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    連續(xù)性血液凈化治療中的低磷血癥

    2020-02-03 10:14:56史學(xué)剛綜述審校
    腎臟病與透析腎移植雜志 2020年6期
    關(guān)鍵詞:溶質(zhì)透析液磷酸鹽

    史學(xué)剛 綜述 劉 健 審校

    連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification,CBP)技術(shù)發(fā)展迅速,其臨床應(yīng)用范圍也逐漸擴(kuò)大。CBP可以清除機(jī)體中過(guò)多的水分和溶質(zhì),但同時(shí)也丟失有益成分,如電解質(zhì)、氨基酸等。CBP相關(guān)的電解質(zhì)紊亂以低磷血癥和低鎂血癥最常見(jiàn),其次為低鈣血癥、低鉀血癥。由于治療時(shí)間較長(zhǎng),CBP對(duì)磷的清除較多,低磷血癥發(fā)生率為27%~78%,發(fā)生的平均時(shí)間為34±23h[1-2],重癥患者行CBP更易發(fā)生低磷血癥。低血磷水平可影響呼吸、循環(huán)、神經(jīng)肌肉等多個(gè)系統(tǒng),引起多臟器的功能不全。CBP過(guò)程中出現(xiàn)的低磷血癥與患者機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)、脫機(jī)困難有關(guān)。還有研究表明,CBP過(guò)程中的低磷血癥與患者28d死亡率相關(guān)[3]。本文主要介紹CBP引起低磷血癥的可能機(jī)制、潛在的危害及干預(yù)措施等。

    CBP中低磷血癥的發(fā)生率

    CBP常需連續(xù)運(yùn)行數(shù)小時(shí)、數(shù)天甚至數(shù)十天,其對(duì)血液中成分的清除主要取決于分子量,大量低分子量營(yíng)養(yǎng)成分會(huì)被清除,如血液中的電解質(zhì)及葡萄糖、氨基酸等小分子物質(zhì),置換液/透析液常規(guī)添加部分電解質(zhì)及葡萄糖,但不常規(guī)添加磷,因而可引起低磷血癥。

    許多研究也證實(shí)了,CBP可以有效清除磷酸鹽[4-5],導(dǎo)致治療過(guò)程中經(jīng)常發(fā)生低磷血癥,尤其是在強(qiáng)化治療時(shí)[6-7]。在最近的一項(xiàng)大型多中心臨床試驗(yàn)RENAL研究中,1 508例重癥急性腎損傷患者分為兩組,均接受連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)(CVVHDF)治療。低強(qiáng)度組[濾器流出端液體量為25 ml/(kg·h)]的低磷血癥發(fā)生率分別為54.0%,高強(qiáng)度組[濾器流出端液體量為40 ml/(kg·h)]的低磷血癥發(fā)生率為65.1%[7]。在美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)321例AKI患者的前瞻性研究,提示患者在進(jìn)行CBP治療的前3天血磷水平會(huì)逐漸降低,其后血磷水平會(huì)處于穩(wěn)定狀態(tài),但仍比初始狀態(tài)低(圖1)[8]。

    圖1 AKI患者行CVVHD治療后血磷變化情況[8]AKI:急性腎損傷;CVVHD:連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析。接受CVVHD治療的患者的平均血磷水平,均值的上下95%CI。 柱狀圖顯示了從第0天(基線(xiàn))到第13天接受CVVHD治療的患者總數(shù)。柱狀圖的陰影部分顯示了所測(cè)得的血清磷酸鹽水平的患者人數(shù)

    CBP引起低磷血癥的機(jī)制

    血漿中的磷絕大多數(shù)是游離磷酸鹽( H2PO4-、HPO42-),屬于小分子溶質(zhì),主要通過(guò)濾過(guò)膜兩側(cè)的濃度差及壓力梯度為對(duì)流通過(guò)濾過(guò)膜,即由血液透析(擴(kuò)散)及血液濾過(guò)(對(duì)流)清除。

    溶質(zhì)清除率反映了血液透析及血液濾過(guò)對(duì)特定溶質(zhì)的清除效率,其公式[9]為:

    K=(E/P)×QE

    公式中K為溶質(zhì)清除率,E為濾器流出端液體內(nèi)溶質(zhì)濃度,P為濾器動(dòng)脈端血流中溶質(zhì)濃度,QE為濾器流出端液體的流量。從公式中,我們可以看出,溶質(zhì)清除率本質(zhì)是單位時(shí)間內(nèi)清除血液中溶質(zhì)的體積,反映了清除溶質(zhì)的效率。

    在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院的一項(xiàng)研究中,對(duì)連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)、CVVHDF的血磷清除效率進(jìn)行了對(duì)比[10](表1)。

    表1 CVVH、CVVHD、CVVHDF對(duì)血磷的清除率[10]

    CVVH:連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò);CVVHD:連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析;CVVHDF:連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò);Kp:血磷清除率

    從表中可看出,首先,血磷的清除與濾器流出端液體流量密切相關(guān),流量越大,血磷清除率越高。其次,在流量1 000 ml/h時(shí),CVVH與CVVHD的血磷清除率差別不大;當(dāng)流量在2 000 ml/h時(shí),各種血液凈化方式的血磷清除率差別增大,CVVHD的血磷清除率最高,CVVH的血磷清除率最低,CVVHDF處于兩者之間。最后,按最常用的模式CVVH計(jì)算,當(dāng)置換液流量2 000 ml/h、血磷在正常水平時(shí),每小時(shí)損失磷約38.5~69.3 mg。因此,當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行血液凈化時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)低磷血癥。

    當(dāng)然,血液凈化對(duì)血液磷酸鹽的清除,除了模式與時(shí)間外,也受多種因素影響,如濾過(guò)膜的面積、血磷的水平、磷的攝入、磷在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移、腎臟功能等等,差異很大,針對(duì)具體患者時(shí),需要具體分析。

    低磷血癥的臨床表現(xiàn)

    磷是人體必需元素,在維持新陳代謝、保持體內(nèi)酸堿平衡、維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、功能正常等生物功能中必不可少。同時(shí),磷還是體內(nèi)絕大多數(shù)酶的重要調(diào)節(jié)因子,尤其是能量代謝方面,直接參與三羧酸循環(huán),產(chǎn)生ATP,為機(jī)體提供能量。因此,當(dāng)機(jī)體缺乏磷時(shí),會(huì)導(dǎo)致各系統(tǒng)的病理生理改變。

    一般表現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院對(duì)住院患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),低磷血癥組的死亡率(3.6%)顯著高于患者總體死亡率(1.2%),尤其是當(dāng)血磷水平<0.46 mmol/L(7.36%)時(shí)。低磷血癥是住院患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。

    肌肉系統(tǒng)的能量供應(yīng)主要來(lái)源于三磷酸腺苷(ATP)。如果磷的供應(yīng)減少,會(huì)導(dǎo)致ATP生成減少,能量代謝障礙,影響肌肉功能。在低磷血癥小鼠中,發(fā)現(xiàn)肌肉細(xì)胞中的ATP合成顯著減少,這表明肌內(nèi)磷酸能夠調(diào)節(jié)ATP合成[12]。骨骼肌和心臟中的細(xì)胞質(zhì)磷酸鹽會(huì)隨著工作速率的增加而急劇消耗[13]。嚴(yán)重低磷血癥和長(zhǎng)時(shí)間低磷血癥的患者經(jīng)常出現(xiàn)呼吸衰竭。特別是呼吸肌無(wú)力可能會(huì)影響機(jī)械通氣的脫機(jī)。研究顯示血清中的無(wú)機(jī)磷酸鹽與心肌中的無(wú)機(jī)磷酸鹽之間存在相關(guān)性。低磷血癥甚至可以在健康受試者中誘發(fā)心力衰竭。血磷水平的降低被認(rèn)為是急性心肌梗死患者在最初的24h內(nèi)室性心動(dòng)過(guò)速的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[14]。

    磷的減少也可影響神經(jīng)系統(tǒng)功能,引起煩躁、嗜睡、精神錯(cuò)亂、癲癇等[15]。低磷血癥也可影響血液系統(tǒng),使紅細(xì)胞膜變脆,易引起溶血。也可影響白細(xì)胞功能,降低免疫能力。低磷血癥可出現(xiàn)消化道癥狀,如惡心、嘔吐等。

    一日,平凹招待日本來(lái)的文學(xué)同道,先陪觀(guān)陜西歷史博物館,客人看得兩眼放光。參觀(guān)完正值中午,一行人就近來(lái)到“永豐岐山面”酒店。胡老板熱情有加,點(diǎn)了一桌子有蝦有蟹的好菜,平凹連忙制止:“少點(diǎn)菜,趕緊上面?!币桓奔鼻械臉幼印C嬉簧献雷?,平凹也不謙讓?zhuān)±飮W啦吃了5碗,還喝光了其中的一碗湯。吃完,抹一把嘴,快哉!

    低磷血癥與患者預(yù)后造成低磷血癥的原因很多,如攝入不足、尿量增多等等。與其他原因不同,CBP造成的低磷血癥是由于血磷酸鹽的直接清除導(dǎo)致的。而血磷占整個(gè)機(jī)體的比例不足1%,因此,CBP造成的低磷血癥不代表整個(gè)機(jī)體的磷水平偏低。但是,如果長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行血液凈化,長(zhǎng)時(shí)間造成低磷血癥,仍可對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。在一項(xiàng)前瞻性研究中,發(fā)現(xiàn)CBP過(guò)程中的低磷血癥與AKI患者長(zhǎng)時(shí)間的呼吸衰竭有關(guān)。透析過(guò)程中血清磷酸鹽水平的下降與需要?dú)夤芮虚_(kāi)術(shù)的呼吸衰竭的發(fā)生率相關(guān)[16]。在另一項(xiàng)前瞻性研究中,證實(shí)CBP造成的低磷血癥與延長(zhǎng)的機(jī)械通氣時(shí)間有關(guān)[17]。盡管多項(xiàng)研究表明,CBP中的低磷血癥與患者的死亡率無(wú)關(guān)[17-18],但需指出的是,這些研究在患者出現(xiàn)低磷血癥的時(shí)候,都給予了補(bǔ)磷處理,可能會(huì)對(duì)結(jié)論造成干擾。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的一項(xiàng)研究試圖從另一個(gè)角度來(lái)解釋這個(gè)問(wèn)題。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)行CVVH治療時(shí),患者出現(xiàn)低磷血癥的天數(shù)與CVVH總天數(shù)的比率與患者28d死亡率有關(guān)(圖2)[19]。說(shuō)明在CBP時(shí),出現(xiàn)低磷血癥的時(shí)長(zhǎng)可能與死亡率有關(guān)。

    圖2 行CVVH治療中低磷血癥患者累積生存率[19]CVVH:連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型的累積生存率曲線(xiàn)表明,出現(xiàn)低磷血癥的CVVH治療天數(shù)占總CVVH治療天數(shù)的比例高(比例≥0.58)的患者,與比例低(比例<0.58)的患者相比,其28d死亡率增加(P=0.008)

    CBP患者的補(bǔ)磷策略

    對(duì)于糾正低磷血癥的方案,目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)共識(shí)。補(bǔ)充磷的方式主要有口服補(bǔ)充,包括食物及藥物;靜脈補(bǔ)充,我國(guó)補(bǔ)充磷酸鹽的藥物主要為甘油磷酸鈉注射液,如合并有低鉀血癥,也可使用磷酸鉀注射液;以及向透析液及置換液中添加磷酸鹽[20]。

    我國(guó)現(xiàn)有的口服補(bǔ)充磷酸鹽藥物較少,其中磷酸鈉鹽口服溶液多作為瀉藥使用。同時(shí),向透析液及置換液中添加磷酸鹽的經(jīng)驗(yàn)較少,無(wú)菌要求及管理要求嚴(yán)格,因此目前通常做法是靜脈補(bǔ)充固定劑量的磷酸鹽。研究表明,個(gè)體化的補(bǔ)充方案對(duì)于輕度和重度低磷血癥患者都是安全有效的[21]。

    表2 補(bǔ)充磷酸鹽的方式

    對(duì)機(jī)體磷水平的評(píng)估補(bǔ)磷策略的前提是正確評(píng)估患者的缺磷程度。血磷受飲食攝入與腎臟排泄的影響較大,CBP中也會(huì)丟失大量的磷。因此,評(píng)估患者體內(nèi)磷水平時(shí),除了血磷外,還應(yīng)結(jié)合患者飲食、腎功能尿量及血液凈化強(qiáng)度。正常人每日攝入磷800~1 600 mg。磷主要通過(guò)腎臟排泄,約占總排出量的70%;經(jīng)糞便排出的磷約占30% 。當(dāng)患者行CVVH時(shí),每小時(shí)損失磷約38.5~69.3 mg。這些因素應(yīng)綜合考量,評(píng)估患者磷的攝入與排泄量,根據(jù)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行調(diào)整,維持機(jī)體磷的平衡狀態(tài)。

    終末期腎病患者的補(bǔ)磷策略對(duì)于慢性腎衰竭,已出現(xiàn)少尿、無(wú)尿患者來(lái)說(shuō),高磷血癥是常見(jiàn)的并發(fā)癥,CBP引起低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)較小。但應(yīng)注意連續(xù)血液凈化的強(qiáng)度。同時(shí),當(dāng)血中磷酸鹽水平偏高時(shí),因?yàn)闈舛炔钤龃?,血液凈化時(shí)損失的磷也較正常水平多。連續(xù)血液凈化8h,基本可清除一日的磷攝入量。如血液凈化時(shí)間較長(zhǎng),應(yīng)每6~8h監(jiān)測(cè)血磷。如患者出現(xiàn)輕度低磷血癥,可先觀(guān)察;如出現(xiàn)中重度低磷血癥,應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充磷酸鹽,直到血磷恢復(fù)正常。

    對(duì)慢性腎衰竭的患者,應(yīng)注意是否使用降低磷攝入的藥物,如碳酸鑭等。如行CBP時(shí)反復(fù)出現(xiàn)低磷血癥,需調(diào)整此類(lèi)藥物的使用,暫時(shí)減量或停用。同時(shí),應(yīng)注意慢性腎衰竭患者的尿量情況。有研究表明,患者殘余腎單位仍具有很強(qiáng)的排磷能力,在尿量300~900 ml/d時(shí),患者尿磷排泄可達(dá)到300~1 500 mg/周[22]。

    磷酸鹽劑量(mmol)=0.5×體重(kg)×[1.25-血磷水平(mmol/L)]

    禁食患者的補(bǔ)磷策略對(duì)于飲食不佳或禁食患者,如腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)正常且尿量正常,應(yīng)在CBP前補(bǔ)磷,除補(bǔ)充生理需要量外,也要補(bǔ)充預(yù)計(jì)CBP造成的損失量。CBP期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血磷,要將血磷維持在正常水平。

    透析液及置換液配方的調(diào)整目前我國(guó)常規(guī)使用的透析液及置換液中不含磷,對(duì)于慢性腎衰竭患者可能是比較合適的。但是,隨著CBP的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣,對(duì)于其他患者來(lái)說(shuō),很容易出現(xiàn)低磷血癥,威脅患者的健康與生命。圣地亞哥一項(xiàng)研究將磷酸鹽添加到透析液及置換液中,每升溶液中添加0.8 ml磷酸二氫鈉(H2P041 mol/L,Na 1 mol/L)。實(shí)驗(yàn)分為兩組,一組47例兒童接受了沒(méi)有添加磷酸鹽的CBP,另一組38例兒童接受了加磷酸鹽的CBP。在不添加磷酸鹽的患者組中,中度和重度低磷血癥的發(fā)生率明顯更高。在透析液及置換液中添加磷酸鹽的患者中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)[23]。國(guó)外報(bào)道,有商業(yè)制備的含磷透析液、置換液,比如Phoxillum(Baxter International Inc.)(磷酸鹽1.2 mmol/L),可減少低磷血癥發(fā)生。但也有研究表明,此種含磷溶液濃度或許不足,在流量偏大時(shí),仍有可能出現(xiàn)低磷血癥[1]。因此,進(jìn)一步研制含磷置換液及透析液可能是避免低磷血癥方便、有效的方法。

    小結(jié):低磷血癥是CBP中的常見(jiàn)問(wèn)題,可引起多個(gè)系統(tǒng)的損害。補(bǔ)磷的策略應(yīng)從每個(gè)患者的病情出發(fā),綜合考慮以制定合理的補(bǔ)磷方案。CBP過(guò)程中的低磷血癥問(wèn)題,仍是一個(gè)被忽略的問(wèn)題。解決的方式看似很多,事實(shí)上受藥物缺乏、條件不足、重視不夠等因素影響,仍然很難得到滿(mǎn)意的解決。近年來(lái),隨著CBP技術(shù)的發(fā)展,此問(wèn)題逐漸得到重視。希望未來(lái)通過(guò)加大投入研究及教育,降低CBP中出現(xiàn)低磷血癥的概率,改善患者預(yù)后。

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