韓彥彥 劉胤良 周慶祥 翟福山*
繼肺和肝臟之后,骨是最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移性疾病部位,脊柱是最常見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移部位[1]。骨轉(zhuǎn)移多發(fā)于晚期惡性腫瘤,乳腺癌最易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移,其次是肺癌、腎癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌和前列腺癌等。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)在腦腫瘤放射治療中的應(yīng)用已普及,且較X射線計(jì)算機(jī)斷層掃描(X-ray computed tomography,CT)有明顯優(yōu)勢(shì)。臨床實(shí)踐證明MRI在骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷方面比CT等更敏感更準(zhǔn)確,可更清晰地顯示腫瘤范圍與脊髓壓迫程度,特別是在三維適型放射治療及立體定向放射治療等精準(zhǔn)放射治療中,更敏感、更準(zhǔn)確和更清晰的MRI圖像對(duì)治療幫助更大。綜述MRI在骨轉(zhuǎn)移瘤放射治療模擬定位、靶區(qū)勾畫(huà)和療效評(píng)估等方面的應(yīng)用進(jìn)展,并對(duì)MR圖像引導(dǎo)放射治療設(shè)備在骨轉(zhuǎn)移瘤治療中的應(yīng)用前景進(jìn)行展望。
目前,放射治療定位主要依靠CT模擬機(jī),由二維X射線圖像轉(zhuǎn)變?yōu)槿SCT圖像,并發(fā)展為將多種不同成像方式的圖像進(jìn)行融合配準(zhǔn)的新技術(shù),如CT與MRI、CT與單光子發(fā)射型電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography,SPECT)及CT與正電子發(fā)射斷層掃描(positronemission tomography,PET)等。CT圖像是X射線經(jīng)人體組織衰減后經(jīng)過(guò)數(shù)模間的轉(zhuǎn)換所得,可直接轉(zhuǎn)換為電子密度進(jìn)行劑量計(jì)算。目前的放射治療計(jì)劃系統(tǒng)均以CT圖像為基礎(chǔ),但其軟組織分辨力較MRI低,對(duì)某些腫瘤的敏感性和特異性均不及MRI。MRI具有多參數(shù)、任一層面選擇、無(wú)創(chuàng)功能成像、軟組織分辨力高且無(wú)輻射等優(yōu)點(diǎn),在評(píng)估骨髓病變方面,其敏感度、特異度和診斷準(zhǔn)確度分別為98.5%、98.9%和98.7%,而CT則分別為66.2%、98.5%和88.8%[2]。
由于氫質(zhì)子的物理特點(diǎn)具備MRI條件且在人體內(nèi)含量豐富,臨床上MRI主要利用人體中的氫質(zhì)子來(lái)完成。水分子和脂肪分子中氫質(zhì)子含量最豐富,為骨髓的主要成分,因此骨髓是利用MRI評(píng)估的理想組織。選用不同的MRI序列技術(shù)和參數(shù)可獲得不同信號(hào)強(qiáng)度的影像,亦可得到理想的對(duì)比度使病變顯影達(dá)到最佳。
成人的紅骨髓與黃骨髓各占一半,紅骨髓主要存在于一些扁骨、不規(guī)則骨和長(zhǎng)骨的骨骺?jī)?nèi),以椎骨胸骨和髂骨處最為豐富。黃骨髓的脂肪含量高于紅骨髓,在T1加權(quán)像(T1weighted image,T1WI)上信號(hào)略高[3-8]。骨髓內(nèi)腫瘤組織相對(duì)正常骨髓表現(xiàn)為低信號(hào)。采用椎間盤(pán)作為T(mén)1WI信號(hào)強(qiáng)度的參考,椎體骨髓信號(hào)不應(yīng)過(guò)低于椎間盤(pán),信號(hào)偏低的紅骨髓也是如此[9]。T1WI診斷骨髓異常的敏感度為90%以上,特異度為94%以上[10]。對(duì)良性病變的敏感度為95%,特異度為99.5%[11]。
大多數(shù)轉(zhuǎn)移性病變比正常骨髓含水量高并引起周圍骨髓水腫。T2加權(quán)像(T2weighted image,T2WI)對(duì)水分子信號(hào)敏感。但臨床上T2WI常采用快速自旋回波序列,檢查時(shí)間雖得以縮短,但水和脂肪均顯示為高信號(hào)。為突出顯示轉(zhuǎn)移病灶,需采用脂肪抑制技術(shù),常使用化學(xué)位移頻率選擇飽和技術(shù)來(lái)消除脂肪信號(hào)。
短時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(short time inversion recovery,STIR)掃描時(shí)間較短且脂肪信號(hào)均勻,是MRI平掃中最常用的脂肪抑制技術(shù)。在評(píng)估脊柱轉(zhuǎn)移時(shí),T1WI聯(lián)合STIR效果最好,且無(wú)需注射釓對(duì)比劑[12]。在增強(qiáng)MRI(contrast-enhanced MRI,CEMRI)序列中由于骨髓和腫瘤組織的信號(hào)都能被強(qiáng)化,鑒別較困難,因此CE-MRI并不是評(píng)估脊柱轉(zhuǎn)移的常規(guī)方法。如嘗試CE-MRI,應(yīng)采用脂肪抑制技術(shù)以消除脂肪T1序列高信號(hào)干擾。抑制脂肪的CE-MRI掃描可更好地顯示腫瘤向硬膜外間隙或椎旁組織的擴(kuò)散范圍,主要用于區(qū)分術(shù)后殘留腫瘤與組織水腫[13]。
彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,DWI)主要應(yīng)用于鑒別良性和轉(zhuǎn)移性脊柱病變及評(píng)估治療效果。通過(guò)測(cè)量組織的信號(hào)強(qiáng)度變化來(lái)檢測(cè)組織中水分子擴(kuò)散狀態(tài)。轉(zhuǎn)移性腫瘤組織通常由比正常骨髓更致密和游離水含量更少的細(xì)胞組成,該性質(zhì)可用表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)來(lái)量化和表達(dá)。ADC主要研究骨轉(zhuǎn)移病理性骨折與良性骨質(zhì)疏松性骨折的鑒別[14]。根據(jù)所用技術(shù),研究顯示通過(guò)ADC值可良好區(qū)分良性和惡性[15]。DWI在評(píng)估治療效果方面顯示出優(yōu)勢(shì),其比CT或MRI更早地提供影像信息,在腫瘤的結(jié)構(gòu)改變之前檢測(cè)功能變化[16]。該能力為醫(yī)生提供了在放射治療或化療過(guò)程中調(diào)整患者治療方案的機(jī)會(huì)。但DWI對(duì)主磁場(chǎng)均勻性及梯度系統(tǒng)的要求較高,并有較嚴(yán)重的磁敏感偽影和化學(xué)位移偽影,導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限。
動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描技術(shù)利用灌注成像與造影劑定量測(cè)量正常組織和腫瘤之間的血供和滲透率差異。通常注射一支對(duì)比劑,在T1WI上可測(cè)量隨時(shí)間變化的信號(hào),可確定腫瘤的微血管和血液進(jìn)入組織間隙的情況。該技術(shù)已被用于區(qū)分正常骨髓和腫瘤浸潤(rùn)骨髓,更常見(jiàn)的是鑒別骨質(zhì)疏松癥與腫瘤浸潤(rùn)引起的椎體壓縮性骨折[17]。Moulopoulos等[18]在一組50例患者研究中證實(shí),在正常骨髓和腫瘤病變之間,MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)果存在顯著差異。此外,在預(yù)測(cè)放射治療后脊柱對(duì)治療的反應(yīng)方面,有待進(jìn)一步研究。
已發(fā)表的文獻(xiàn)中有證據(jù)支持MRI相對(duì)CT診斷占位性病變靈敏度更高,且MRI能更好識(shí)別疾病累及程度[19]。MRI可直觀地顯示骨髓占位性病變,有助于更好識(shí)別骨外軟組織浸潤(rùn)。Constans等[20]對(duì)600例脊柱轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行研究,顯示70%以上的病例為溶骨性,8%為成骨性,21%為混合性病變。溶骨性脊柱轉(zhuǎn)移瘤較正常骨組織水分子增多,在T1WI序列為低信號(hào),T2WI序列為高信號(hào);成骨性的轉(zhuǎn)移瘤鈣鹽沉積,水分減少,在T1WI、T2WI序列均為低信號(hào)。
MRI與CT相比對(duì)皮質(zhì)骨破壞的檢測(cè)靈敏度較低,兩種成像方式互補(bǔ)。Prins等[21]研究MRI和CT影像上腎細(xì)胞癌脊柱和非脊柱骨轉(zhuǎn)移的輪廓差異,發(fā)現(xiàn)僅在MRI影像上勾畫(huà)輪廓時(shí),平均靶體積比CT影像上大41%,此差異主要表現(xiàn)在骨髓受累和軟組織受侵的病變。Gerlich等[22]在CT影像、MRI影像和二者融合后的影像上研究觀察者之間脊柱和非脊柱骨轉(zhuǎn)移瘤邊界線的差異,表明僅使用MRI影像勾畫(huà)的大體腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume,GTV)輪廓最大且最一致。在亞組分析中,非脊柱組的影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)顯著差異,僅在脊柱轉(zhuǎn)移瘤組中發(fā)現(xiàn)體積和一致性差異。MRI是骨髓疾病和硬膜外疾病診斷的常規(guī)檢查方法,CT主要觀察骨質(zhì)破壞程度。根據(jù)Thibault等[23]神經(jīng)腫瘤脊柱組專家的報(bào)告,已將MRI定為脊柱立體定向體部放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)靶區(qū)勾畫(huà)的基本要求。Srinivas等[24]研究表明,針對(duì)非脊柱骨轉(zhuǎn)移的GTV輪廓變化,觀察者間在MRI T1WI序列融合到CT影像中后GTV的差異顯著降低。在融合了MRI影像后,放射腫瘤醫(yī)師和放射影像診斷醫(yī)師靶區(qū)勾畫(huà)的一致性也得到改善。此研究主張至少將MRI T1WI序列常規(guī)融合到CT定位影像中,以提高目標(biāo)勾畫(huà)一致性。骨轉(zhuǎn)移灶在T2WI影像學(xué)上表現(xiàn)多變,附加T2MRI序列的價(jià)值尚不清楚,有待進(jìn)一步研究。
Srinivas等[24]探討了將MRI影像融合到CT影像上對(duì)SBRT治療的多種非脊柱骨轉(zhuǎn)移瘤的GTV勾畫(huà)效果,結(jié)果表明增加MRI有利于縮小醫(yī)師間GTV勾畫(huà)的差異。江萍等[25]研究CT-MRI影像融合對(duì)頸椎原發(fā)腫瘤(n=10)GTV勾畫(huà)的影響,結(jié)果表明CT-MRI影像融合組的GTV均大于CT影像組,而CT-MRI影像融合組勾畫(huà)的正常脊髓體積均小于CT影像組,并且CTMRI影像融合組成員之間,GTV和脊髓勾畫(huà)的差異均小于CT組,與其他研究結(jié)果一致。
最常用的評(píng)估抗癌治療有效性的標(biāo)準(zhǔn)是實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumours,RECIST),主要關(guān)注實(shí)體瘤的物理測(cè)量[26]。越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到,僅基于解剖成像,根據(jù)腫瘤數(shù)量和大小的改變?cè)u(píng)估治療后腫瘤組織反應(yīng)具有局限性,尤其是在評(píng)估骨轉(zhuǎn)移方面。MRI T1WI和STIR序列可準(zhǔn)確檢測(cè)脊柱轉(zhuǎn)移瘤,但對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)估有限。利用功能成像技術(shù),如彌散加權(quán)磁共振成像(DWI-MRI)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)、MRI波譜分析和PET等,可成功解決形態(tài)學(xué)診局限性[27]。DWI-MRI和DCE-MRI具有提供腫瘤血供和治療后細(xì)胞變化信息的潛力,成為研究者最感興趣的研究對(duì)象[28]。
DWI-MRI中的ADC已被證明是預(yù)測(cè)腫瘤治療反應(yīng)的可靠指標(biāo)。Gaeta等[29]的研究結(jié)果表明,治療前后真性擴(kuò)散系數(shù)(D)值和ADC-total值有顯著變化。該反應(yīng)可能與放射治療引起的壞死或細(xì)胞裂解有關(guān),導(dǎo)致組織水?dāng)U散率(D)增加,從而在高b值(彌散敏感系數(shù))DWI影像上的信號(hào)強(qiáng)度減低,ADC值相應(yīng)增加[30]。由于治療引起的細(xì)胞死亡先于病變大小的改變,因此DWI-MRI的變化可作為放射治療反應(yīng)的早期有效生物標(biāo)志,克服RECIST對(duì)骨轉(zhuǎn)移反應(yīng)治療的局限性。
DCE-MRI灌注參數(shù)已被證明可無(wú)創(chuàng)性地區(qū)分富血供和乏血供脊柱轉(zhuǎn)移瘤。DCE-MRI數(shù)據(jù)也可評(píng)估轉(zhuǎn)移瘤的滲透性和灌注,采用半定量方法計(jì)算分析釓濃度曲線前60 s的初始面積(IAUGC60)[28]。Gaeta等[29]的研究結(jié)果顯示,放射治療開(kāi)始3周后與放射治療前相比,IAUGC60在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著增加,灌注參數(shù)顯示所有轉(zhuǎn)移瘤血流量均有增加,這與內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)生放射治療早期反應(yīng)引起的高血運(yùn)化密切相關(guān)[31]。IAUGC60值在放射治療開(kāi)始前到放射治療開(kāi)始4個(gè)月之間也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低,增強(qiáng)率和增強(qiáng)幅度均有所下降,表明治療有效。DCE-MRI可提供功能性腫瘤的信息,如血管通透性、血管密度和灌注。DCE-MRI已被用于評(píng)估接受高劑量放射治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的治療反應(yīng)[32]。Kiran等[33]進(jìn)行回顧性研究,通過(guò)計(jì)算血管內(nèi)體積(Vp)評(píng)估腫瘤血管密度;通過(guò)對(duì)比劑從血管內(nèi)滲漏到組織間隙的比率(Ktrans)評(píng)估血管滲透性[34]。研究表明,灌注參數(shù)的變化,特別是血管內(nèi)體積Vp的變化,反映了脊柱轉(zhuǎn)移瘤對(duì)放射治療的反應(yīng)[35]。此外,DCE-MRI還可預(yù)測(cè)高劑量放射治療后局部腫瘤的復(fù)發(fā)。早期發(fā)現(xiàn)可能復(fù)發(fā)的腫瘤,有助于及時(shí)干預(yù)并改善預(yù)后。同樣,使患者盡早得知腫瘤已成功治療且局部復(fù)發(fā)可能性小,可減輕患者壓力,避免額外檢查并降低監(jiān)測(cè)成本。
骨轉(zhuǎn)移治療的反應(yīng)通常通過(guò)減輕疼痛和改善生活質(zhì)量來(lái)衡量,放射治療的目標(biāo)除減輕癥狀外,還著重于局部疾病控制。確定骨腫瘤反應(yīng)的另一考慮因素是治療后密度的變化。在常規(guī)放射治療后骨轉(zhuǎn)移的研究試驗(yàn)中,通常應(yīng)用X射線攝影或CT成像。CT具有較高的密度分辨率,在評(píng)價(jià)骨骼系統(tǒng)尤其是觀察密度變化方面更具優(yōu)勢(shì)。溶骨性病變發(fā)生硬化提示治療有效,骨質(zhì)進(jìn)一步溶解提示疾病進(jìn)展。同樣,成骨性病變的密度降低被認(rèn)為治療有效,而進(jìn)一步硬化表明進(jìn)展。McDonald等[36]研究SBRT后溶骨性和成骨性非脊柱骨轉(zhuǎn)移瘤的密度變化,除腎細(xì)胞癌外,原發(fā)肺癌、乳腺癌和結(jié)腸癌的9處溶骨性病灶中有6個(gè)病灶發(fā)生密度增加的即時(shí)反應(yīng);成骨性病灶在SBRT后病變的密度持續(xù)下降。德國(guó)研究人員Wachenfeld等[37]人進(jìn)行的一項(xiàng)研究檢測(cè)成骨性骨轉(zhuǎn)移變化,也觀察到病變區(qū)的骨密度下降。
目前尚無(wú)評(píng)估骨轉(zhuǎn)移瘤治療后的反應(yīng)的最佳方法,通常結(jié)合影像學(xué)檢查、血清和尿液生化指標(biāo)及臨床評(píng)價(jià)來(lái)估計(jì)治療反應(yīng)[38]。骨掃描、平片或橫斷面成像(如CT或MRI)仍是描述和隨訪骨轉(zhuǎn)移瘤最常見(jiàn)的影像學(xué)方法。骨掃描具有較高敏感性,常用于骨轉(zhuǎn)移瘤診斷,但骨掃描圖像的空間分辨率較差,診斷特異性有限;此外,如無(wú)相關(guān)的成骨細(xì)胞反應(yīng),可能不適合評(píng)估溶骨性轉(zhuǎn)移的治療[38]。CT掃描評(píng)估骨腫瘤治療反應(yīng)的能力同樣有限,主要是早期骨密度變化較小,CT圖像上不易發(fā)現(xiàn)。RECIST(v1.1)標(biāo)準(zhǔn)用于檢測(cè)單個(gè)溶骨或混合溶骨/成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移,但檢測(cè)彌漫性疾病和成骨性骨轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是不可測(cè)量的。近期發(fā)展的實(shí)體腫瘤PET反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)允許在無(wú)解剖變化的情況下測(cè)量代謝活動(dòng)以評(píng)估治療反應(yīng),但PET檢查價(jià)格昂貴[39]。
2016年醫(yī)科達(dá)與飛利浦聯(lián)合研發(fā)1.5T MR醫(yī)用直線加速器聯(lián)合系統(tǒng),多所國(guó)際頂尖醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)其進(jìn)行功能測(cè)評(píng),并于2018年獲歐洲CE認(rèn)證,在全球范圍銷售。高場(chǎng)強(qiáng)MR與直線加速器的結(jié)合是繼CT圖像引導(dǎo)放射治療設(shè)備后的重大創(chuàng)新。在線磁共振圖像引導(dǎo)放射治療(MR image-guided radiation therapy,MR-IGRT)為更精準(zhǔn)的治療提供可靠信息,具有自動(dòng)分辨和跟蹤感興趣區(qū)的功能。目前MR-IGRT設(shè)備均能以每秒數(shù)幀的速度獲取平面圖像,實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)追蹤靶區(qū)和危及器官或組織。實(shí)時(shí)獲取靶區(qū)的精確位置、形狀和運(yùn)動(dòng)幅度可適當(dāng)減少外擴(kuò)范圍,使靶區(qū)得到更精確的劑量,更好保護(hù)危及器官或組織,從而減少副作用和并發(fā)癥,提升治療效果。
骨骼中的氫質(zhì)子含量相比于軟組織要少得多,尤其是骨皮質(zhì)。正常骨皮質(zhì)在MRI各個(gè)序列上均呈低信號(hào),因此與周圍軟組織和結(jié)構(gòu)形成鮮明對(duì)比,且無(wú)CT圖像上因容積效應(yīng)產(chǎn)生的偽影。對(duì)于骨骼上有金屬植入物的圖像,MRI的金屬偽影較CT圖像的偽影小很多,圖像質(zhì)量達(dá)到診斷要求。因此MRI在骨轉(zhuǎn)移瘤放射治療過(guò)程中的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)顯而易見(jiàn)。尤其是脊柱轉(zhuǎn)移,MRI可清晰顯示椎管內(nèi)結(jié)構(gòu),準(zhǔn)確識(shí)別脊髓。有脊柱轉(zhuǎn)移瘤的患者在進(jìn)行放射治療時(shí),應(yīng)用MR-IGRT可及時(shí)糾正位置誤差,有效減少脊髓放射性損傷的發(fā)生率。隨著MR-IGRT的不斷發(fā)展,利用MRI功能成像技術(shù),亦或可實(shí)時(shí)評(píng)估危及器官或組織的放射損傷,評(píng)估放射治療并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。
MR-IGRT的最終目標(biāo)是利用MR優(yōu)越的軟組織對(duì)比度及無(wú)創(chuàng)的快速功能成像功能,根據(jù)生物標(biāo)記物的變化指示治療反應(yīng),實(shí)現(xiàn)在線自適應(yīng)放射治療,而不是僅僅針對(duì)解剖位置及大小等物理變化的自適應(yīng),將為腫瘤放射治療學(xué)將帶來(lái)質(zhì)的飛躍。
近年來(lái),隨著MRI技術(shù)的突破,出現(xiàn)了大孔徑(70 cm)的高場(chǎng)強(qiáng)MRI模擬定位機(jī),并配有放射治療專用線圈。用MRI模擬定位時(shí)主要使用三維容積掃描T1WI、T2WI序列,T1STIR序列,尤其是增強(qiáng)T1WI序列在腦部腫瘤的使用最為廣泛。為提高效率及避免潛在的誤差,一般只選擇一組序列圖像用于定位。這就要求該成像序列對(duì)占位性病變要有較高的準(zhǔn)確性、敏感性與特異性。已有研究表明,當(dāng)發(fā)生脊柱轉(zhuǎn)移時(shí),T1WI和STIR成像效果最好。此外,有許多MRI方法可用于骨轉(zhuǎn)移瘤診斷和治療反應(yīng)評(píng)估,但T1WI、T2WI和STIR等形態(tài)學(xué)MRI序列在反應(yīng)早期并不敏感[40]。DWI和DCE-MRI等功能成像技術(shù)正在成為準(zhǔn)確評(píng)估骨髓的工具,用于骨轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)骨腫瘤的診斷和治療監(jiān)測(cè)。
由于MRI具有極高的軟組織分辨率、無(wú)電離輻射、多參數(shù)成像、無(wú)創(chuàng)的功能成像以及能較早發(fā)現(xiàn)疾病并檢測(cè)疾病進(jìn)展等優(yōu)點(diǎn),目前已成為熱門(mén)研究對(duì)象,成功應(yīng)用于腦部腫瘤放射治療的各個(gè)環(huán)節(jié),包括模擬定位、靶區(qū)勾畫(huà)和療效評(píng)估等。已有部分研究顯示MRI在骨轉(zhuǎn)移瘤放射治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),但仍需進(jìn)行大量臨床試驗(yàn)研究,探索最佳方案。