全身炎癥反應(yīng)綜合征評(píng)分和C反應(yīng)蛋白對(duì)兒童急性胰腺炎的嚴(yán)重程度評(píng)估價(jià)值的研究

閻紅，鄧羅華

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是胰腺酶異常激活引起的嚴(yán)重炎癥性疾病之一，可導(dǎo)致胰腺組織自溶、水腫、出血和壞死［1］。兒童AP發(fā)病率較低，其年發(fā)生率約為3.6～13.2/10萬(wàn)［2-3］，但近年來(lái)其發(fā)生率呈逐漸升高趨勢(shì)［4］。AP的主要癥狀包括持續(xù)性上腹部疼痛，常于餐后加重，部分重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者還可有腹脹、易怒、低血壓、休克、呼吸困難、少尿和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）等［5］。但是目前尚缺乏有效生物標(biāo)志物和準(zhǔn)確的評(píng)分系統(tǒng)用于區(qū)分SAP患兒，這導(dǎo)致在AP患兒早期處理中難以確定針對(duì)性的治療策略［6］。盡管血清淀粉酶和脂肪酶是胰腺炎診斷的重要標(biāo)志物之一，但其作為預(yù)后因子的價(jià)值卻較差［7-8］。由于胰腺炎發(fā)病過(guò)程中可有胰酶和大量炎癥介質(zhì)的釋放，AP患者往往可合并全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）［9］。既往研究顯示，SAP患者在疾病早期即可出現(xiàn)SIRS，且持續(xù)性SIRS與MODS發(fā)生密切相關(guān)［10-11］。但是目前對(duì)于兒童AP的研究則十分缺乏。鑒于此，本研究旨在探索SIRS和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）在兒童急性胰腺炎嚴(yán)重程度評(píng)估中的作用。

1 研究?jī)?nèi)容與方法

1.1 入組人群及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

本研究納入了2016年10月至2019年6月就診于本院的100例急性胰腺炎兒童。AP診斷采用國(guó)際兒童胰腺炎研究組（International Study Group of Pediatric Pancreatitis）2012年發(fā)表的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］，即符合以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條及以上：①急性起病的腹痛，尤其是上腹痛；②血清淀粉酶和/或脂肪酶活性至少比正常范圍上限（國(guó)際單位/升）升高三倍及以上；③符合AP表現(xiàn)的影像學(xué)檢查（如腹部超聲檢查、增強(qiáng)CT、超聲內(nèi)鏡檢查、磁共振成像/磁共振胰膽管造影）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在16歲以下；②符合上述AP診斷標(biāo)準(zhǔn)；③簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他嚴(yán)重原發(fā)性器官功能障礙或生命體征不平穩(wěn)患者，如藥物性肝損、大量失血等；②合并有惡性腫瘤疾??；③入院時(shí)即合并器官功能障礙但開(kāi)始時(shí)間不詳。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

本研究中進(jìn)一步將AP患者分為輕度AP和SAP，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第8版中相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］。輕度AP是指不合并器官功能障礙（無(wú)論是暫時(shí)性還是永久性，不超過(guò)48 h），也沒(méi)有局部或全身并發(fā)癥，癥狀通常在出現(xiàn)后1周內(nèi)改善。SAP則為出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)和生化改變，并出現(xiàn)持續(xù)超過(guò)48 h的器官功能障礙。

SIRS的診斷采用目前較為通用的診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］，即符合以下四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的2個(gè)或以上：①核心體溫異常（＞38.5℃或＜36℃，可通過(guò)直腸、膀胱、口服或中心導(dǎo)管探頭測(cè)量）；②心動(dòng)過(guò)速（在沒(méi)有外部刺激、慢性藥物或疼痛刺激的情況下，平均心率高于相應(yīng)年齡組的平均心率正常值2倍標(biāo)準(zhǔn)差）或心動(dòng)過(guò)緩（在沒(méi)有外部迷走神經(jīng)刺激、B-阻滯劑藥物或先天性心臟病的情況下，小于同年齡平均心率10%）；③呼吸急促或需機(jī)械通氣（平均呼吸頻率高于相應(yīng)年齡組的平均呼吸頻率正常值2倍標(biāo)準(zhǔn)差）；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常（可能升高或降低，或大于10%的未成熟中性粒細(xì)胞）。

1.2 主要觀察指標(biāo)

本研究需記錄患者年齡、性別、體溫、呼吸頻率、心率、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、平均發(fā)病時(shí)間、合并其他病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、CD4/CD8比值、D-二聚體、并發(fā)癥、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間等臨床信息，并且根據(jù)SAP和SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行判斷。最終評(píng)估CRP和SIRS對(duì)SAP發(fā)生、ICU住院風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0軟件。連續(xù)性變量采用中位值（median）和四分位距（interquartile range，IQR）描述，組間差異采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)量資料用n或%表示，組間差異采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。將單因素分析中P＜0.1相關(guān)參數(shù)納入Logistic多因素回歸分析中。采用Logistic多因素回歸分析確定相應(yīng)參數(shù)的優(yōu)勢(shì)比（odds ratios，OR）和95%置信區(qū)間（confidence intervals，CI）。采用了受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）檢測(cè)相應(yīng)參數(shù)診斷價(jià)值，并通過(guò)最大的Youden指數(shù)以確定最佳臨界值。本研究以雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的基本信息

本研究共計(jì)納入100例急性胰腺炎患兒，其中41例符合SIRS診斷（34名符合2條診斷標(biāo)準(zhǔn)，7名符合3條診斷標(biāo)準(zhǔn)）。如表1所示，合并SIRS患者年齡、平均體溫、心率、體重指數(shù)（body mass index，BMI）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、IL-6和ICU住院天數(shù)均顯著高于無(wú)SIRS患者，而平均發(fā)病時(shí)間則顯著低于無(wú)SIRS患者。本研究中共計(jì)15例SAP患者，其中13例合并SIRS，如表1所示，SIRS組患者SAP發(fā)生率顯著高于無(wú)SIRS患者（13/41 vs 2/59，P＜0.001）。兩組患者在性別、呼吸頻率、既往病史、CD4/CD8淋巴細(xì)胞比值、D二聚體、并發(fā)癥發(fā)生率、總住院時(shí)間方面無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表1 SIRS組和無(wú)SIRS組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征的比較

2.2 SIRS發(fā)生危險(xiǎn)因素回歸分析

將上述單因素分析中P＜0.1的參數(shù)納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果如表2所示，合并其他疾?。∣R＝8.073，95%CI：1.108-66.030）和發(fā)熱（OR＝10.715，95%CI：1.464-78.427）是SIRS的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3 SIRS和C反應(yīng)蛋白對(duì)SAP及ICU住院風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值分析

如表3和表4所示，SIRS是SAP發(fā)生（OR＝4.812，95%CI：2.176-20.673）和需ICU住院治療（OR＝13.579，95%CI：1.245-159.683）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外C反應(yīng)蛋白 是SAP發(fā)生（OR＝1.017，95%CI：1.010-1.038）和需ICU住院（OR＝1.020，95%CI：1.159-1.766）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。如圖1中ROC曲線所示，CRP取臨界值為27.5 mg/L時(shí)的預(yù)測(cè)價(jià)值最高，此時(shí)AUC為0.733，敏感性和特異性分別為73.3%和81.2%。

表2 SIRS發(fā)生危險(xiǎn)因素分析

表3 SAP發(fā)生多因素Logistic回歸分析

表4 ICU住院多因素Logistic回歸分析

圖1 C反應(yīng)蛋白對(duì)SAP發(fā)生預(yù)測(cè)價(jià)值 CRP水平大于27.5 mg/L時(shí)AUC為0.733，敏感性和特異性分別為73.3%和81.2%。

3 討論

SIRS是指由創(chuàng)傷、感染、燒傷和胰腺炎等多種因素導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)，是導(dǎo)致MODS發(fā)生的主要誘因之一，早期、有效的治療并預(yù)防SIRS和MODS發(fā)生是改善AP患者預(yù)后的關(guān)鍵之一［15］。本研究顯示，41%的AP患兒在入院時(shí)符合SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)，而在SAP患兒中SIRS的發(fā)生率則高達(dá)86.67%，這提示SIRS是AP常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，尤其在SAP患者中發(fā)生率更高。與無(wú)SIRS的AP患者相比，出現(xiàn)SIRS并發(fā)癥的AP患者C反應(yīng)蛋白、IL-6、年齡、體溫、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、BMI、發(fā)病時(shí)間以及需要ICU治療的比例均顯著增高。合并有其他疾病和發(fā)熱是AP患兒出現(xiàn)SIRS的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中進(jìn)一步評(píng)估SIRS與AP嚴(yán)重程度之間相關(guān)性，結(jié)果顯示SIRS是SAP發(fā)生和需ICU住院治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這表明SIRS與AP患兒病情加重相關(guān)。因此針對(duì)AP患兒完善SIRS發(fā)生相關(guān)危險(xiǎn)因素評(píng)估及SIRS評(píng)分是指導(dǎo)后續(xù)治療的重要措施。

CRP是另一個(gè)臨床常用的炎癥生物標(biāo)志物之一［16］，研究顯示，AP患者可合并CRP升高，并且CRP可有助于區(qū)分SAP和輕度AP［17］，但目前對(duì)其臨界值尚不明確。Staubli等人的一篇綜述顯示，CRP是AP的一個(gè)非特異性標(biāo)記物，其濃度僅在AP癥狀出現(xiàn)48 h后開(kāi)始升高［18］。1999年圣托里尼會(huì)議共識(shí)［19］、2002年世界胃腸病學(xué)大會(huì)指南［20］和2005年英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)指南［21］推薦采用15 mg/L作為AP發(fā)病48 h后CRP預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度的臨界值。但是Dambrauskas等人進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，CRP僅在大于81 mg/L時(shí)才與SAP發(fā)生和不良預(yù)后相關(guān)［22］。本研究顯示，CRP升高與AP嚴(yán)重程度和需要ICU治療的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線分析CRP對(duì)SAP的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示CRP的臨界值為27.5 mg/L，其預(yù)測(cè)SAP的敏感性和特異性分別為73.3%和81.2%。這些結(jié)果表明，入院時(shí)完善SIRS評(píng)估和CRP檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)兒童SAP具有一定的指導(dǎo)價(jià)值。對(duì)于滿足SIRS標(biāo)準(zhǔn)的患者，尤其是CRP為27.5 mg/L的患者，SAP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高，可能需要ICU進(jìn)一步治療。

盡管目前已有幾種評(píng)分系統(tǒng)被用于預(yù)測(cè)成人SAP，但目前還沒(méi)有普遍認(rèn)可的用于兒童患者SAP的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)［4］。而腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1等較新的生物標(biāo)志物則距離臨床廣泛使用尚有一定差距。本研究探索了兩種臨床常用、易于獲取的臨床指標(biāo)對(duì)AP患兒病情預(yù)測(cè)的效能，結(jié)果顯示SIRS和CRP在AP患兒診治中起到重要作用，可作為兒童SAP早期預(yù)測(cè)的標(biāo)志物。

綜上所述，SIRS合并CRP可能在兒童AP進(jìn)展中起著重要作用。因此，它們可以作為兒童早期評(píng)估AP嚴(yán)重性的敏感預(yù)測(cè)指標(biāo)。