Keratograph 5M眼表綜合分析儀觀察鼻咽癌放療患者淚膜及瞼板腺功能的變化

張俐娜 李肖春 呂志剛* 胡望遠 周玲

放 射 治 療 是 鼻 咽 癌（nasopharyngealcarcinoma，NPC）的主要治療手段，但放療對放射區(qū)組織器官的損害廣泛而持久，影響放療后患者的生存質(zhì)量。放療的眼部并發(fā)癥有干眼癥、放射性白內(nèi)障、放射性視網(wǎng)膜病變及放射性視神經(jīng)病變。其中干眼癥會引起眼部不適及視功能障礙。既往相關研究多采用淚膜破裂時間、淚液基礎分泌量等傳統(tǒng)檢測手段［1-4］，作者采用Keratograph5M非侵入性眼表綜合分析儀（德國Oculus公司）進行非侵入式淚河高度（NITMH）、首次淚膜破裂時間（NITBUTf）、平均淚膜破裂時間（NITBUTav）、瞼板腺缺失評分、淚膜脂質(zhì)層厚度分級等測定，為鼻咽癌放療患者瞼板腺功能障礙及干眼的早期診斷和治療提供更充分的客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集2016年1月至2017年12月本院因鼻咽癌接受放射治療半年內(nèi)的患者25例（50只眼），其中男16例，女9例，平均年齡（55.56±8.96）歲。根據(jù)患者放療方案，勾畫靶區(qū)，計算眼表接受放射劑量，最小值為（0.74±0.37）Gy，最大值為（9.65±2.81）Gy，平均值為（3.06±1.06）Gy。另選擇本院同期眼科就診的非鼻咽癌放療患者30例（60只眼）為對照組，其中男19例，女11例；平均年齡（58.02±9.32）歲。排除標準：有眼部外傷或手術史；急性結膜炎、角膜炎、瞼緣炎、翼狀胬肉患者；有其他影響淚液分泌的全身疾??；半年內(nèi)局部或全身曾使用抗青光眼藥物、阿托品、新斯的明、人工淚液等影響眼表功能的藥物；2周內(nèi)有上呼吸道感染史；放療前配戴角膜接觸鏡史；既往放化療病史。本項目經(jīng)本院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法檢查設備為Keratograph5M非侵入性眼表綜合分析儀（德國Oculus公司）。全部檢查由同一位眼科?？萍紟煵僮?。在同一房間內(nèi)接受檢查，檢查室內(nèi)的燈光照明亮度、濕度保持一致。檢查時，受檢者的下頜放置于眼表綜合分析儀的紙托架上，調(diào)節(jié)分析儀升降臺及托架至適合的高度，讓受檢者的眼睛抵近托架上方的Placido環(huán)，并囑受檢者注視位于圓環(huán)中央紅色的指示燈，眨眼2~3次后囑其盡量保持眼睛睜開并快速檢查，使用腳踏進行圖像采集并自動進行分析計算，然后分別翻轉(zhuǎn)患者上下眼瞼進行瞼板腺拍攝。調(diào)整儀器聚焦于淚膜脂質(zhì)層，囑患者自然眨眼狀態(tài)下拍攝5~8s視頻進行淚膜脂質(zhì)層厚度檢測。Keratograph5M非侵入性眼表綜合分析儀檢查均先測右眼，再測左眼，連續(xù)測量3次，取其平均值納入統(tǒng)計。檢查項目包括：NITMH、NITBUTf、NITBUTav、瞼板腺缺失評分、淚膜脂質(zhì)層厚度分級等干眼檢測項目，以完整反映淚膜穩(wěn)定性和淚液分泌功能。

1.3 評價指標（1）Keratograph5M非侵入性眼表綜合分析儀的干眼分級標準［5］：正常（分級標準為0）：NITBUTf≥10s且NITBUTav≥14s；可疑干眼（分級標準為1）：NITBUTf為6~9s且NITBUTav為7~13s；干 眼（分 級 標 準 為2）：NITBUTf<5s且NITBUTav≤7s。（2）淚河高度（NITMH）測量：在6點方位測量，以0.2mm為臨界值，將測量所得的3次結果取平均值為最終的測量結果。（3）瞼板腺缺失評分：采用紅外光源觀察瞼板腺形態(tài)，拍攝照片后系統(tǒng)自動分析并得出量化值并評分：0分：瞼板腺未見缺失；1分：瞼板腺缺失范圍≤1/3；2分：1/3<瞼板腺缺失范圍≤2/3；3分：瞼板腺缺失范圍>2/3。（4）淚膜脂質(zhì)層厚度分級：根據(jù)脂質(zhì)層的顏色、結構是否均勻、有無顆粒狀物進行分級。1級：薄脂質(zhì)層的特點為脂質(zhì)層較為模糊，顏色灰暗；2級：正常脂質(zhì)層的特點為脂質(zhì)層清晰，色彩豐富；3級：厚脂質(zhì)層的特點為脂質(zhì)層高度清晰，色彩非常豐富。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件。計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者淚河高度和淚膜破裂時間比較見表1。

表1 兩組患者淚河高度和淚膜破裂時間比較（±s）

表1 兩組患者淚河高度和淚膜破裂時間比較（±s）

組別 n NITMH（mm） NITBUTf（s） NITBUTav（s）放療組 50 0.20±0.04 5.08±3.28 7.95±5.35對照組 60 0.21±0.03 8.26±3.09 11.34±5.85 t值 -0.447 -5.221 -3.138 P值 0.656 <0.001 0.002

2.2 瞼板腺缺失評分放療組患者瞼板腺缺失評分為（1.62±1.02）分，對照組患者瞼板腺缺失評分為（0.97±1.05）分，放療組瞼板腺缺失評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-3.213，P=0.001）。見表2。

表2 兩組患者瞼板腺缺失評分比較（n）

2.3 兩組患者淚液脂質(zhì)層厚度分級放療組患者淚液脂質(zhì)層厚度分級為（1.86±0.77）級，對照組患者淚液脂質(zhì)層厚度分級為（2.15±0.68）級，放療組淚液脂質(zhì)層厚度分級低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.029，P=0.042）。見表3。

表3 兩組患者淚液脂質(zhì)層厚度分級比較

3 討論

放射治療是目前治療鼻咽癌的首選方法［6］，隨著放療技術的進步和綜合治療手段的應用，患者生存率得以提高。但放療對鼻咽癌患者造成的并發(fā)癥廣泛而持久，嚴重影響放療后患者的生存質(zhì)量。放射性干眼癥是鼻咽癌放射治療的常見并發(fā)癥。

干眼癥是淚液和眼表的一種多因素疾病，由于各種原因?qū)е碌臏I液質(zhì)或量的異常，或淚液流體動力學異常引起的淚膜不穩(wěn)定和眼表損害［7］，可引起患者眼部干澀不適及視力障礙。李雁杰［1］研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌患者在放療過程中及放療后出現(xiàn)不同程度的結膜充血，眼部干澀等癥狀。李華平等［2］研究認為放射性干眼癥的出現(xiàn)與淚腺體積無關，與放療次數(shù)相關，放療次數(shù)增加，出現(xiàn)放射性干眼癥的幾率增加，淚腺平均劑量、治療方式、年齡是放射性干眼癥的危險因素。張慶平等［3］發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放療期間發(fā)生角膜上皮損傷可能與個體對輻射的敏感性差異有關，但無明顯畏光、流淚、疼痛等刺激癥狀，可能與角膜感覺神經(jīng)損害有關。Woo等［4］對接受眼周放療的28例患者進行研究，發(fā)現(xiàn)眼周放療會引起瞼板腺功能障礙，影響淚膜穩(wěn)定性，導致患者出現(xiàn)嚴重的干眼癥狀。

目前臨床上傳統(tǒng)診斷干眼的方法有SchirmerI試驗，熒光素染色淚膜破裂時間等，檢查會接觸患者眼部，引起患者反射性流淚等不適，文獻［8-9］報道測量結果的重復性較差，且易受多種外界因素，如溫度、濕度等影響。本研究使用Keratograph5M非侵入性眼表綜合分析儀，檢測過程中不接觸患者眼部，不會引起患者的不適。優(yōu)勢在于非接觸，無創(chuàng)，自動檢測，無需使用熒光素染色和淚眼試紙條，因此檢查時對反射性淚液分泌和淚膜穩(wěn)定性的影響較?。?0］。通過紅外攝像系統(tǒng)對瞼結膜面進行拍攝，圖片經(jīng)過系統(tǒng)Meibo-Scan增強對比模式處理，對瞼板腺缺失情況進行評分。傳統(tǒng)瞼板腺檢查主要是應用裂隙燈顯微鏡直接觀察瞼板腺開口，瞼緣形態(tài)及擠壓后分泌物情況，易引起患者不適感且不能觀察到除瞼緣外其他瞼板腺部分的形態(tài)［11］。本資料結果顯示，放療組與對照組NITMH比較差異無統(tǒng)計學意義，放療組患者NITBUTf和NITBUTav均較對照組低，達到了干眼的分級標準。

既往研究發(fā)現(xiàn)放射性干眼癥的發(fā)生率隨著總劑量的增加而升高，具有劑量依賴性［12］。Kennerdell等［13］發(fā)現(xiàn)放射劑量為24Gy及25.5Gy時，50%患者早期出現(xiàn)輕度干眼及結膜水腫，33%患者出現(xiàn)慢性輕度干眼。當放射劑量>35Gy時，眼表中晚期并發(fā)癥顯著增加［14］。Parsons等［15］發(fā)現(xiàn)放射劑量>40Gy時，干眼癥的發(fā)生率急劇上升。而>57Gy時，幾乎所有患者均會出現(xiàn)重癥干眼，即角膜混濁、潰瘍或血管形成及繼發(fā)性視力喪失［16］。章敏貴等［17］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)照射總劑量為15Gy時，組織學上表現(xiàn)為淚腺中腺泡細胞數(shù)量減少，和淚腺分泌相關的α-平滑肌肌動蛋白、腺體特異水分子通道蛋白5表達減少，而細胞粘合素C、細胞角蛋白8表達增加；病理生理上表現(xiàn)為淚腺組織、細胞結構破壞，炎性細胞的浸潤及淚液分泌功能的降低。而使用較小劑量（12Gy）照射時，淚液分泌量無明顯下降。作者認為，放療組患者接受的低劑量照射（平均值<12Gy）未對淚腺造成明顯影響，但一定程度上破壞角膜結膜上皮細胞和結膜杯狀細胞，進而減少眼表黏蛋白的生成，最終造成患者淚膜成分的破壞，影響淚膜穩(wěn)定性。

本資料顯示，放療組患者瞼板腺腺體丟失情況較對照組明顯，脂質(zhì)層亦更薄。瞼板腺腺泡細胞處于不斷更新、分化中［18-19］，代謝非?；钴S，因此對輻射非常敏感。此外，瞼板腺位置表淺，也容易受到輻射影響。放療引起的瞼板腺功能障礙發(fā)病機制可能有兩種，首先，低劑量照射會使瞼板腺腺管及開口過度角化，引起瞼板腺阻塞［20］。其次，射線會直接損壞瞼板腺組織［21］，進而影響瞼板腺分泌物的質(zhì)和量。也有可能是二者共同作用引起。此外，瞼板腺分泌的淚膜脂質(zhì)層能阻止淚膜的蒸發(fā)，因此瞼板腺的損傷會影響淚膜的穩(wěn)定性［18］。隨著瞼板腺的明顯缺失，放療組患者NITBUTf及NITBUTav較對照組明顯縮短。

綜上所述，鼻咽癌放療患者更容易出現(xiàn)眼表細胞的損害和瞼板腺腺體丟失，造成瞼板腺分泌物質(zhì)或量的改變，進而引起淚膜穩(wěn)定性不佳，從而更易引起干眼的發(fā)生。通過Keratograph5M非侵入性眼表綜合分析儀更加準確、客觀地檢測，分析鼻咽癌放療患者產(chǎn)生干眼的原因，有利于早期及時采取針對性的治療措施對鼻咽癌放療患者的干眼進行干預。