常染色體顯性多囊腎病腦血管并發(fā)癥的特征及預(yù)后

朱淑華 陶 磊 李 喆 許書添 高 潔 王笑亮 高二志 李世軍

常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)是最常見的遺傳性腎臟病。腦血管并發(fā)癥是ADPKD最嚴(yán)重的腎外臨床表現(xiàn)，發(fā)病急、病情變化快，可導(dǎo)致重度殘疾或死亡，占ADPKD患者死因的11%，其中動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)占6%、腦出血(ICH)占5%，是繼心臟病、感染、尿毒癥之后的第四大死因[1]。11.5%的ADPKD患者可發(fā)現(xiàn)未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(UIA)，UIA年均破裂風(fēng)險(xiǎn)為0.4%，破裂導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血致殘率為17.5%，致死率為30%[2]。目前關(guān)于該類患者國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道樣本量均較小，且對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)注不足。此外，既往研究多聚焦于ADPKD合并蛛網(wǎng)膜下腔出血而忽略了腦出血[3]。因此，本文回顧性分析ADPKD合并腦血管并發(fā)癥患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)和遠(yuǎn)期預(yù)后，以期提高對(duì)ADPKD患者篩查腦血管疾病的認(rèn)識(shí)。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象選取2001年1月至2020年1月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)中心(ICU)收治的ADPKD合并腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血以及未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的患者共計(jì)29例。ADPKD診斷均符合《中國(guó)常染色體顯性多囊腎病臨床實(shí)踐指南(第二版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。腦出血確診依據(jù)《中國(guó)腦出血診治指南2019》[5]。蛛網(wǎng)膜下腔出血確診依據(jù)《中國(guó)蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2019》[6]。

臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)記錄患者的性別、年齡，ADPKD的腎臟及腎外表現(xiàn)，腦血管并發(fā)癥確診時(shí)的年齡、癥狀和體征，頭顱CT和MRI平掃，CT血管成像(CTA)、磁共振血管成像(MRA)、數(shù)字減影血管造影(DSA)等影像學(xué)結(jié)果。腦出血患者使用ICH評(píng)分量表評(píng)估腦出血嚴(yán)重程度[7]。蛛網(wǎng)膜下腔出血患者使用Hunt-Hess量表、改良Fisher量表評(píng)估患者的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)[6]。所有患者均使用格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)估入院時(shí)的昏迷程度，使用改良Rankin量表(mRS)評(píng)估患者隨訪1年后的預(yù)后情況。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血清肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、白蛋白(Alb)、尿蛋白。記錄高血壓、糖尿病等其他合并癥，以及腎臟病和腦血管疾病家族史，記錄各病人的治療方案。門診及電話隨訪患者預(yù)后，本研究中位隨訪時(shí)間68(25.5，118.0)個(gè)月。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用《SPSS 20.0》統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示。根據(jù)數(shù)據(jù)是否正態(tài)，組間比較選用one-way ANOVA 檢驗(yàn)或Mann-Whiteny 非參數(shù)檢驗(yàn)，方差齊組間差異采用SNK法，方差不齊時(shí)使用Tamhane法。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料本研究共計(jì)納入29例ADPKD患者，均有明確的ADPKD家族史，男性17例，女性12例，中位年齡48.5(41.25，54.0)歲。16例患者累計(jì)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤17個(gè)(圖1)，其中合并腦出血12例，合并蛛網(wǎng)膜下腔出血12例，未顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂5例。5例在確診腦血管疾病后才發(fā)現(xiàn)ADPKD。26例合并高血壓，2例合并2型糖尿病，19例合并多囊肝。CKD 1期7例，CKD 2期4例，CKD 3期5例，CKD 4期5例，CKD 5期8例(含3例為維持性血液透析患者)。10例尿蛋白陽(yáng)性，其中1例尿蛋白13.1 g/24h，且血抗磷脂酶A2受體抗體56.4 RU/ml。本研究12號(hào)與22號(hào)患者為姐弟關(guān)系，14號(hào)患者曾有1弟死于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血(表1、2)。

圖1 本研究常染色體顯性多囊腎病患者17個(gè)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤分布情況

合并腦出血患者的特征12例腦出血患者，中位年齡47.5(40.5，54.0)歲，11例合并高血壓，5例未曾規(guī)律服用降壓藥物。起病癥狀中突發(fā)肢體乏力、活動(dòng)障礙8例，意識(shí)不清4例，惡心、嘔吐4例，頭暈3例，頭痛2例，嗜睡1例。腦出血位置在左側(cè)基底節(jié)區(qū)5例，右側(cè)基底節(jié)區(qū)4例，左側(cè)頂枕葉、左側(cè)額顳葉、右側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉、腦干各1例。中位ICH分級(jí)1.5(0，2.0)級(jí)。4例患者發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄(圖2)。9例接受內(nèi)科治療，3例接受外科手術(shù)治療。3例在院死亡，死亡原因?yàn)槟X疝1例，多器官功能障礙綜合征(MODS)2例。余9例隨訪期間均存活，隨訪1年后中位mRS評(píng)分3(1,4)分，其中2例分別在隨訪的第17和40個(gè)月后進(jìn)展至維持性血液透析。1例隨訪16個(gè)月后出現(xiàn)左側(cè)基底節(jié)區(qū)腦出血。1例患者第1次腦出血時(shí)DSA、MRA檢查均未見顱內(nèi)動(dòng)脈異常，隨訪8個(gè)月后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，隨訪63個(gè)月后出現(xiàn)左側(cè)枕葉腦出血，DSA見基底動(dòng)脈起始部梭形擴(kuò)張，隨訪93個(gè)月后出現(xiàn)第3次腦出血，后持續(xù)意識(shí)障礙(圖3)。

表1 29例患者基本情況和臨床表現(xiàn)

表2 29例患者在院治療和隨訪預(yù)后

圖2 常染色體顯性多囊腎病合并腦出血患者顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄9號(hào)患者顱內(nèi)動(dòng)脈多發(fā)斑塊伴多處管腔狹窄(↑)

圖3 常染色體顯性多囊腎病合并腦出血患者隨訪A:4號(hào)患者第1次腦出血時(shí)MRA未見顱內(nèi)動(dòng)脈異常;B：63個(gè)月后第2次腦出血，DSA見基底動(dòng)脈起始部梭形擴(kuò)張(↑)

合并蛛網(wǎng)膜下腔出血的特征12例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者，中位年齡46.0(40.25，52.75)歲，10例合并高血壓，8例未曾規(guī)律服用降壓藥物。起病癥狀中惡心、嘔吐11例，頭痛10例，意識(shí)不清6例，癲癇1例。中位Fisher分級(jí)3(2,3)級(jí)，中位Hunt-Hess分級(jí)2(2,4)級(jí)。除21號(hào)患者因生命體征不穩(wěn)，未行檢查尋找顱內(nèi)動(dòng)脈瘤外，其他11例發(fā)現(xiàn)了12個(gè)囊狀動(dòng)脈瘤。其中前交通動(dòng)脈瘤7個(gè)(圖4A)，大腦中動(dòng)脈瘤4個(gè)(圖4B)，大腦前動(dòng)脈瘤1個(gè)(圖4C)。8例行動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)，3例行動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)。2例在院死亡，死因均為MODS。10例隨訪1年后中位mRS評(píng)分0(0,1.25)分。1例持續(xù)昏迷狀態(tài)，隨訪26個(gè)月后因癲癇發(fā)作、交通性腦積水死亡。1例隨訪148個(gè)月后出現(xiàn)右側(cè)顳葉腦出血、腦疝死亡。另8例存活，其中1例在隨訪的第60個(gè)月進(jìn)展至維持性血液透析，1例反復(fù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，1例隨訪89個(gè)月后出現(xiàn)右側(cè)顳葉腦出血。

未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者的特征5例患者發(fā)現(xiàn)未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，中位年齡54.0(35.5，56.0)歲，3例合并高血壓，均規(guī)律服用降壓藥物。起病癥狀中頭暈3例，無(wú)誘因摔倒1例，眼部脹痛、視物模糊1例。5例患者發(fā)現(xiàn)5個(gè)囊狀顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，其中頸內(nèi)動(dòng)脈眼動(dòng)脈段動(dòng)脈瘤2個(gè)(圖4D)，前交通動(dòng)脈瘤1個(gè)，左側(cè)大腦中動(dòng)脈瘤1個(gè)，脈絡(luò)膜前動(dòng)脈瘤1個(gè)(圖4E)。4例行動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)，1例行動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)，無(wú)在院死亡患者。隨訪1年后中位mRS評(píng)分0(0,0.5)分。3例分別在隨訪第1、6、27個(gè)月進(jìn)展至維持性血液透析，隨訪期間均未出現(xiàn)腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血。其中1例隨訪89個(gè)月后因雙側(cè)額顳頂部硬膜下積液死亡。

圖3 常染色體顯性多囊腎病患者合并顱內(nèi)動(dòng)脈瘤影像學(xué)表現(xiàn)A:13號(hào)患者前交通動(dòng)脈雙囊狀動(dòng)脈瘤，分別為8.2 mm×8.7 mm,9.2 mm×9.7 mm(↑)；B:15號(hào)患者左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1分叉部段動(dòng)脈瘤7 mm×4 mm(↑)；C:14號(hào)患者右側(cè)大腦前A3段動(dòng)脈瘤3.5 mm×3 mm(↑)；D:29號(hào)患者左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈眼動(dòng)脈段動(dòng)脈瘤13.9 mm×9.9 mm(↑)；E:26號(hào)患者左側(cè)脈絡(luò)膜前動(dòng)脈瘤4 mm×2.6 mm(↑)

預(yù)后隨訪1年時(shí)，腦出血組存活患者mRS評(píng)分較蛛網(wǎng)膜下腔出血組無(wú)差異(P=0.053)，較未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤組高(P=0.029)，顯示未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤組預(yù)后最好。隨訪期間累計(jì)死亡8例患者，與長(zhǎng)期存活的21例患者相比，死亡組入院時(shí)的GCS評(píng)分較低(P=0.029)，SCr、BUN明顯升高(P<0.001)，而在年齡、性別、UA、Alb、尿蛋白陽(yáng)性率上兩組無(wú)明顯差異(表3)。死亡組動(dòng)脈瘤中位直徑7.75(3.81，11.43)mm，存活組動(dòng)脈瘤中位直徑3.75(2.93,5.15)mm，但因樣本量較小，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.174)。

表3 本研究死亡組與存活患者臨床特點(diǎn)對(duì)比

討 論

ADPKD是一種多系統(tǒng)受累的疾病，可能累及人體各個(gè)臟器，包括腎外器官囊腫和結(jié)締組織異常。ADPKD發(fā)病與16號(hào)染色體短臂上編碼多囊蛋白1(PC-1)的PKD1基因和4號(hào)染色體長(zhǎng)臂上編碼多囊蛋白2(PC-2)的PKD2基因突變有關(guān)[8]。PC-1與PC-2形成復(fù)合物，共同定位于上皮細(xì)胞的初級(jí)纖毛上，形成多囊蛋白復(fù)合體，在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、結(jié)締組織中均有表達(dá)，維持血管結(jié)構(gòu)的完整性[9]。而PKD基因突變引起編碼的PC-1、PC-2在結(jié)構(gòu)、功能和數(shù)量上的改變，血管內(nèi)膜和中膜結(jié)構(gòu)紊亂，彈性膜結(jié)構(gòu)破壞，彈性纖維連接減弱，導(dǎo)致血管壁功能和結(jié)構(gòu)受損[10]。顱內(nèi)血管壁在結(jié)構(gòu)上與顱外血管不同，其具有稀疏的血管外膜和較低比例的彈性纖維，血管周圍是腦脊液而非結(jié)締組織[11]。上述多種因素共同作用導(dǎo)致ADPKD患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的發(fā)生，其發(fā)病率是普通人群的5倍[9]。

本組ADPKD合并蛛網(wǎng)膜下腔出血患者發(fā)病年齡較輕，以前交通動(dòng)脈瘤破裂最多見，大腦中動(dòng)脈瘤破裂次之，破裂動(dòng)脈瘤大小不一，80%的高血壓未曾治療，死亡率達(dá)33.33%。研究報(bào)道，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂與人種、高血壓、煙酒史、蛛網(wǎng)膜下腔出血家族史、動(dòng)脈瘤的體積、形態(tài)、數(shù)量、位置、增大速度相關(guān)[11]。對(duì)1980年～2000年的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)共有369例ADPKD患者發(fā)現(xiàn)了462個(gè)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，258例出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔出血，發(fā)病平均年齡41歲，低于總體蛛網(wǎng)膜下腔出血人群的55歲。破裂的動(dòng)脈瘤中前交通動(dòng)脈瘤最多(51%)，其次是大腦中動(dòng)脈瘤(47%)，與本研究一致[12]。在芬蘭庫(kù)奧皮奧大學(xué)附屬醫(yī)院顱內(nèi)動(dòng)脈瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中，與普通人群相比，ADPKD患者年均新發(fā)動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高(1.3%vs0.2%)，破裂時(shí)的體積較小(6 mmvs8 mm),小動(dòng)脈瘤破裂比例偏多(31%vs18%)[13]。上述研究均提示普通人群的蛛網(wǎng)膜下腔出血特點(diǎn)可能并不完全適用于ADPKD患者。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤體積不大的中青年ADPKD患者仍需要盡早評(píng)估動(dòng)脈瘤破裂的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)干預(yù)。本研究中1例為雙囊狀顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，在ADPKD患者中為首次報(bào)道。2例隨訪期間出現(xiàn)腦出血，提示該類患者手術(shù)治療后仍需警惕腦血管并發(fā)癥再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

本組ADPKD合并腦出血患者，45.45%的高血壓未曾治療，出血位置75%位于基底節(jié)區(qū)，為高血壓性腦出血的好發(fā)部位，死亡率達(dá)25%。我國(guó)臺(tái)灣省長(zhǎng)庚醫(yī)院發(fā)現(xiàn)ADPKD合并腦出血與合并蛛網(wǎng)膜下腔出血患者相比，年齡偏大，收縮壓更高，GCS評(píng)分低的患者死亡率高，與本研究結(jié)論一致[14]。本研究發(fā)現(xiàn)ADPKD患者腎功能與腦出血預(yù)后相關(guān)，提示要重視慢性腎功能不全的ADPKD患者腦出血的預(yù)防與治療，尤其要注意高血壓治療的達(dá)標(biāo)。本組研究發(fā)現(xiàn)部分患者存在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，二次腦出血時(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈出現(xiàn)變異，在既往研究中均未曾報(bào)道。

ADPKD患者是否需要篩查顱內(nèi)動(dòng)脈瘤，目前尚無(wú)定論。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為小動(dòng)脈瘤破裂風(fēng)險(xiǎn)低，預(yù)防性治療亦有一定風(fēng)險(xiǎn)，即使進(jìn)行篩查和預(yù)防性治療，蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)病率仍高于普通人群[15]。對(duì)法國(guó)420例腎臟?？漆t(yī)生調(diào)查發(fā)現(xiàn)，28%的醫(yī)生認(rèn)為有必要篩查，僅有22%的醫(yī)生了解無(wú)造影劑的MRA是有效的篩查方式[16]。我國(guó)ADPKD指南[4]和KDIGO[17]均不推薦對(duì)所有患者常規(guī)篩查。建議有顱內(nèi)動(dòng)脈瘤或蛛網(wǎng)膜下腔出血家族史、動(dòng)脈瘤破裂史、吸煙史、難以控制的高血壓、擇期大手術(shù)前、抗凝期間、突發(fā)嚴(yán)重頭痛、出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及飛行員等高危職業(yè)情況下可考慮篩查。但衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家進(jìn)行成本效益分析發(fā)現(xiàn)對(duì)全體ADPKD患者每5年進(jìn)行一次系統(tǒng)篩查動(dòng)脈瘤較不篩查可增加1.29個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)，較只選擇有動(dòng)脈瘤家族史的患者篩查可增加0.68個(gè)QALY[18]。如果對(duì)我中心長(zhǎng)期隨訪的3 000例ADPKD患者每5年進(jìn)行1次頭顱MRA篩查，找出存在未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤的患者進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，年人均花費(fèi)僅150元人民幣就可能避免2.1個(gè)患者死亡和1.2個(gè)患者致殘。

針對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈瘤進(jìn)行破裂風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的PHASES評(píng)分量表[19]，和選擇治療方式的UIATS量表[20]在制定時(shí)均未納入中國(guó)人群，也需要在ADPKD患者中專門進(jìn)行驗(yàn)證。本研究5例未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者起病癥狀中包括頭暈、無(wú)誘因摔倒、眼部脹痛、視物模糊。提示ADPKD患者要注意對(duì)視力變化及神經(jīng)系統(tǒng)的問診及查體，如出現(xiàn)上述癥狀時(shí)，要立即進(jìn)行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤篩查。早期發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈瘤破裂前及時(shí)手術(shù)，預(yù)后優(yōu)于腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血患者。

本文是目前國(guó)內(nèi)ADPKD合并腦血管并發(fā)癥觀察性研究中腦血管病種最全，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的研究，為后續(xù)前瞻性分析我國(guó)ADPKD患者顱內(nèi)動(dòng)脈瘤最佳篩查策略奠定了基礎(chǔ)。本研究的不足在于全部患者均未接受PKD基因檢測(cè)，未與我中心ADPKD隊(duì)列進(jìn)行對(duì)比，需要后續(xù)加以進(jìn)一步研究。

綜上所述，腦血管疾病是ADPKD常見并發(fā)癥和致殘致死的重要原因，因此，ADPKD患者必須強(qiáng)化監(jiān)控血壓，定期篩查顱內(nèi)血管疾病。

致謝：插畫師羅瓊英為本文繪圖。