分子靶向藥物在肝癌治療中的作用

李迎春

【摘 要】近幾年來，肝癌的基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展迅速，分子標(biāo)志物的篩選、分子分型和個(gè)性化靶向藥物的開發(fā)，極大地提高了肝癌患者的診斷和治療效果。延長(zhǎng)肝癌患者的生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】肝癌;分子靶向藥物;治療中的作用

【中圖分類號(hào)】R735.7【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1002-8714（2020）01-0165-01

世界上的五大惡性腫瘤中肝癌位居世界第三位、我國(guó)第二位，更可怕的是，全球發(fā)病率數(shù)據(jù)與我國(guó)的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明肝癌的死亡率在逐年增加，且世界肝癌死亡率我國(guó)占了一半以上。最讓我國(guó)患者絕望的是肝癌的治愈率極低，現(xiàn)在我國(guó)人口老齡化嚴(yán)重，患病年齡逐漸降低，使得我國(guó)在治療肝癌的研究上刻不容緩。

1 肝癌的分類

在組織病理學(xué)上肝癌的類型一共分為三種，其中九成以上都是肝細(xì)胞型肝癌在醫(yī)學(xué)上稱之為（HCC），另外兩種類型為肝膽管細(xì)胞癌和混合型肝癌，在醫(yī)學(xué)中被稱為（ICC）和（MHC），因?yàn)楹髢煞N肝癌并不常見，所以主要說明肝細(xì)胞型肝癌。在肝癌被發(fā)現(xiàn)的前期，一般患者沒有特異性癥狀，因此極大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)患有肝癌的時(shí)候就已經(jīng)是局部晚期或者肝癌的癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，在這種情況下，很多肝癌患者都不適合手術(shù)切除的治療方式。肝癌的發(fā)病基礎(chǔ)：百分之八十以上肝癌都是在慢性肝炎以及肝硬變的基礎(chǔ)上發(fā)展的，發(fā)展時(shí)間比較長(zhǎng)，甚至有可能在三十年以上。這些患者發(fā)現(xiàn)患有肝癌，基本已經(jīng)失去了治療的最佳時(shí)機(jī)，因此不能做切除手術(shù)，只能采用保守治療，也就是藥物治療等。而藥物以及放射性治療在肝癌晚期的治療中作用是有限的，還會(huì)使患者非常痛苦，因此分子靶向治療為患者打開了一線生機(jī)。

2 分子靶向的治療

目前，分子靶向治療在近幾年受到了大眾的關(guān)注。在肝癌局部晚期以及已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞型肝癌患者中，放療和化療不僅使患者極其疼痛，而且治療效果不明顯，同樣也不用考慮切除手術(shù)了。在這種情況下，分子靶向治療在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)對(duì)肝細(xì)胞型肝癌治療有效，在臨床試驗(yàn)中同時(shí)發(fā)現(xiàn)一些多靶點(diǎn)靶向藥物對(duì)肝細(xì)胞癌癥的治療有效果，如索拉非尼以及舒尼替尼等藥物，還有一些抗EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）的藥物和抗VEGF的藥物等等，都是有效藥物。分子靶向治療在肝癌治療中的效果。我們可以知道，分子靶向治療是肝癌治療中新的發(fā)展方向與研究方向，分子靶向治療比傳統(tǒng)治療手段高明很多。無論是放療還是化療，在殺滅人體內(nèi)癌細(xì)胞的過程當(dāng)中，都會(huì)同時(shí)殺滅身體內(nèi)正常的細(xì)胞，所以為了防止癌細(xì)胞的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，我們只能犧牲身體內(nèi)正常的細(xì)胞。但是分子靶向治療有更好的分子靶向性，能殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)不會(huì)傷害身體的正常細(xì)胞，這就減少了身體正常組織的破壞與損傷，同時(shí)提高身體的健康程度。分子靶向治療比放療和化療對(duì)人體的傷害更小，因此恢復(fù)起來也會(huì)比較容易。同時(shí)分子靶向治療還不易產(chǎn)生耐藥性，且安全性和耐受性非常好，這就提升了治療當(dāng)中的整體安全性。與此同時(shí)，我們還研究并在臨床試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)一些可以對(duì)肝癌治療有極大作用的口服藥物。該研究共納入86例既往未接受過任何治療的進(jìn)展期肝細(xì)胞癌患者，其中治療組43例，服用索拉非尼2次/d、400mg/次治療;對(duì)照組43例，服用易瑞沙治療。結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組患者的中位生存期分別為10.7個(gè)月和7.9個(gè)月（HR=0.69，P=0.001），中位至疾病進(jìn)展時(shí)間分別為5.5和2.8個(gè)月（P=0.001）。即表1，表2。

3 血管生成抑制劑類靶向治療藥物

3.1貝伐單抗（Bevacizumab）：Bevacizumab為一種重組人源化 IgG1 型單克隆抗體，與循環(huán)中的 VEGF 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻止 VEGF 與相應(yīng)受體結(jié)合，抑制 VEGF 的生物學(xué)活性，減少腫瘤血管生成，抑制腫瘤的生長(zhǎng)。此外，Bevacizumab有助于腫瘤及其周圍組織的血管正常化，有利于化療藥物的傳遞。報(bào)道了Bevacizumab 治療 PHC 臨床研究結(jié)果，腫瘤中位進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）為 6.9 個(gè)月，1 年生存率為 53%，2 年生存率為 28%，3 年生存率為 23%。臨床研究顯示 VEGFR2 基因表達(dá)水平高的患者的中位無進(jìn)展生存期較VEGFR2基因表達(dá)水平低的患者長(zhǎng)，因此，VEGF和VEGFR mRNA表達(dá)水平檢測(cè)對(duì)患者接受Bevacizumab治療有一定的指導(dǎo)意義 。目前，VEGFR2 可作為結(jié)腸癌病人使用貝伐單抗聯(lián)合治療方案臨床療效獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，但在肝癌中的應(yīng)用還有待于臨床驗(yàn)證。

3.2沙利度胺（Thalidomide）：Thalidomide是一種谷氨酸衍生物，可以干擾血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的促血管生成作用，抑制腫瘤血管生成，同時(shí)刺激T細(xì)胞和 IL-12 增殖，抑制中性粒細(xì)胞趨化作用，降低單核細(xì)胞的吞噬作用，具有抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)雙重療效。臨床試驗(yàn)顯示沙利度胺客觀反應(yīng)率約為5%，有10%～30%的患者在沙利度胺單藥治療后疾病穩(wěn)定持續(xù)達(dá) 2 個(gè)月，而血管指數(shù)（vascularity index，VI）高的患者對(duì)其客觀反應(yīng)率較好。

4 分子靶向治療在肝癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀和前景

雖然分子靶向治療在肝癌的臨床治療中取得了一些效果，但數(shù)據(jù)也顯示分子靶向抗腫瘤治療模式并非對(duì)所有病人都有效，也不是所有的靶向性藥物都取得了陽(yáng)性結(jié)果，主要原因有二：一是針對(duì)單靶點(diǎn)治療不足以遏制肝癌的進(jìn)展;MTT聯(lián)合傳統(tǒng)的細(xì)胞毒化療藥物以及聯(lián)合介入治療等有助于提高靶向治療的療效，但需要通過規(guī)范的臨床試驗(yàn)，明確聯(lián)合治療的最佳用法、用量和療程。此外，聯(lián)合不同作用途徑和機(jī)制的分子靶向藥物多靶點(diǎn)阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)也是解決單靶點(diǎn)治療不足的一個(gè)途徑，但同樣需要規(guī)范的臨床試驗(yàn)，明確聯(lián)合治療的藥物、用量和療程。二是尋找可以預(yù)測(cè)不同藥物療效以及評(píng)價(jià)MTT療效的分子生物學(xué)標(biāo)記物，于治療前檢測(cè)肝癌組織中這些標(biāo)記物的表達(dá)和突變情況，進(jìn)而做到有的放矢。我院對(duì)肝癌術(shù)后病人的標(biāo)本常規(guī)做基因檢測(cè)，有針對(duì)性地進(jìn)行靶向藥物的治療，效果良好。但是真正實(shí)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者的個(gè)體化治療，仍需要大量的臨床試驗(yàn)研究，尋找大量的生物標(biāo)記物，并回歸臨床加以驗(yàn)證。

總之，可以發(fā)現(xiàn)肝癌患者在早期，并沒有特殊的疼痛與強(qiáng)烈的不適感，而在發(fā)現(xiàn)之后大多數(shù)就是肝癌晚期，已經(jīng)錯(cuò)失了治療的最佳時(shí)期，而這個(gè)時(shí)候，手術(shù)治療已經(jīng)不是一個(gè)最好的選擇，因此，索拉菲尼在肝癌治療中的使用標(biāo)志著肝細(xì)胞型肝癌分子靶向治療有了巨大進(jìn)步。

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