術(shù)中甲狀旁腺激素測(cè)定對(duì)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者手術(shù)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

徐金梅 林晶晶 陳思瑜 雷 欣 蔣 華 陳江華 張 萍

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)是慢性腎臟病(CKD)患者常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。SHPT是由CKD導(dǎo)致的以PTH持續(xù)升高和甲狀旁腺增生為特點(diǎn)的一類(lèi)疾病，常引起鈣磷代謝紊亂、骨骼病變、血管及軟組織鈣化進(jìn)行性加重，增加心血管疾病的發(fā)生及死亡率[1]。早期SHPT患者可通過(guò)飲食調(diào)整、充分透析和藥物治療維持病情，然而，在10%左右的患者中，藥物治療無(wú)效、持續(xù)的骨痛、瘙癢等癥狀需要手術(shù)治療[2]。對(duì)SHPT患者來(lái)說(shuō)，成功施行的甲狀旁腺切除術(shù)(PTx)可以避免在腎衰竭的情況下因殘留的腺體組織持續(xù)刺激導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)，然而無(wú)論是甲狀旁腺次切還是全切，術(shù)中對(duì)于腺體組織是否切除完全仍較難判斷，目前多以臨床經(jīng)驗(yàn)判斷手術(shù)成功與否，但復(fù)發(fā)率較高。1988年,Nussbaum等[3]首先提出在甲狀腺手術(shù)中甲狀旁腺素 (intraoperative parathyroidhormone,IOPTH)測(cè)定,依據(jù)術(shù)中監(jiān)測(cè)PTH功能來(lái)判斷甲狀旁腺是否完整切除，后逐漸被應(yīng)用于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(PHPT)的手術(shù)中[4]。Marzin等[4]評(píng)估了各種IOPTH監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的療效，并提出Miami標(biāo)準(zhǔn)(從術(shù)中最高PTH值在10 min下降50%以上)具有最佳的敏感度、特異度和準(zhǔn)確性。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外也有文獻(xiàn)報(bào)道IOPTH監(jiān)測(cè)對(duì)SHPT的PTx成功的評(píng)價(jià)療效，至今仍未達(dá)成共識(shí)[5]。因此，本次研究總結(jié)行甲狀腺切除手術(shù)的SHPT患者資料，分析應(yīng)用 IOPTH 測(cè)定評(píng)判透析患者SHPT手術(shù)成功的價(jià)值。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象2017年7月1日至2019年3月31日在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院行甲狀旁腺切除的終末期腎病(ESRD)繼發(fā)性甲旁亢患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)ESRD繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；(3)血液透析或腹膜透析；(4)PTx后20 min、30 min有PTH測(cè)定值。排除標(biāo)準(zhǔn)：CKD未透析或腎移植患者，甲狀旁腺次全切除或二次手術(shù)患者，術(shù)中未測(cè)定20 min、30 min PTH值、隨訪(fǎng)期間數(shù)據(jù)缺失的臨床資料不全患者。本研究經(jīng)浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(審批文號(hào)：2020IIT快審第286號(hào))，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

資料收集基線(xiàn)資料包括患者年齡、性別、原發(fā)病、透析齡，實(shí)驗(yàn)室檢查包括手術(shù)前的、術(shù)后1周、術(shù)后1月血鈣(Ca)，血磷(P)，甲狀旁腺激素(PTH)、 PTx后20 min iPTH(IOPTH 20 min)，30 min iPTH(IOPTH 30 min)。PTH測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法。

手術(shù)指征手術(shù)指征根據(jù)2009年KDIGO指南：(1)有嚴(yán)重的鈣磷代謝紊亂，且PTH水平超過(guò)正常上限的9倍，約>800 pg/ml；(2)藥物治療無(wú)效的持續(xù)性高鈣或高磷血癥；(3)頸部超聲檢查提示至少有一枚增大的甲狀旁腺，直徑>1 cm且伴有豐富的血流信號(hào)；(4)既往對(duì)活性維生素D及其類(lèi)似物抵抗。

手術(shù)方法術(shù)前主要運(yùn)用頸部B超、ECT、CT等檢查明確甲狀旁腺的數(shù)量、大小、位置等，手術(shù)采用甲狀旁腺全切術(shù)加前臂種植或未種植?；颊呔砺樽硐滦须p側(cè)頸部探查,依據(jù)先右后左,自下而上的順序探查甲狀旁腺的所在位置。

IOPTH檢測(cè)方法留取術(shù)中最后一個(gè)甲狀旁腺切除術(shù)后20 min 和30 min的血標(biāo)本，分別測(cè)定20 min PTH值(PTH20)，30 min PTH值(PTH30)，PTH20%，PTH30%為術(shù)后20 min，30 min測(cè)定的PTH值與術(shù)前PTH的下降比值。計(jì)算公式為(1-PTH20 min或PTH30 min/術(shù)前PTH)×100%。

甲狀旁腺切除手術(shù)成功判斷標(biāo)準(zhǔn)參照在Seehofer[6]等設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)，本研究設(shè)定患者術(shù)后1周甲狀旁腺激素水平PTH≤100 pg/ml判斷為手術(shù)成功。

術(shù)后藥物治療所有患者術(shù)后常規(guī)予以靜脈補(bǔ)鈣，并長(zhǎng)期口服碳酸鈣和骨化三醇，同時(shí)定期復(fù)查血鈣血磷和PTH水平，并根據(jù)血鈣、血磷及PTH變化水平調(diào)整碳酸鈣和骨化三醇的劑量。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用《SPSS 22.0》軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(1/4,3/4)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。 根據(jù)ROC曲線(xiàn)計(jì)算約登指數(shù)，最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)坐標(biāo)點(diǎn)即最佳截?cái)嘀?，約登指數(shù)=特異度+敏感度-1。以P<0.05為差異為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

患者基本情況根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入151例患者，其中男性 81例(53.64%)，女性 70 例(46.36%)；平均年齡 48.17±11.19歲；血液透析患者103 例(68.21%)，腹膜透析的患者有48 例(31.79%)，平均透析齡9.17±3.62年；原發(fā)疾病中慢性腎小球腎炎135 例(89.41%)，多囊性腎病6例(3.97%)，糖尿病腎病4例(2.65%)，其他6 例(3.97%)；臨床癥狀方面，術(shù)前85例(56.29%)患者骨痛明顯，22例(14.57%)患者有皮膚瘙癢，12 例(7.95%)乏力明顯；出現(xiàn)血管、瓣膜及軟組織鈣化的患者63例(41.72%)(表1)。

表1 患者的基線(xiàn)資料(n=151)

其中128例患者術(shù)后1周PTH≤100 pg/ml，為手術(shù)成功組，占84.77%，另23例患者術(shù)后1周PTH>100 pg/ml，為手術(shù)未成功組，占15.23%。比較術(shù)前影像學(xué)中發(fā)現(xiàn)的甲狀旁腺數(shù)量與術(shù)中切除的甲狀旁腺數(shù)量發(fā)現(xiàn)，術(shù)前甲狀旁腺影像學(xué)發(fā)現(xiàn)≥4枚甲狀旁腺的患者占64.24%，而術(shù)中切除甲狀旁腺≥4枚的患者占86.09%，切除的甲狀旁腺數(shù)量顯著高于術(shù)前影像學(xué)檢查(P<0.05)；手術(shù)成功組切除≥4枚甲狀旁腺的比例為90.63%，顯著高于手術(shù)未成功組65.22%(P<0.05)；切除<4枚甲狀旁腺的比例為9.37%，顯著低于手術(shù)未成功組34.78%(P<0.05)(表2)。

兩組患者術(shù)前、術(shù)后1周及1月的血鈣、磷結(jié)果無(wú)顯著差異，手術(shù)成功組術(shù)前、術(shù)后1周、術(shù)后1月的PTH值及20 min、30 min PTH值顯著低于手術(shù)未成功組，而20 min、30 min PTH的下降率手術(shù)成功組亦顯著高于手術(shù)未成功組(表2)。

表2 患者術(shù)前術(shù)后化驗(yàn)結(jié)果及切除甲狀旁腺數(shù)量的比較

術(shù)中PTH測(cè)定對(duì)手術(shù)成功的預(yù)測(cè)價(jià)值分別繪制PTH20、PTH30、PTH20%、PTH30%預(yù)測(cè)手術(shù)成功的ROC曲線(xiàn)(圖1)。根據(jù)ROC曲線(xiàn)發(fā)現(xiàn)，PTH20、PTH30、PTH20%、PTH30%均對(duì)預(yù)測(cè)手術(shù)成功有一定的價(jià)值，PTH20的曲線(xiàn)下面積0.862(95% 0.783～0.941，P<0.001)，PTH30的曲線(xiàn)下面積0.829(95% 0.740～0.918，P<0.001)，PTH20、PTH30的值越小，手術(shù)成功可能越大；PTH20%的曲線(xiàn)下面積0.827(95% 0.733～0.921，P<0.001)，PTH30%的曲線(xiàn)下面積0.779(95% 0.688～0.890，P<0.001)，PTH20%、PTH30%的值越大，手術(shù)成功可能越大(表3)。

根據(jù)ROC曲線(xiàn)對(duì)應(yīng)坐標(biāo)點(diǎn)的特異度及敏感度計(jì)算約登指數(shù)并得到最佳截?cái)嘀蛋l(fā)現(xiàn)，PTH20<207.5 pg/ml、PTH30<106.5 pg/ml、PTH20%>91.38%、PTH30%>95.78%時(shí)約登指數(shù)最大。PTH20<207.5 pg/ml時(shí)預(yù)測(cè)手術(shù)成功的敏感度為85.9%，特異度為73.9%；PTH30<106.5 pg/ml預(yù)測(cè)手術(shù)成功的敏感度為89.1%，特異度為65.2%；PTH20%>91.38%預(yù)測(cè)手術(shù)成功的敏感度為75.8%，特異度為78.3%；PTH30%>95.78%預(yù)測(cè)手術(shù)成功的敏感度為75%，特異度為69.6%(表3)。

圖1 PTH20、PTH30和PTH20%、PTH30%值判斷手術(shù)成功與否的ROC曲線(xiàn)PTH：甲狀旁腺激素；PTH20：甲狀旁腺切除術(shù)后測(cè)定術(shù)后20 min PTH值；PTH30：甲狀旁腺術(shù)后測(cè)定術(shù)后30 min PTH值；PTH20%、PTH30%：術(shù)后20 min、30 min測(cè)定的PTH值與術(shù)前PTH的下降比值

表3 ROC曲線(xiàn)下面積及最佳截?cái)嘀?/p>

討 論

SHPT是ESRD尤其是透析患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，ESRD SHPT的發(fā)病率在24.1%～59%[7-8]，主要表現(xiàn)為異常升高的PTH合成和分泌，以及甲狀旁腺增生[9]。對(duì)于藥物治療無(wú)效的嚴(yán)重的SHPT患者KDIGO指南建議行PTx[10]。PTx是治療難治性SHPT的有效手段，在透析齡>10 年的患者中，15% 的患者需接受PTx，在透析齡>20 年的患者中，有30%的患者需接受 PTx[11]。成功的PTx能有效改善SHPT患者的臨床癥狀，降低全因死亡率及心血管疾病死亡率[12]，可使透析患者的存活率提高15%～57%[13-14]。SHPT手術(shù)成功關(guān)鍵在于有效切除所有的甲狀旁腺腺體，本研究手術(shù)成功率為84.77%，手術(shù)成功率略低可能與術(shù)前影像學(xué)對(duì)甲狀旁腺數(shù)量探測(cè)的精準(zhǔn)度不足相關(guān)。對(duì)比術(shù)前影像學(xué)中發(fā)現(xiàn)的甲狀旁腺數(shù)量與術(shù)中切除的甲狀旁腺數(shù)量發(fā)現(xiàn)，術(shù)中切除甲狀旁腺≥4枚的患者比例顯著高于術(shù)前影像學(xué)發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺≥4枚的患者(P<0.05)，說(shuō)明術(shù)前影像學(xué)對(duì)甲狀旁腺的數(shù)量定位往往少于術(shù)中實(shí)際探查的甲狀旁腺數(shù)量。由于現(xiàn)實(shí)情況下甲狀旁腺存在著多生和異位的可能，術(shù)前影像學(xué)對(duì)甲狀旁腺的定位可能存在一定的遺漏，Vulpio等[15]在一項(xiàng)關(guān)于術(shù)前應(yīng)用超聲和ECT的價(jià)值的研究中發(fā)現(xiàn)，異位甲狀旁腺的發(fā)生率有29%，而多生(>4枚)甲狀旁腺的發(fā)生率有10%。因此由于存在著多生或異位的甲狀旁腺腺體，PTx后仍存在0.4%～25% 持續(xù)性甲旁亢[16]，故而如何在術(shù)中正確判斷手術(shù)的成功至關(guān)重要。

PTH主要在肝臟以及腎臟中被裂解，其半衰期往往只有數(shù)分鐘，在腎功能正常的人群中PTH半衰期為2 min，而在腎功能受損的人群中PTH半衰期為5 min，因此術(shù)中PTH的監(jiān)測(cè)往往可以提示是否成功切除甲狀旁腺[16]。手術(shù)中測(cè)定甲狀旁腺激素已廣泛應(yīng)用于原發(fā)性甲旁亢手術(shù)，并且已經(jīng)建立若干標(biāo)準(zhǔn)。有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于SHPT患者進(jìn)行術(shù)中PTH的測(cè)定也可能有助于判斷甲狀旁腺組織是否切除干凈，從而提高手術(shù)成功率，同時(shí)也對(duì)降低術(shù)后復(fù)發(fā)有幫助[3,17]。本研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)中PTH(PTH20、PTH30、PTH20%、PTH30%)對(duì)預(yù)測(cè)手術(shù)成功有一定的價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)PTH20<207.5 pg/ml、PTH30<106.5 pg/ml、PTH20%>91.38%、PTH30%>95.78%可作為術(shù)中判斷手術(shù)成功的最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)。意味著符合以上標(biāo)準(zhǔn)的患者甲狀旁腺切除比較成功，而不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者則需在術(shù)中擴(kuò)大探查范圍，明確是否存在殘余或異位甲狀旁腺，進(jìn)一步切除甲狀旁腺，增加手術(shù)成功率。Zhang等[16]的一項(xiàng)納入了501例患者的研究表明，術(shù)中10分鐘PTH下降率>82.9%(敏感度85.5%，特異度73.1%)、術(shù)中20 min PTH下降率>88.9%(敏感度78.6%，特異度88.5%)可以預(yù)測(cè)手術(shù)成功。本研究術(shù)中PTH預(yù)測(cè)手術(shù)成功的敏感度及特異度稍低于Zhang等[16]研究，可能與本研究納入的樣本量稍低有關(guān)。另外，2010年發(fā)表的一項(xiàng)研究表明iPTH 15 min值,iPTH%下降率的均值分別為145.9 pg/ml、91.6 %可以預(yù)測(cè)手術(shù)成功[18]。而另一篇發(fā)表在2015年的文獻(xiàn)則表明將術(shù)后第1天PTH<60 pg/ml作為手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)后，發(fā)現(xiàn)IOPTH 10%超過(guò)70%可以作為手術(shù)成功的預(yù)測(cè)指標(biāo)[5]。整體來(lái)看，在術(shù)中PTH下降率方面，與國(guó)外研究相比本研究術(shù)中PTH預(yù)測(cè)手術(shù)成功的PTH下降率更高，可能與本研究中患者的術(shù)前PTH水平基礎(chǔ)值更高有關(guān)。

在本研究中，我們將術(shù)后一周PTH值≤100 pg/ml作為判斷手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)手術(shù)成功組與未成功組之間無(wú)論是PTH20、PTH30還是PTH20%、PTH30%都存在顯著差異。我們進(jìn)一步分析ROC曲線(xiàn)的主要目的是為了保持較高的敏感度，以防止進(jìn)一步不必要的手術(shù)探查，而在理想情況下，特異度也應(yīng)盡可能高，這樣可以減少二次手術(shù)以及避免其帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們將約登指數(shù)最大時(shí)對(duì)應(yīng)的PTH標(biāo)準(zhǔn)作為最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)，此時(shí)靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和準(zhǔn)確度都較好，意味著即便在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)的甲狀旁腺<4個(gè)，通過(guò)運(yùn)用此項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，仍能較好的判斷甲狀旁腺是否切除完全；另一方面，特異度和陰性預(yù)測(cè)值相對(duì)可靠性較小，不排除假陽(yáng)性和假陰性例數(shù)較少的緣故。

綜上所述，IOPTH是預(yù)測(cè)甲狀旁腺手術(shù)切除完全的一個(gè)有用的方法，術(shù)中甲狀旁腺激素測(cè)定PTH20<207.5 pg/ml、PTH30<106.5 pg/ml、PTH20%>91.38%、PTH30%>95.78%可基本預(yù)測(cè)PTx成功，應(yīng)用該些預(yù)測(cè)指標(biāo)可減少更大范圍的手術(shù)探查，減少相應(yīng)的并發(fā)癥。