小分子抗血管生成藥物在晚期乳腺癌中的研究進(jìn)展

車(chē)雅丹 李麗霞

1廣東醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（廣東湛江 524000）；2廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺食管腫瘤專(zhuān)科（廣東湛江 524000）

乳腺癌已經(jīng)成為世界上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，研究表明，3% ～ 10%的首診乳腺癌患者出現(xiàn)了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其余30%的早期乳腺癌患者將面臨晚期的威脅，而晚期乳腺癌患者的5 年存活率只能達(dá)到20%［1］。晚期乳腺癌的治療主要依據(jù)HR和HER-2 狀態(tài)、既往化療方案、用藥不良反應(yīng)情況、患者年齡、營(yíng)養(yǎng)情況等基本狀態(tài)及對(duì)藥物耐受性情況、腫瘤負(fù)荷（轉(zhuǎn)移部位和數(shù)量）等因素，自腫瘤血管學(xué)說(shuō)提出以來(lái)，越來(lái)越多研究［2］表明新生血管在乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。抗血管生成治療成為一種獨(dú)特的靶向治療策略應(yīng)用于多種腫瘤治療中，相比于大分子單克隆抗體藥物注射劑，小分子多靶點(diǎn)TKIs 具有服用方便、組織滲透性好的優(yōu)點(diǎn)。隨著科技的快速發(fā)展，越來(lái)越多的小分子抗血管生成藥物的結(jié)構(gòu)及組合不斷被改進(jìn)、創(chuàng)新，但臨床上該類(lèi)藥物應(yīng)用于晚期乳腺癌的療效及限次仍存在爭(zhēng)議，本文總結(jié)近年來(lái)VEGFR-TKIs 治療晚期乳腺癌的多項(xiàng)臨床研究并加以分類(lèi)敘述。

1 VEGFR-TKIs

1.1 阿帕替尼單藥治療HU 等［3］在轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者中進(jìn)行了兩項(xiàng)阿帕替尼單藥治療的Ⅱ期研究。他們報(bào)告說(shuō)，三陰性乳腺癌（TNBC）患者的mPFS為3.3個(gè)月，mOS為10.6個(gè)月，而非TNBC患者的中位PFS和OS分別為4.0個(gè)月和10.3個(gè)月［4］。研究結(jié)果顯示，MBC 患者接受阿帕替尼治療后，其常規(guī)化療失敗率大大降低，這為乳腺癌抗血管生成治療提供了一種全新的可能性。LIN 等［5］對(duì)非臨床試驗(yàn)環(huán)境中的阿帕替尼治療進(jìn)行了進(jìn)一步分析，他們納入了52 例經(jīng)過(guò)治療的MBC 患者，并研究了其療效和安全性。其中，45 例患者的PFS、OS 和臨床反應(yīng)被納入分析，mPFS 分別為4.9 個(gè)月和mOS 為10.3 個(gè)月。研究結(jié)果再次證實(shí)了阿帕替尼在非臨床試驗(yàn)環(huán)境中對(duì)接受過(guò)治療的MBC 患者具有良好的療效和可控的毒性反應(yīng)。此外，這項(xiàng)研究還首次發(fā)現(xiàn)即使接受過(guò)貝伐珠單抗治療也不影響阿帕替尼的療效。律慧敏等［6］對(duì)接受阿帕替尼治療的多藥耐藥MBC 患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果顯示，該治療方案的ORR 為41.7%，DCR 為83.3%，PFS 為4.7 個(gè)月，OS 為8.0 個(gè)月。進(jìn)一步研究表明，將阿帕替尼作為單藥治療應(yīng)用于多藥耐藥MBC 患者，可以獲得近期的良好療效和可控的毒性反應(yīng)。FAN等［7］進(jìn)行了關(guān)于阿帕替尼治療MBC 的臨床試驗(yàn)，研究顯示，該治療方案的患者平均PFS 為3.8 個(gè)月，OS 為10.6 個(gè)月，ORR 為17.5%。研究還發(fā)現(xiàn)，p-VEGFR2 的高表達(dá)和高血壓可能與臨床獲益率有關(guān)，推測(cè)其可能成為阿帕替尼治療MBC 的潛在療效和預(yù)后預(yù)測(cè)標(biāo)志物。

1.2 阿帕替尼聯(lián)合治療ZHU 等［8］首次評(píng)估了阿帕替尼聯(lián)合化療藥物對(duì)之前接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)或紫杉烷治療的MBC 患者的療效和安全性。該研究納入了85 例患者進(jìn)行阿帕替尼聯(lián)合化療藥物治療，結(jié)果顯示mPFS為4.4個(gè)月，mOS為11.3個(gè)月。在82例符合療效分析條件的患者中，ORR為23.2%，CBR 為47.6%。這一結(jié)果表明，阿帕替尼聯(lián)合化療對(duì)MBC患者是有效的。隨后，他們進(jìn)一步探討了阿帕替尼聯(lián)合口服長(zhǎng)春瑞濱對(duì)HER2 陰性MBC 患者的療效［9］，在40 例患者中，mPFS 為5.2 個(gè)月，mOS為17.4 個(gè)月。另外，HU 等［10］進(jìn)行了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，納入31 例化療失敗的HER-2 陰性MBC 患者，所有患者接受阿帕替尼和聯(lián)合口服依托泊苷治療，所有患者的mPFS 分別為6.9 個(gè)月，mOS 為20.4個(gè)月。ORR為35.5%，DCR為87.1%。研究還表明，高血壓和蛋白尿患者的mPFS 較沒(méi)有這些癥狀的患者更長(zhǎng)。WANG 等［11］在探討阿帕替尼在轉(zhuǎn)移性乳腺癌多線(xiàn)治療后的應(yīng)用中得到相似結(jié)果，以上研究均表明阿帕替尼聯(lián)合治療對(duì)多線(xiàn)治療無(wú)效的晚期MBC 患者表現(xiàn)出良好的療效和可控制的毒性。

1.2.1 阿帕替尼在TNBC 中的應(yīng)用阿帕替尼在 TNBC 中的療效已經(jīng)在一些臨床研究中進(jìn)行初步探討。LI 等［12］比較了阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱與單藥卡培他濱治療晚期TNBC 的療效。研究結(jié)果顯示，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱組的mPFS（5.5 個(gè)月）顯著優(yōu)于卡培他濱組（3.5 個(gè)月）（P= 0.001），HR=0.258 3；同時(shí)，ORR 和DCR 也優(yōu)于卡培他濱組。經(jīng)過(guò)本次研究的證實(shí)，阿帕替尼和卡培他濱的結(jié)合應(yīng)用，對(duì)于晚期TNBC 患者來(lái)說(shuō)，具有顯著的改善，其療效優(yōu)于僅僅使用一種藥物的情況。隨后，一個(gè)前瞻性臨床研究納入了150 例晚期TNBC 患者［13］，將患者平均分為常規(guī)化療組和阿帕替尼聯(lián)合常規(guī)化療組。結(jié)果表明，阿帕替尼聯(lián)合常規(guī)化療可以延長(zhǎng)晚期TNBC 患者的PFS，并且觀(guān)察到阿帕替尼可以降低腫瘤中Ki67 和β-cantein 的表達(dá)。另外一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)［14］驗(yàn)證了在一線(xiàn)/二線(xiàn)治療失敗的晚期TNBC 患者中，與單藥長(zhǎng)春瑞濱相比，長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合阿帕替尼在PFS 上展示出良好的臨床獲益。FAN 等［7］進(jìn)行了涉及97 例轉(zhuǎn)移性TNBC患者的多中心、回顧性隊(duì)列研究，調(diào)查了三線(xiàn)阿帕替尼加單藥化療和單藥化療的臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明，在轉(zhuǎn)移性TNBC 患者中，三線(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合化療可能獲得更明顯的治療反應(yīng)、更長(zhǎng)的PFS 和OS，并且不會(huì)增加安全性問(wèn)題。

1.2.2 阿帕替尼聯(lián)合免疫治療的應(yīng)用臨床前研究顯示，抗血管生成療法可以通過(guò)增加腫瘤微環(huán)境中PD-L1 的表達(dá)和CD8+T 細(xì)胞的浸潤(rùn)，提高抗PD-1/PD-L1 治療的敏感性［14］。一項(xiàng)開(kāi)放性Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示［15］，無(wú)論治療線(xiàn)和PD-L1 狀態(tài)如何，在晚期TNBC 中，卡瑞利單抗聯(lián)合阿帕替尼具有良好的耐受性，并顯示出良好的ORR 和PFS。另一項(xiàng)納入128 例HER-2 陰性MBC 患者的多中心回顧性研究中［16］，所有患者均接受了250 mg 阿帕替尼聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療或免疫治療方案，觀(guān)察到的mPFS 為4.7 個(gè)月，mOS 為15.3 個(gè)月。在觀(guān)察療效與治療方案的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合免疫治療組的PFS 最高，分別為11.8 個(gè)月（聯(lián)合免疫治療）vs. 7.1個(gè)月（聯(lián)合紫杉醇和鉑）vs. 5.7個(gè)月（聯(lián)合紫杉醇）vs. 4.6 個(gè)月（聯(lián)合培美曲塞）vs. 4.4 個(gè)月（聯(lián)合表柔比星）vs. 3.2 個(gè)月（聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱）vs.2.8 個(gè)月（聯(lián)合吉西他濱）vs. 2.5 個(gè)月（聯(lián)合卡培他濱），P＜ 0.001。亞組研究結(jié)果再次驗(yàn)證了低劑量阿帕替尼聯(lián)合免疫治療的顯著效果，并且觀(guān)察到乳腺癌易感基因（BRCA）突變預(yù)測(cè)對(duì)阿帕替尼有更好的療效反應(yīng)。近期的病例報(bào)道表明［17］，阿帕替尼可能逆轉(zhuǎn)HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者對(duì)HER2 靶向治療的耐藥。阿帕替尼聯(lián)合免疫治療或抗HER2 靶向治療的進(jìn)一步臨床研究有望為患者帶來(lái)更好的生存獲益和生活質(zhì)量。

1.3 安羅替尼（Anlotinib）HU 等［18］的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)首次探討了安羅替尼對(duì)治療失敗的HER2 陰性MBC 的安全性、療效和生物標(biāo)志物。該研究納入了26 例患者，mPFS 為5.22 個(gè)月，有14 例患者存活超過(guò)10 個(gè)月，DCR 為80.8%。研究顯示，安羅替尼可能對(duì)轉(zhuǎn)移后接受過(guò)至少一種治療方案的HER2 陰性乳腺癌患者具有潛在療效，同時(shí)發(fā)現(xiàn)ctDNA 變異等位基因部分的動(dòng)態(tài)變化可以預(yù)測(cè)腫瘤反應(yīng)。QIAN 等［19］和SHAO 等［20］的研究進(jìn)一步驗(yàn)證了安羅替尼對(duì)晚期MBC 的治療效果。在治療MBC 的56 例患者中，總體mPFS 時(shí)間為5.7 個(gè)月，在二線(xiàn)、三線(xiàn)和其他治療中，分別為11.7 個(gè)月、8.7 個(gè)月和4.7 個(gè)月。安羅替尼單藥或聯(lián)合治療作為HER2 陰性MBC 患者的三線(xiàn)及以上方案治療時(shí)，所有47 例患者的mPFS 和OS 分別為5.0 個(gè)月和21.0 個(gè)月，總體ORR 和DCR 分別為21.3%和74.5%。研究還發(fā)現(xiàn)，安羅替尼聯(lián)合治療的患者的PFS 優(yōu)于單藥治療的患者，而且HR 陽(yáng)性患者的PFS 和OS 優(yōu)于HR 陰性患者。以上研究表明，安羅替尼在晚期乳腺癌中的療效可能與不同的分子分型及給藥時(shí)機(jī)存在一定關(guān)系，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。盡管如此，關(guān)于安羅替尼在治療晚期復(fù)發(fā)性TNBC 的研究［21-23］的結(jié)果均顯示該藥物具有確切的療效和良好的耐受性。

1.4 索拉非尼（Sorafenib）已成為第一個(gè)獲得臨床認(rèn)可的多靶點(diǎn)藥物，可以有效控制患者的病情。自上市以來(lái)，已經(jīng)進(jìn)行了多項(xiàng)研究評(píng)估其在乳腺癌治療中的療效和安全性，但研究結(jié)果并不一致。SOLTI-0701 試驗(yàn)［24］研究了索拉非尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2 陰性乳腺癌患者的療效，結(jié)果顯示在一線(xiàn)或二線(xiàn)卡培他濱基礎(chǔ)上加用索拉非尼可以顯著改善mPFS（6.4 個(gè)月vs. 4.1 個(gè)月；HR= 0.58；P= 0.001）和TTP（6.8 個(gè)月vs. 4.1 個(gè)月；HR= 0.56；P= 0.001），但OS 沒(méi)有明顯改善。根據(jù)SOLTI-0701 研究結(jié)果，設(shè)計(jì)了RESILIENCE 試驗(yàn)［25］，然而研究結(jié)果并不如預(yù)期，索拉非尼聯(lián)合卡培他濱未能改善HER2陰性MBC患者的PFS或OS。而且，有關(guān)索拉非尼聯(lián)合紫杉烷類(lèi)化療藥物治療HER2 陰性MBC 患者的二線(xiàn)或三線(xiàn)治療的Ⅱ期臨床研究［26］發(fā)現(xiàn)，紫杉醇聯(lián)合索拉非尼的效果（mPFS 5.6 個(gè)月）不如紫杉醇單獨(dú)治療（mPFS 6.6 個(gè)月），與單藥治療相比，聯(lián)合療法不僅沒(méi)有臨床獲益，還有更差的安全性和毒性，與GRADISHAR等［27］的研究結(jié)果一致。同時(shí)，MADONNA 研究［28］，這項(xiàng)針對(duì)HER2 陰性MBC 患者的一線(xiàn)治療的多中心Ⅱ期臨床研究，在分析多西他賽聯(lián)合索拉非尼的效果時(shí)也取得了類(lèi)似的結(jié)果。因此，索拉非尼聯(lián)合紫杉烷類(lèi)化療藥物在HER2 陰性MBC 患者的一線(xiàn)或多線(xiàn)治療中未達(dá)到明顯的臨床獲益，或許需要明確腫瘤特征選擇特定的乳腺癌人群。近期，旨在探究索拉非尼聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的I 期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示［29］，中位中樞神經(jīng)系統(tǒng)PFS 為12.8 個(gè)月，總有效率為71%，或許索拉非尼聯(lián)合放療這一新的診療思路值得進(jìn)一步探究。

1.5 舒尼替尼（Sunitinib）早在10 多年前，就有文獻(xiàn)報(bào)道了舒尼替尼在乳腺癌中的療效。雖然在治療乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中，舒尼替尼在小分子TKI 中顯示出良好的療效，特別是在Her-2 陰性的乳腺癌治療方面有一定的成效，但該藥物在大樣本的Ⅲ期臨床研究中試驗(yàn)結(jié)果卻不理想。例如，舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱/紫杉醇或多西他賽治療乳腺癌的研究結(jié)果顯示，其聯(lián)合組的PFS 及OS均未獲益，甚至mPFS 明顯低于單純化療組，同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯增高［30-32］。CURIGLIANO等［33］也發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼與標(biāo)準(zhǔn)單藥化療方案相比，并沒(méi)有改善晚期TNBC 患者的療效。因此，舒尼替尼在治療MBC 中基本以失敗告終。近年來(lái)，一項(xiàng)關(guān)于舒尼替尼聯(lián)合化療新輔助治療局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌患者的臨床研究［34］結(jié)果顯示，66 例患者的總體pCR 率為27%，TNBC 為27%，激素受體陽(yáng)性疾病為28%。雖然該方案未達(dá)到預(yù)期的pCR 終點(diǎn)，但該聯(lián)合方案具有一定的安全性且耐受性好，且ER+患者的應(yīng)答率達(dá)到64%。表明在新輔助化療中加入舒尼替尼可能對(duì)ER+患者有益。另外，為了觀(guān)察舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效，張婷等［35］發(fā)起一項(xiàng)臨床研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者ORR（55.56%）和DCR（84.44%）明顯高于對(duì)照組的ORR（31.11%）及DCR（55.56%），表明舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)三陰性乳腺癌具有顯著療效，還發(fā)現(xiàn)舒尼替尼能夠抑制血管生成因子合成，調(diào)節(jié)機(jī)體凋亡因子平衡，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2 其他VEGFR-TKIs

培唑帕尼（Pazopanib）是一種多靶點(diǎn)小分子TKI。臨床研究發(fā)現(xiàn)其在除腎癌之外的某些腫瘤中存在超說(shuō)明書(shū)用藥并取得良好療效。但是已有的乳腺癌研究［36-37］中，培唑帕尼無(wú)論單藥還是聯(lián)合靶向在乳腺癌中均未取得確切的療效

阿昔替尼（Axitinib）具有抗血管生成和抗腫瘤雙重特性的強(qiáng)效TKI。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究［38］顯示，在MBC 一線(xiàn)治療中，多西他賽聯(lián)合阿昔替尼組和聯(lián)合安慰劑組的mTTP 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是可能對(duì)既往接受過(guò)輔助化療的患者更有效。同時(shí)該類(lèi)患者的ORR 也顯著改善，提示阿昔替尼可能逆轉(zhuǎn)化療耐藥。然而，聯(lián)合組的毒性也明顯增加，因此應(yīng)考慮使用阿昔替尼替代方案或與其他毒性較小的化療藥物聯(lián)合使用。另外，邵志敏教授團(tuán)隊(duì)發(fā)起的FUTURE-C-plus 研究［39］旨在評(píng)估法米替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗+白蛋白紫杉醇（nab-P）一線(xiàn)治療免疫調(diào)節(jié)型晚期TNBC 的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展中，且初步展現(xiàn)了頗具前景的療效和安全性，期待法米替尼為晚期乳腺癌患者帶來(lái)更大希望。

3 VEGFR-TKIs 相關(guān)不良反應(yīng)

多數(shù)小分子抗血管生成藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、骨髓抑制、蛋白尿、乏力、皮疹、出血及相關(guān)肝腎毒性等，但多數(shù)都可通過(guò)藥物劑量的調(diào)整或?qū)ΠY處理進(jìn)行控制。LIN 等［5］曾報(bào)道了阿帕替尼單藥出現(xiàn)2 例3 ～ 4 級(jí)呼吸困難，這是之前未曾記錄過(guò)的，給予臨床醫(yī)師警示，尤其是在肺部或心臟合并癥患者中。培唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼等在聯(lián)合治療時(shí)大大增加了不良事件的發(fā)生率，例如嚴(yán)重高血壓和心血管事件，甚至出現(xiàn)因治療相關(guān)毒性反應(yīng)而死亡的病例［40］。因此，在使用這類(lèi)藥物時(shí)，臨床工作者應(yīng)權(quán)衡利弊，選取更優(yōu)的劑量或聯(lián)合方案以達(dá)到療效最佳、毒性最低。

4 VEGFR-TKIs 在乳腺癌中療效受限的可能因素

4.1 VEGFR-TKIs 的耐藥性與其他抗腫瘤藥物一樣，VEGFR-TKIs 的耐藥性仍不可避免，是抗血管生成治療失敗的主要原因。大量研究表明［41］，對(duì)VEGFR 抑制劑的耐藥機(jī)制分為以下幾部分：（1）激活替代性促血管生成信號(hào)通路；（2）局部和遠(yuǎn)端基質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)功能和特征的變化；（3）腫瘤血管化的替代模式（例如缺氧）。其次，由于VEGFR 和其他受體的激酶結(jié)構(gòu)域相似，這些抑制劑對(duì)PDGFR、c-KIT 和FLT3 等其他靶標(biāo)表現(xiàn)出交叉抑制活性，導(dǎo)致可能的脫靶效應(yīng)。

4.2 缺乏明確的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物由于缺乏有效的預(yù)測(cè)藥物和不良反應(yīng)的生物標(biāo)志物，臨床治療的獲益可能會(huì)受限。目前，液體活檢預(yù)測(cè)指標(biāo)，包括循環(huán)腫瘤DNA、循環(huán)游離DNA 等，或是一種更可接受和可行的方法，用于調(diào)查癌癥患者生物標(biāo)記物水平與抗血管生成藥物反應(yīng)之間的臨床相關(guān)性。但由于在血清或血漿檢測(cè)到的生物標(biāo)記物水平可能會(huì)隨著腫瘤進(jìn)展和治療周期的變化而變化，導(dǎo)致在預(yù)測(cè)抗血管生成療效方面可能不太可靠。研究者正在探索檢測(cè)生物標(biāo)記物的新技術(shù)（包括診斷成像評(píng)估、免疫組織化學(xué)分析），但因技術(shù)不成熟或有創(chuàng)操作可能給患者帶來(lái)不同程度的風(fēng)險(xiǎn)，從而使其在臨床應(yīng)用中受到限制，因此該領(lǐng)域仍有很大的探索空間［42］。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，阿帕替尼、安羅替尼在晚期乳腺癌后線(xiàn)治療中取得理想療效，且安全性較高，但仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步確定療效及毒性。其次，臨床研究中大多數(shù)有效的VEGFR-TKI 類(lèi)藥物都是多靶點(diǎn)的，這些藥物因選擇性差、潛在毒性或代謝穩(wěn)定性低而受到一定程度的限制，嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)高選擇性的VEGFR 抑制劑。值得注意的是［43］，隨著人工智能技術(shù)的先進(jìn)發(fā)展，結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域得到無(wú)數(shù)的技術(shù)突破，這些發(fā)現(xiàn)通過(guò)基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)結(jié)構(gòu)修飾的見(jiàn)解，并為雙靶點(diǎn)抑制劑的鑒定提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。因此，有必要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)室研究和精心設(shè)計(jì)的臨床研究，以改進(jìn)現(xiàn)有的藥物、方法和藥物組合，取得更顯著的療效。

【Author contributions】CHE Yadan searched literature and wrote the article. LI Lixia revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.