3型心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制

王夢(mèng)竹 綜述 喬 晞 審校

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是由多種病因引發(fā)短期內(nèi)腎功能突然下降而出現(xiàn)的臨床綜合征。AKI的發(fā)病率和死亡率都很高[1-2]，是腎臟科醫(yī)生面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。其中心血管并發(fā)癥可能是AKI患者死亡率較高的原因之一，占AKI死亡原因的10%～20%[3-4]。

一些臨床和動(dòng)物模型已證實(shí)，AKI早期即可引起遠(yuǎn)隔器官(如肺、心臟、肝臟和腸)功能障礙。Ronco等[5]最早在2008年提出了心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)概念，即腎臟或心臟其中一個(gè)器官的急慢性損傷引起另一個(gè)器官的急慢性損傷，其中3型CRS定義為AKI導(dǎo)致急性心功能不全[5]。近幾年來(lái)，多項(xiàng)研究證明AKI會(huì)在短期內(nèi)引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，如心臟舒縮功能不全[6-7]、冠脈血流量減少[8]、室性心律失常等[9]。

認(rèn)識(shí)AKI影響遠(yuǎn)隔器官功能的機(jī)制對(duì)于AKI及并發(fā)癥的治療至關(guān)重要。研究表明，AKI后心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)可能與以下三個(gè)方面相關(guān)：(1)AKI引起內(nèi)環(huán)境紊亂；(2)AKI介導(dǎo)全身炎性反應(yīng)；(3)腎臟替代療法(RRT)的影響(圖1)。

圖1 3型心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制AKI：急性腎損傷；ROS：活性氧；CVD：心血管疾??；ATP：三磷酸腺苷

內(nèi)環(huán)境紊亂

血流動(dòng)力學(xué)紊亂AKI時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率降低，引起液體超負(fù)荷和水鈉潴留，導(dǎo)致全身性水腫、充血性心力衰竭、繼發(fā)性高血壓和室性心律失常。然而，使用利尿劑或超濾早期快速過(guò)量排出液體可能會(huì)導(dǎo)致低血容量休克和反復(fù)腎損傷，并增加惡性心臟事件的發(fā)生率[10]。因此，為了獲得最佳療效，需要對(duì)危重癥患者進(jìn)行連續(xù)的液體狀態(tài)評(píng)估，維持液體復(fù)蘇和減輕液體超負(fù)荷之間的平衡[11]。

電解質(zhì)失衡AKI時(shí)普遍存在電解質(zhì)失衡。高鉀血癥會(huì)增加致命性心律失常甚至心臟驟停的風(fēng)險(xiǎn)；高磷血癥會(huì)降低心肌收縮力，并引起心律失常，但接受RRT的患者又可出現(xiàn)低磷血癥[12]。低磷血癥可能會(huì)造成呼吸肌無(wú)力和心肌功能受損[12]；血清游離鈣離子在心肌的興奮、收縮和舒張中起重要作用，鈣離子紊亂會(huì)干擾心肌功能；嚴(yán)重的高鎂血癥可引起房室結(jié)和心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯，最終導(dǎo)致完全性心臟傳導(dǎo)阻滯和心臟驟停。

代謝性酸中毒代謝性酸中毒是AKI的常見(jiàn)并發(fā)癥，一項(xiàng)評(píng)估連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)劑量與90d死亡率關(guān)系的大型前瞻性隨機(jī)研究顯示，35%的危重患者在開(kāi)始CRRT時(shí)已有嚴(yán)重酸中毒[13]。酸中毒通過(guò)改變離子通道功能，降低神經(jīng)元興奮性，造成心肌收縮力降低和心律失常；并誘導(dǎo)兒茶酚胺抵抗，加重休克反應(yīng)；積累的H+還會(huì)改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，干擾心肌細(xì)胞的能量代謝和正常功能。然而，F(xiàn)ox等[7]發(fā)現(xiàn)在AKI后72h血液pH已基本正常，而此時(shí)ATP耗竭和心功能不全最為嚴(yán)重，因此，酸中毒不太可能是AKI后CVD的主要原因。

尿毒癥毒素蓄積在慢性腎臟病(CKD)已鑒定出超過(guò)100種尿毒癥毒素或代謝產(chǎn)物。一些尿毒癥毒素(如吲哚硫酸鹽、對(duì)甲酚結(jié)合物、三甲胺氮氧化物等)會(huì)干擾凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成，增加CKD患者的心血管毒性[14-15]。然而，關(guān)于AKI中尿毒癥毒素短期內(nèi)積累的數(shù)據(jù)相對(duì)較少。有研究表明，尿毒癥毒素(包括調(diào)節(jié)一氧化氮合酶的胍基琥珀酸和甲基胍)的短期內(nèi)積累可引起包括急性冠脈綜合征、心力衰竭等在內(nèi)的心血管事件，并引起心包積液和心包炎[16]。

神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也參與了3型CRS的病理生理過(guò)程，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)。壓力感受器和腎內(nèi)化學(xué)感受器對(duì)全身和腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變的反應(yīng)導(dǎo)致SNS和RAAS的激活。

然而，RAAS的過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外液容量失調(diào)和全身血管收縮，增加前后負(fù)荷使心肌耗氧量增加，導(dǎo)致心室重構(gòu)和纖維化；血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)對(duì)心血管系統(tǒng)也有直接的負(fù)面影響：降低冠狀動(dòng)脈對(duì)乙酰膽堿、腺苷、緩激肽和L-精氨酸的反應(yīng)性，增加心肌缺血易感性；激活纖溶酶原激活物抑制蛋白1(PAI-1)和PAI-2，促進(jìn)血栓形成；激活內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和心肌細(xì)胞中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，致使活性氧自由基(ROS)異常形成，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)也是許多細(xì)胞信號(hào)通路的張力刺激因子，可引起腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等炎性因子的分泌，激活炎性反應(yīng)。

另外，AKI時(shí)心臟ACE2的激活可能是一種反向調(diào)節(jié)機(jī)制，以保護(hù)心臟免受RAAS激活、氧化應(yīng)激和高血壓等的不利影響[17]。ACE2主要在心臟和腎臟表達(dá)，其主要作用是將AngII裂解為具有血管擴(kuò)張和抗纖維化活性的Ang1-7。Burchill等[18]觀察到，AKI后的10d內(nèi)大鼠出現(xiàn)心室重構(gòu)，伴隨ACE2表達(dá)增加。因此，我們推測(cè)上調(diào)ACE2可減輕AKI后CVD的進(jìn)展。

SNS激活最初是通過(guò)對(duì)心肌的正性變時(shí)性和變力性作用來(lái)維持心輸出量的一種保護(hù)機(jī)制。但SNS過(guò)度激活可能通過(guò)多種機(jī)制損害心肌功能，如去甲腎上腺素的直接作用，神經(jīng)肽Y釋放增多，β-腎上腺素能受體下調(diào)及RAAS激活等。

全身炎性反應(yīng)

AKI時(shí)腎臟局部表現(xiàn)炎性反應(yīng)，受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生化學(xué)趨化因子，促進(jìn)炎癥細(xì)胞的定向遷移，并釋放細(xì)胞因子、趨化因子、ROS等，參與無(wú)菌性炎癥過(guò)程。同時(shí)，這些局部炎癥信號(hào)分子會(huì)從損傷或壞死組織中釋放，進(jìn)一步引起全身系統(tǒng)性炎性反應(yīng)。

炎癥細(xì)胞激活白細(xì)胞作為主要的炎癥細(xì)胞，一直被認(rèn)為是AKI后CVD的重要因素。循環(huán)中的中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放ROS、蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶等物質(zhì)，并刺激促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，直接導(dǎo)致組織損傷。已有研究證明，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高會(huì)增加急性心肌梗死及心源性休克的風(fēng)險(xiǎn)[19]。另外，Nakazawa等[20]發(fā)現(xiàn)組蛋白和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)可能是AKI小鼠發(fā)生CVD的部分原因之一。AKI后損傷的腎小管上皮細(xì)胞分泌組蛋白，組蛋白可以與中性粒細(xì)胞表面的Toll樣受體2(Toll-like receptor 2，TLR2)和TLR4結(jié)合誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞形成NETs，并進(jìn)一步釋放組蛋白，從而形成惡性循環(huán)，加劇腎臟炎性反應(yīng)。抑制循環(huán)組蛋白或NETs的形成可以減輕AKI造成的心血管并發(fā)癥[20]。此外，TLRs作為主要的模式識(shí)別受體，與多種微生物產(chǎn)物和損傷后釋放的內(nèi)源性配體(如脂多糖、硫酸肝素、熱休克蛋白及高遷移率族蛋白B1)結(jié)合介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)，加重心臟損傷。

此外，巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞也參與了AKI后CVD的發(fā)生和進(jìn)展。在炎癥介質(zhì)的激活下，單核細(xì)胞向經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞分化，并釋放更多的促炎細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-12和ROS等。AKI及經(jīng)RRT治療的患者腎內(nèi)外T細(xì)胞數(shù)量和表型會(huì)發(fā)生變化，也是誘發(fā)CVD的重要原因之一[21-22]。

細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)釋放多項(xiàng)研究表明，雙側(cè)腎切除或雙側(cè)缺血再灌注(I/R)損傷所致的AKI早期，血清IL-1、IL-6、TNF-α和細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)等水平均有升高[6,23]。AKI導(dǎo)致的細(xì)胞因子和趨化因子穩(wěn)態(tài)失調(diào)可能是由于其產(chǎn)生增加和(或)腎清除率降低所致。眾所周知，腎臟在細(xì)胞因子穩(wěn)態(tài)中起著核心作用。AKI時(shí)，隨著腎功能的下降，細(xì)胞因子在腎小管系統(tǒng)內(nèi)的清除受到損害，因此血漿濃度會(huì)升高[23]。

目前已有大量證據(jù)表明這些細(xì)胞因子對(duì)心臟的有害影響。其中，升高的TNF-α、IL-1和IL-6已被證明具有直接的心臟抑制作用，包括誘導(dǎo)左心室舒縮功能障礙、心肌細(xì)胞纖維化、心肌細(xì)胞凋亡、冠狀動(dòng)脈收縮和心律失常。在I/R誘導(dǎo)的AKI小鼠中，Prud′homme等[24]發(fā)現(xiàn)腎小管β半乳糖苷結(jié)合凝集素mRNA表達(dá)的上調(diào)與心肌纖維化和心力衰竭的發(fā)生有關(guān)。AKI后表達(dá)下調(diào)的Klotho蛋白(一種在腎臟、腦中高度表達(dá)的抗衰老基因)和表達(dá)增高的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(一種礦物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)劑，與Klotho共同參與礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài))與動(dòng)脈鈣化和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[25]。C反應(yīng)蛋白作為一種急性時(shí)相反應(yīng)物，已被證明與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病相關(guān)。ICAM-1水平被發(fā)現(xiàn)與多種CVD相關(guān)，如心室重塑、冠心病、心肌病和肺動(dòng)脈高壓，給予ICAM-1抗體后心肌纖維化明顯降低[26]。腎小管損傷的標(biāo)志物中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白的表達(dá)也與AKI后心血管并發(fā)癥和全因死亡率的增加有關(guān)[27]。

氧化應(yīng)激AKI患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，ROS蓄積，繼而一氧化氮失活、生物利用度降低。而一氧化氮是細(xì)胞內(nèi)信使分子及血管活性物質(zhì)，在擴(kuò)張小血管、改善心肌細(xì)胞缺血方面具有重要作用。氧化應(yīng)激與抗氧化應(yīng)激失衡可能在AKI導(dǎo)致的CVD中起重要作用。Fox等[7]研究證實(shí)，AKI后抗氧化劑谷胱甘肽含量降低，并伴隨心功能的下降。血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)負(fù)責(zé)血紅素分子的降解并抑制氧化應(yīng)激，HO-1的缺乏加劇了腎臟缺血小鼠心肌組織中IL-6 mRNA和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的表達(dá)[28]。轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2 related factor 2，Nrf-2)是細(xì)胞防御氧化應(yīng)激的重要調(diào)節(jié)因子，Amini等[29]研究表明，柚皮苷(一種抗氧化劑，可以清除自由基)和曲美他嗪(一種抗缺血藥物)通過(guò)增加腎組織中Nrf-2的表達(dá)，可以減輕腎臟I/R所致的氧化應(yīng)激，改善心肌損傷和心電圖改變。

鈣超載與線(xiàn)粒體損傷Fox等[7]在缺血AKI小鼠心臟組織中發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化受損和ATP耗竭。Robinson等[30]評(píng)估了甘油誘導(dǎo)的AKI大鼠模型的心肌線(xiàn)粒體功能，顯示氧化磷酸化的位點(diǎn)非特異性解偶聯(lián)。

心肌細(xì)胞的生理活動(dòng)受鈣穩(wěn)態(tài)和線(xiàn)粒體通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生的ATP的調(diào)節(jié)。在心肌細(xì)胞中，細(xì)胞內(nèi)Ca2+信號(hào)主要由三磷酸肌醇受體(Inositol triphosphate receptor，IP3R)和線(xiàn)粒體鈣單轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(mitochondrial calcium uniporter，MCU)調(diào)節(jié)。IP3R定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面，而MCU表達(dá)于線(xiàn)粒體外膜。腎臟I/R激活了IP3R-MCU通路，導(dǎo)致胞質(zhì)鈣和線(xiàn)粒體鈣超載，直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷。另外，過(guò)量的Ca2+積累通過(guò)增加異常開(kāi)放的線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，促進(jìn)線(xiàn)粒體自噬及線(xiàn)粒體膜兩側(cè)電化學(xué)梯度變化，造成線(xiàn)粒體跨膜電位消失、外膜破裂、呼吸鏈ATP合成受阻，從而造成細(xì)胞能量耗竭，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。褪黑素已被證明能夠通過(guò)抑制IP3R磷酸化和MCU表達(dá)，減輕細(xì)胞質(zhì)和線(xiàn)粒體鈣超載，保護(hù)心肌細(xì)胞功能[31]。此外，線(xiàn)粒體作為細(xì)胞內(nèi)ROS的主要來(lái)源，ROS過(guò)度激活也會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體消耗增多及功能減弱，引發(fā)心肌細(xì)胞損傷。

心肌細(xì)胞凋亡在Kelly[6]的研究中，脫氧核糖核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記染色法顯示雙側(cè)腎I/R后大鼠心肌細(xì)胞凋亡增加。Nikolic等[8]在葉酸誘導(dǎo)的AKI小鼠中也發(fā)現(xiàn)了心肌細(xì)胞凋亡的間接證據(jù)。SNS過(guò)度激活、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、氧化應(yīng)激、鈣超載等機(jī)制最終可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在外源性途徑中，TNF-α或凋亡相關(guān)因子配體(FasL)等配體通過(guò)與細(xì)胞膜表面死亡受體結(jié)合，啟動(dòng)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(如caspase-8)，激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體。在內(nèi)源性或線(xiàn)粒體途徑中，TNF-α等炎性因子或氧化應(yīng)激等刺激活化線(xiàn)粒體膜上的促凋亡蛋白，導(dǎo)致線(xiàn)粒體釋放細(xì)胞色素C(cytochrome c，Cyt C)，caspase-3則作為內(nèi)外源性凋亡的最后共同通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。線(xiàn)粒體動(dòng)力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1，DRP1)抑制劑已被證明可以顯著減少AKI誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體中DRP1的積累和促凋亡蛋白的表達(dá)，抑制Cyt C的釋放和心肌細(xì)胞凋亡[32]。給予TNF-α抑制劑或半胱氨酸蛋白酶抑制劑可能也是抗AKI后心肌細(xì)胞凋亡的良好藥物靶點(diǎn)，類(lèi)似的研究在AKI后肺損傷中已被證明。

RRT的影響

過(guò)去的幾十年，大部分研究集中在RRT的方式選擇和劑量，而在確定何時(shí)啟動(dòng)RRT方面仍然沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)。Monique等[33]研究了AKI治療方案(包括保守治療和間歇性或持續(xù)性RRT)對(duì)其死亡率的影響，結(jié)果表明，與保守治療相比，接受RRT的AKI患者的預(yù)期死亡率更高，在對(duì)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行校正和不同亞組分析后，這種差異仍然顯著。

所有類(lèi)型的RRT均會(huì)產(chǎn)生潛在的不良反應(yīng)，包括血液動(dòng)力學(xué)紊亂、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)丟失、生物不相容反應(yīng)(如產(chǎn)生ROS和誘導(dǎo)炎性反應(yīng))以及抗凝劑的不良反應(yīng)等。RRT會(huì)清除許多對(duì)器官功能至關(guān)重要的微量元素和蛋白質(zhì)，如B族維生素，谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸，以及抗氧化劑谷胱甘肽[7,34]，而補(bǔ)充這些物質(zhì)是有益的[35]。除此之外，不同類(lèi)型的抗凝藥物也會(huì)產(chǎn)生許多副作用。例如，普通肝素作為世界上許多地區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)抗凝劑，可以激活各種細(xì)胞群(如血小板和粒細(xì)胞)，參與促炎途徑的激活。相反，枸櫞酸鹽可以抑制炎癥細(xì)胞及其他炎癥級(jí)聯(lián)系統(tǒng)(如補(bǔ)體系統(tǒng))的激活，減輕RRT帶來(lái)的炎性反應(yīng)。此外，血液透析導(dǎo)管也增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)，而接受RRT的AKI患者又很難維持足夠的抗生素水平，這可能會(huì)擾亂感染控制，導(dǎo)致并發(fā)癥。當(dāng)然，這些副作用在傳統(tǒng)的間歇性血液透析中更為明顯。認(rèn)識(shí)到透析對(duì)機(jī)體的不良影響對(duì)確定AKI患者RRT的絕對(duì)適應(yīng)證、啟動(dòng)RRT的最佳時(shí)機(jī)及RRT的方式選擇至關(guān)重要。

綜上所述，AKI是可能引發(fā)其他遠(yuǎn)隔器官損傷和功能障礙的系統(tǒng)性疾病。腎臟損傷伴隨的內(nèi)環(huán)境紊亂、炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激等都與CVD有關(guān)，而RRT帶來(lái)的不良影響也不容忽視。此外也有一些實(shí)驗(yàn)表明較“溫和”的腎臟I/R可能通過(guò)缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)制保護(hù)心臟免受缺血損傷，其機(jī)制尚不完全清楚。臨床需要高度重視AKI及并發(fā)癥，積極探尋心腎之間交互作用的機(jī)制，通過(guò)不同層次的治療措施延緩心血管并發(fā)癥的進(jìn)展，防治多器官功能衰竭。