離目標(biāo)細(xì)胞又近了一步。如果試驗沒有成功，患者的免疫系統(tǒng)將對重復(fù)劑量做出反應(yīng)，粉碎脂質(zhì)納米粒，可能使患者患病，并對mRNA整個領(lǐng)域的可行性產(chǎn)生質(zhì)疑。

這是這項技術(shù)發(fā)展的關(guān)鍵時刻。自從2018年上市以來，Moderna公司和Translate Bio公司的股價都下跌了，Translate Bio公司股價下跌了29%，Moderna公司的股價下跌了34%。這為那些為mRNA療法的可能性而感到興奮的投資者創(chuàng)造了一個機會，他們愿意承擔(dān)整個概念破滅的風(fēng)險。

圖/Moderna公司

領(lǐng)先的mRNA專家，上市公司Moderna和Translate Bio為投資者提供了兩種不同策略的機會。

押注Moderna公司是一種策略，即押注于該公司的十幾個不同的mRNA療法中的一個會成功。這只股票承載著巨大的期望，這已經(jīng)反映在該公司異常高的估值上。

與此同時，如果押注Translate Bio公司，是押注于專注集中在最具挑戰(zhàn)性的和最令人興奮的mRNA療法上。如果這項技術(shù)成功的話，它將成為治愈肝臟和肺部等一系列罕見疾病的關(guān)鍵。

在位于美國馬薩諸塞州列克星敦的Translate Bio公司總部的一樓，科學(xué)家們擺弄著一個“兩個棺材”大小的機器人，一個疊在另一個上。科學(xué)家訓(xùn)練它自己合成mRNA。一位科學(xué)家在計算機上輸入指令，當(dāng)這個長長的塑料盒發(fā)出藍(lán)光時，設(shè)置讓一只滴管轉(zhuǎn)動著手臂。

“這東西太神奇了?！逼渲幸晃豢茖W(xué)家凝視著這臺機器說。

在二樓一間昏暗的會議室里，哈特萊因討論了Translate Bio公司現(xiàn)在所處的關(guān)鍵時刻。

引領(lǐng)mRNA療法推廣的四家公司，已經(jīng)在人體上測試了它們的一些實驗性藥物。然而，對于許多投資者來說，大多數(shù)試驗都是針對處于邊緣的技術(shù)應(yīng)用，例如：預(yù)防性疫苗、癌癥疫苗和其他癌癥治療技術(shù)。它們可能是有利可圖的，但從技術(shù)上講，它們沒有多劑量罕見疾病治療那么復(fù)雜，而且是缺乏活力的。

像許多生物技術(shù)的首席技術(shù)官一樣，哈特萊因說話就像他曾經(jīng)是醫(yī)學(xué)院的教員一樣，白色的簇毛襯著他的禿頭。當(dāng)被問及經(jīng)過十多年的努力，終于在診所里讓病人接受多劑量的mRNA療法是什么感覺時，他說：“我沒有感情?！贝蠹叶夹α恕＿@位科學(xué)家面無表情的背后，是一種模棱兩可的態(tài)度。

Translate Bio公司的首席執(zhí)行官羅恩·雷諾（Ron Renaud）表示：“我們盡量保持低調(diào)，因為以前從未有人這樣做過。我們對我們所處的位置感到興奮……但我們也知道，我們正處在一個未知的領(lǐng)域。”

mRNA：像基因療法，但更安全

當(dāng)然，生物技術(shù)生活在一個未知的領(lǐng)域。如今，推動生物技術(shù)投資的未知領(lǐng)域是基因療法——一種能夠穿透細(xì)胞核，為疾病創(chuàng)造一次性治療的新療法。

2019年1月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）表示，預(yù)計到2025年，每年將批準(zhǔn)10種到20種細(xì)胞和基因療法。盡管目前在美國只有少數(shù)幾種基因療法被批準(zhǔn)，用于治療超罕見疾病，但這一領(lǐng)域可能很快就會擴展到治療更多常見疾病，比如2型糖尿病和心力衰竭。

盡管少數(shù)基因療法獲得了美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)了，但基因療法仍然是一項新技術(shù)——具有革命性，而且是最近才出現(xiàn)的新技術(shù)，人們對其風(fēng)險的擔(dān)憂揮之不去。這是因為基因療法不同于制藥業(yè)所見過的任何療法： 基因療法一次性注射意味著永遠(yuǎn)改變一個人身體的運作方式。

2018年，一位基因療法的先驅(qū)從一家公司的科學(xué)顧問委員會辭職，原因是擔(dān)心用于提供基因療法的高劑量病毒所帶來的風(fēng)險。其他科學(xué)家也一直在爭論這種病毒是否會在不經(jīng)意間將其DNA整合到患者的染色體中，從而導(dǎo)致癌癥。

一些專家說，這些擔(dān)心使mRNA看起來是一個更安全的選擇。如果一個基因療法出了問題，就無法制止。而另一方面，mRNA就像正常的藥物一樣服用，所以如果它引起副作用，可以停止服用。此外，mRNA遠(yuǎn)離細(xì)胞核，降低了意外整合到患者染色體中的風(fēng)險。

“它是暫時的，顯然應(yīng)該更安全。”喬治亞理工大學(xué)（Georgia Tech）生物醫(yī)學(xué)工程系教授菲利普·桑塔吉洛（Philip Santangelo）表示：“在許多方面，它比DNA更容易傳遞，因為它只需要到達(dá)細(xì)胞質(zhì)，即細(xì)胞的主體，而不是進(jìn)入細(xì)胞核本身?！边@位教授已經(jīng)接受了其中兩家mRNA公司的研究資助。

這是mRNA最好的情況：像基因療法，但更安全。如果一切按計劃進(jìn)行，那就是這樣的情況。

目前，Translate Bio公司正在試驗多劑量藥物，用于治療囊性纖維化，一種使人衰弱的遺傳性肺病。2019年7月下旬，該公司公布了同一試驗中單劑量部分的數(shù)據(jù)。分析人士表示，結(jié)果是樂觀的，但股價在發(fā)布當(dāng)天下跌了11%。

接受中等劑量藥物治療的三名患者都對治療有一定的反應(yīng)，但接受最大劑量藥物治療的三名患者中有兩名患者肺功能沒有改善。

投行Evercore ISI的股票分析師喬?！な┠↗osh Schimmer）表示：“這令人鼓舞，但為時尚早。最終，我們需要更多的數(shù)據(jù)來辨別這其中有多少是信號，有多少是噪音?！?/p>

Translate Bio公司表示，它將在2020年公布多劑量試驗的結(jié)果，并將在10月下旬開始的囊性纖維化會議上，提供一些關(guān)于試驗單劑量遞增部分的額外安全數(shù)據(jù)。

Moderna公司押注多種mRNA疫苗療法

投資者喜歡這些mRNA公司的原因之一，是它們所針對的生物機制通常都很容易理解。例如，關(guān)于Translate Bio公司的囊性纖維化藥物的問題，不是它是否指導(dǎo)肺細(xì)胞產(chǎn)生正確的蛋白質(zhì)，而是它是否能夠制造足夠的蛋白質(zhì)，以及它是否能夠安全地生產(chǎn)蛋白質(zhì)。

這種想法是Moderna公司戰(zhàn)略的關(guān)鍵。如果科學(xué)表明這些藥物的作用應(yīng)該是有效的，那么也許得到結(jié)果所需要的就是一次又一次的嘗試。

“有很多人都在射門?！盤iper Jaffray公司負(fù)責(zé)追蹤Moderna公司股票的分析師愛德華·滕索夫（Edward Tenthoff）說。

2018年底，該公司通過首次公開募股（IPO）籌集了6.04億美元。Moderna公司對mRNA療法前景的設(shè)定是二元的：要么是巨大的，要么什么都不是。

不用說，公司高管們都指望的是前者。Moderna公司以色列籍的首席醫(yī)療官塔爾·扎克斯（Tal Zaks）坐在他位于美國馬薩諸塞州坎布里奇的小辦公室里說：“從科學(xué)角度講，這項技術(shù)不可能只生產(chǎn)一種藥物或一種疫苗。如果適用于像疫苗這樣的應(yīng)用，它應(yīng)該適用于不止一種疫苗。這讓我們公司所有人都非常興奮?！?/p>

2016年，美國衛(wèi)生保健新聞機構(gòu)STAT報道稱，Moderna公司“苛刻的工作環(huán)境，趕走了頂級人才”。這份報道稱，Moderna公司首席執(zhí)行官斯特凡·班克爾（Stephane Bancel）建立了一種“互相指責(zé)的文化”，大量高管離職。

當(dāng)時，班克爾承認(rèn)，公司一直是一個“緊張的地方”。但他也表示，他已經(jīng)著手處理對他領(lǐng)導(dǎo)能力的批評。Moderna公司援引外部數(shù)據(jù)表示，其過去12個月的營業(yè)額低于行業(yè)平均水平。

這些擔(dān)憂并沒有阻止該公司在2018年12月成為上市公司的第一天就實現(xiàn)了61億美元的市值。

在經(jīng)過一輪拋售之后，該公司現(xiàn)在擁有50億美元的市值，現(xiàn)金和投資總額達(dá)14億美元。2019年8月初，Moderna公司公布季度營收為1310萬美元，凈虧損為1.351億美元。

沒有盈利，該公司的估值很難衡量。但是根據(jù)金融數(shù)據(jù)公司FactSet的數(shù)據(jù)，華爾街分析師已經(jīng)設(shè)定了30.25美元的平均目標(biāo)價，這意味著相對于當(dāng)前（2019年8月30日）股價的回報率為99%。

Moderna公司在美國馬薩諸塞州坎布里奇的辦公室很樸素，裝修得更像是一個利潤相當(dāng)可觀的醫(yī)療診所，而不是一個價值數(shù)十億美元的生物技術(shù)超級巨星。這座辦公室的前身，是古老的寶麗來工廠，位于人煙稠密的樹林中，距離芬威公園（Fenway Park）有45分鐘的車程，這里是獨角獸閃光的地方。

Moderna公司的質(zhì)量負(fù)責(zé)人斯科特·尼克森（Scott Nickerson）在談到這座20萬平方英尺的工廠時說：“它不是為今天建造的。”

如果Moderna公司的第一批藥物投放市場的話，位于諾伍德的這個工廠可以幫助完成訂單。這是Moderna公司發(fā)展道路的核心。

在地板光亮的超級干凈的實驗室里，制造工人戴著彩色編碼的發(fā)網(wǎng)，站在用彩色編碼的實驗臺上，用彩色編碼的膠帶圈出不同的區(qū)域，為特定病人的腫瘤生產(chǎn)基于磁共振成像的癌癥疫苗。顏色編碼是為了防止交叉污染。

尼克森展示了Moderna公司在這方面的巨大投資，包括該公司擁有龐大的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制系統(tǒng)、自動化以及能夠跟蹤實驗室工作人員的數(shù)字工具。

所有這些昂貴的設(shè)備都是有道理的。奧本海默公司（Oppenheimer）追蹤該公司的分析師塔吉·辛格（Hartaj Singh）表示，像Moderna這樣的mRNA公司，正在解決早期的制造和專利方面的問題。

“作為RNA公司的投資者，你所付出的代價是……例如抗體公司所犯的錯誤。你現(xiàn)在得到的是那些在臨床藥物開發(fā)過程中效率更高的公司?！毙粮裾f，“風(fēng)險的來源……實際上是他們能否解決這種疾病?！?/p>

Moderna公司已經(jīng)把賭注押在了桌上。該公司目前正在招募患者進(jìn)行首個罕見病的一期臨床試驗，其中包括多劑量治療，將用于治療甲基丙二酸血癥。這種個性化的癌癥疫苗，目前正在處于臨床試驗第二階段，這些疫苗將與默克公司的Keytruda聯(lián)合使用。

“這個想法是，它會刺激你的免疫反應(yīng)?！盡oderna公司的首席醫(yī)療官塔爾·扎克斯表示。

除了個性化的癌癥疫苗，Moderna公司正在開發(fā)基于mRNA的預(yù)防性疫苗，其中少量的mRNA被用來激活免疫系統(tǒng)對抗特定的病毒。從理論上講，mRNA疫苗可以快速構(gòu)建，并且可以在沒有其他疫苗的情況下作用于疾病。

“這是理想的應(yīng)用。”扎克斯說。Moderna公司表示，已經(jīng)完成了六項一期預(yù)防性疫苗試驗，其中五項試驗結(jié)果為陽性。與此同時，2019年8月，Moderna公司表示，它已經(jīng)收到了FDA對一種新型Zika疫苗的“快速通道”認(rèn)證，該疫苗目前處于一期試驗階段。

Translate Bio公司專注罕見疾病治療

與此同時，Translate Bio公司全部集中在罕見疾病，該公司的努力集中在mRNA療法技術(shù)上最具挑戰(zhàn)性的一端。除了一個例外——賽諾菲巴斯德公司（Sanofi Pasteur）資助的疫苗項目。

Translate Bio公司的市值僅為4.71億美元，相當(dāng)于Moderna公司市值的一小部分，其現(xiàn)金和投資價值為1.47億美元。2019年7月，該公司公布第二季度凈虧損2780萬美元，并表示目前的現(xiàn)金可用于2020年下半年的運營。華爾街分析師的平均目標(biāo)價為20.67美元，這意味著相對于當(dāng)前（2019年8月30日）股價的回報率為124%。

前提是一切進(jìn)展順利。

Translate Bio公司面臨的挑戰(zhàn)不僅僅是開發(fā)罕見疾病的治療方法。這家公司正在開發(fā)一種藥物，這種藥物不需要像大多數(shù)mRNA藥物那樣直接進(jìn)入靜脈，而是需要從霧化器中吸入，這又增加了一層難度。

Translate Bio公司首席執(zhí)行官雷諾說：“得到一個（脂質(zhì)納米粒子），設(shè)計成它可以進(jìn)入霧化器……它必須穿過霧化器內(nèi)部，并不受霧化器內(nèi)部力量的干擾，（吸入） 穿過呼吸道，穿過肺表面的黏液層，進(jìn)入，讓細(xì)胞機制接管。是啊，這可不是膽小的人該做的事?！?/p>

如果Translate Bio公司的囊性纖維化藥物上市，它將與制藥公司Vertex Pharmaceuticals（VRTX）的一些治療方法競爭。

Vertex公司的藥物只對某些囊性纖維化患者起作用，盡管該公司正在等待FDA對其一種新藥物的批準(zhǔn)，這種新藥將顯著增加它可以治療的患者數(shù)量。相比之下，Translate Bio的藥物，理論上可以用于所有囊性纖維化患者。

Translate Bio公司最終也會面臨其他競爭。Moderna公司已與Vertex合作開展了一個囊性纖維化研究項目，該項目已于2019年8月宣布它正在擴大。這個項目比Translate Bio還要早。

杰富瑞（Jefferies）分析師楊（Eun K. Yang）預(yù)計，到2030年，Translate Bio公司的囊性纖維化藥物在美國和歐盟的年銷售額將達(dá)到18億美元的峰值。

Translate Bio公司研發(fā)的第二種藥物將用于治療一種稱為鳥氨酸氨甲酰化酶缺乏癥的肝臟疾病，這將是第一種可用于治療該疾病潛在病因的藥物。

盡管這種藥物的安全性試驗尚未開始，分析師楊預(yù)計，到2030年，這種藥物在歐盟和美國的銷售額將達(dá)到6億美元。

mRNA能否取得成功，時間就是答案

那么，科學(xué)會起作用嗎？

丹尼爾·安德森（Daniel Anderson）是麻省理工學(xué)院的一名化學(xué)工程教授，他多年來一直為哈特萊因的組織做研究工作。他說，這項技術(shù)在2018年8月得到了重大驗證，當(dāng)時FDA批準(zhǔn)了Alnylam Pharmaceuticals（ALNY）公司生產(chǎn)的一種名為“Onpattro”的藥物。

這種Onpattro藥物，用于治療一種罕見的遺傳性疾病，稱為哈特爾（hATTR） 淀粉樣變性。這個藥物的工作原理是進(jìn)入肝細(xì)胞并敲除mRNA分子。為了進(jìn)入細(xì)胞，這種藥物使用了脂質(zhì)納米顆?！cmRNA療法使用的遞送裝置相同。

“對于每一個研究mRNA的人來說，我們可以指著它說，看，你可以做到?！卑驳律f，“這跟傳統(tǒng)療法不完全一樣，但也不是什么科幻故事?！?/p>

研究脂質(zhì)納米粒子的專家安德森，看起來有點像政治家羅伯特·弗朗西斯·甘迺迪（Robert F. Kennedy）。

安德森在美國麻省理工學(xué)院坎布里奇校區(qū)的實驗室里，設(shè)計了一種脂質(zhì)納米粒子，Translate Bio公司正將其用于治療一種罕見的肝病。在那里，博士后和研究生們在長長的桌子上工作，桌子上擺滿了瓶子、滴管、高科技的液體處理器和老式的“希萊克技術(shù)”（即雙排管操作技術(shù)Schlenk lines）。

在實驗室里，研究生阿倫·蔣（Allen Jiang）正在處理一大塊塑料，塑料上鉆出了很小的通道。

為了制造一種實驗性的mRNA，阿倫·蔣把合成的mRNA注入一個孔中，把脂質(zhì)射入另一個孔中。它們在通道中結(jié)合，脂質(zhì)包裹著mRNA，形成脂質(zhì)納米粒。阿倫·蔣和他的同事用新型脂質(zhì)進(jìn)行實驗，以測試傳遞這種合成mRNA的新方法，然后給小鼠注射，看它是否有效。

“你真正想要的是，用最少量的納米粒子獲得最大的效果?！卑驳律f，“我們認(rèn)為，如果我們能使這種運輸載體發(fā)揮巨大作用，那么它就可以用于許多疾病?！?/p>

在老鼠身上的試驗正在進(jìn)行中。當(dāng)然，老鼠離人類還有很長的路要走。

安德森說：“在一系列不同的模型系統(tǒng)中，有許多令人興奮的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)使我們認(rèn)為它真的會起作用。我們在未來幾年獲得的人類數(shù)據(jù)，將幫助我們確定mRNA技術(shù)的應(yīng)用范圍。”

其他專家則表示，不應(yīng)低估在人身上實現(xiàn)這一目標(biāo)所面臨的挑戰(zhàn)?！斑@聽起來很有希望。為什么我們看不到更多呢？”杜克大學(xué)（Duke University）生物醫(yī)學(xué)工程教授沈希玲（Xiling Shen）問道。這位教授研究過mRNA療法，但并不專注于這個領(lǐng)域。

mRNA療法需要像普通藥物一樣定期服用，這一事實可能使它比基因療法更安全。但這也意味著出現(xiàn)不必要的、危險的免疫反應(yīng)的風(fēng)險更大。

“如果你反復(fù)注射一些外來物質(zhì)，你可能會在體內(nèi)引起免疫反應(yīng)。”沈希玲表示，這種療法的短暫性使得藥物在體內(nèi)的運輸非常具有挑戰(zhàn)性。

你能把足夠多的mRNA導(dǎo)入體內(nèi)，產(chǎn)生足夠多的蛋白質(zhì)供人類患者體驗嗎？

答案很快就會揭曉。

（《巴倫》英文版2019年8月30日報道）