醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)復(fù)雜件補(bǔ)正難點(diǎn)分析

上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心 （上海 200020）

內(nèi)容提要： 為加強(qiáng)落實(shí)醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)“一次發(fā)補(bǔ)、一次補(bǔ)正”的要求，文章匯總自2018年7月～2019年12月上海審評(píng)中心的231件復(fù)雜注冊(cè)申請(qǐng)件，梳理資料補(bǔ)正過程中需多次溝通和修改的難點(diǎn)，總結(jié)共性問題并分類描述，供審評(píng)員和企業(yè)注冊(cè)人員參考。

為保證醫(yī)療器械的安全性和有效性，醫(yī)療器械產(chǎn)品上市前需向食品藥品監(jiān)督管理部門申請(qǐng)注冊(cè)或辦理備案。上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱“審評(píng)中心”）作為上海市第二類醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)審評(píng)部門，根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）和《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號(hào)）等規(guī)范性文件的要求開展技術(shù)審評(píng)工作。文件中對(duì)技術(shù)審評(píng)補(bǔ)正的情況明確要求如下：“技術(shù)審評(píng)過程中需要申請(qǐng)人補(bǔ)正資料的，技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)一次告知需要補(bǔ)正的全部?jī)?nèi)容。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在1年內(nèi)按照補(bǔ)正通知的要求一次提供補(bǔ)充資料；技術(shù)審評(píng)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)自收到補(bǔ)充資料之日起60個(gè)工作日內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)。”文件中的“一次發(fā)補(bǔ)、一次補(bǔ)正”操作對(duì)技術(shù)審評(píng)人員和企業(yè)注冊(cè)人員的專業(yè)水平和溝通能力均提出了較高的要求。實(shí)際工作中，較復(fù)雜的產(chǎn)品注冊(cè)申請(qǐng)件，特別是首次注冊(cè)和變更注冊(cè)申請(qǐng)，往往補(bǔ)正資料難以達(dá)到審評(píng)要求，需要審評(píng)員與企業(yè)注冊(cè)人員多次溝通完善補(bǔ)正資料，以完成對(duì)擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，得出審評(píng)結(jié)論。本研究匯總了審評(píng)中心的復(fù)雜注冊(cè)申請(qǐng)件，梳理了資料補(bǔ)正過程中需多次溝通和修改的難點(diǎn)，總結(jié)共性問題并分類描述，供審評(píng)員和企業(yè)注冊(cè)人員參考。

1.復(fù)雜注冊(cè)申請(qǐng)件基本情況及補(bǔ)正關(guān)注點(diǎn)

本研究共納入了自2018年7月～2019年12月審評(píng)中心的231件復(fù)雜注冊(cè)申請(qǐng)件，其中有源醫(yī)療器械91件，無源醫(yī)療器械55件，體外診斷試劑產(chǎn)品85件。企業(yè)收到補(bǔ)正通知書后，與審評(píng)員多次溝通修改補(bǔ)正資料后通過技術(shù)審評(píng)，其溝通的主要關(guān)注點(diǎn)集中在以下幾個(gè)方面。

產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格：型號(hào)規(guī)格的描述需精確，不同型號(hào)間的差異需描述清楚，特別是規(guī)格較多的部件需詳細(xì)描述，如試劑產(chǎn)品試紙條色彩編號(hào)與對(duì)應(yīng)濃度的說明、電動(dòng)鉆鋸產(chǎn)品鋸片尺寸代號(hào)的意義等。

關(guān)鍵性能指標(biāo)：部分申請(qǐng)件對(duì)關(guān)鍵性能指標(biāo)的研究資料不充分，缺少了部分關(guān)鍵性能指標(biāo)，如無菌產(chǎn)品的滅菌驗(yàn)證資料、重復(fù)使用滅菌產(chǎn)品的最大滅菌劑量驗(yàn)證和滅菌工藝研究資料、圖像處理軟件的軟件重建質(zhì)量驗(yàn)證資料、光療儀的治療劑量研究、骨水泥注入器的骨水泥混合均勻性驗(yàn)證資料等。應(yīng)確定強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)要求的性能指標(biāo)或推薦性標(biāo)準(zhǔn)中需要執(zhí)行的指標(biāo)是否全面覆蓋。變更申請(qǐng)件中對(duì)于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)變化后隨之而來的性能指標(biāo)變化應(yīng)進(jìn)一步補(bǔ)充研究資料。部分申請(qǐng)件對(duì)于原材料的研究資料不充分，如金屬件缺少合金材質(zhì)證明文件，套管件缺少醫(yī)用硅油的證明文件、生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告、制造商信息、質(zhì)量控制要求等，補(bǔ)正時(shí)應(yīng)補(bǔ)充完善。

性能測(cè)試方法：部分申請(qǐng)件對(duì)檢測(cè)方法的表述過于簡(jiǎn)單、不具有可操作性，或檢測(cè)方法參數(shù)設(shè)定不明確，如產(chǎn)品運(yùn)輸穩(wěn)定性研究的具體實(shí)驗(yàn)條件不明確、試劑產(chǎn)品特異性試驗(yàn)干擾物濃度不明確、正畸矯治器的矯治力檢測(cè)材料不明確、人工耳蝸語(yǔ)音處理器實(shí)際使用和檢測(cè)方法中頻段不一致等情況，補(bǔ)正時(shí)應(yīng)詳細(xì)補(bǔ)充試驗(yàn)步驟和試驗(yàn)參數(shù)等，關(guān)鍵性能的檢測(cè)方法應(yīng)提交進(jìn)一步確認(rèn)資料。部分申請(qǐng)件的檢測(cè)方法與中國(guó)藥典或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中的方法不一致，應(yīng)提交說明文件和方法確認(rèn)資料等。部分申請(qǐng)件使用了自制檢測(cè)儀器，應(yīng)補(bǔ)充自制檢測(cè)儀器的原理、技術(shù)參數(shù)、硬件軟件等信息。

臨床評(píng)價(jià)資料：申請(qǐng)件中臨床評(píng)價(jià)資料出現(xiàn)問題的頻率較高，企業(yè)注冊(cè)人員和審評(píng)員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。最常見的問題是同品種比對(duì)的臨床評(píng)價(jià)資料中，未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品和對(duì)比產(chǎn)品的差異部分作出評(píng)價(jià)，或是未對(duì)申報(bào)產(chǎn)品和免臨床目錄產(chǎn)品的差異部分提交說明。在對(duì)比產(chǎn)品的選擇方面，部分申請(qǐng)件選擇三類產(chǎn)品與申報(bào)的二類產(chǎn)品做比對(duì)，部分申請(qǐng)件選擇與申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途不同的產(chǎn)品作比對(duì)，補(bǔ)正時(shí)均需要重新選擇對(duì)比產(chǎn)品完成臨床評(píng)價(jià)。此外，部分有源產(chǎn)品申請(qǐng)件臨床評(píng)價(jià)資料中缺少軟件部分的對(duì)比評(píng)價(jià)，部分申請(qǐng)件臨床評(píng)價(jià)資料中缺少統(tǒng)計(jì)學(xué)處理或缺少結(jié)論，應(yīng)補(bǔ)充完善。

檢驗(yàn)報(bào)告：部分申請(qǐng)件的檢測(cè)報(bào)告中缺少關(guān)鍵指標(biāo)，如義齒消毒指標(biāo)中的初始污染菌指標(biāo)、制氧設(shè)備的制氧性能指標(biāo)、霧化器的微生物限度指標(biāo)等，補(bǔ)正時(shí)應(yīng)補(bǔ)測(cè)完善。部分申請(qǐng)件典型性覆蓋說明不清晰或缺少電磁兼容覆蓋性說明，或?qū)π吞?hào)之間結(jié)構(gòu)差異的對(duì)比說明不足。部分有源產(chǎn)品變更申請(qǐng)件修改了電氣絕緣圖，應(yīng)補(bǔ)交檢驗(yàn)報(bào)告。部分變更申請(qǐng)件應(yīng)對(duì)新增規(guī)格型號(hào)補(bǔ)交自檢報(bào)告，及企業(yè)具有自檢能力的相關(guān)資料。部分申請(qǐng)件規(guī)格中含兒童用器械，其尺寸與成人不同，不可覆蓋，需提供兒童用械的檢測(cè)報(bào)告。

產(chǎn)品預(yù)期用途：部分變更申請(qǐng)件產(chǎn)品結(jié)構(gòu)變化，應(yīng)對(duì)預(yù)期用途進(jìn)一步明確；部分申請(qǐng)件預(yù)期用途與免臨床目錄或分類目錄中描述不一致，應(yīng)進(jìn)一步規(guī)范；預(yù)期用途與研究資料中的使用范圍不一致，應(yīng)修改明確。

其他關(guān)注點(diǎn)：部分申請(qǐng)件的產(chǎn)品需要與其他產(chǎn)品配套使用，需明確對(duì)配合使用產(chǎn)品的要求，如帶線縫合針與縫合線的規(guī)格匹配需解釋說明，霧化器說明書中應(yīng)增加外接氣源的規(guī)定，電極產(chǎn)品應(yīng)提交配合主機(jī)的參數(shù)資料，牙齒美白儀應(yīng)對(duì)配套的漂白劑做明確要求并提供依據(jù)等。部分申請(qǐng)件提出對(duì)產(chǎn)品性能指標(biāo)降低要求的變更申請(qǐng)，企業(yè)和審評(píng)員應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，以高標(biāo)準(zhǔn)首次注冊(cè)的產(chǎn)品，申請(qǐng)降低標(biāo)準(zhǔn)的變更需要提交充分的原因說明，并提交相關(guān)文件證明產(chǎn)品安全性、有效性不降低。

2.特殊類別產(chǎn)品復(fù)雜件補(bǔ)正難點(diǎn)分析

2.1 醫(yī)療器械軟件產(chǎn)品

醫(yī)療器械軟件產(chǎn)品因其特殊性，對(duì)于注冊(cè)申報(bào)資料另有要求，參見《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[1]（以下簡(jiǎn)稱“軟件指導(dǎo)原則”）。其復(fù)雜件的補(bǔ)正常見以下難點(diǎn)：①技術(shù)要求中對(duì)于軟件命名規(guī)則和軟件版本號(hào)表述不清，或性能指標(biāo)部分描述不完整，如缺少軟件報(bào)警功能等安全性指標(biāo)的描述。根據(jù)軟件指導(dǎo)原則的要求，“軟件組件應(yīng)在醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行規(guī)范，其中“產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說明”應(yīng)明確軟件的名稱、型號(hào)規(guī)格、發(fā)布版本、版本命名規(guī)則、運(yùn)行環(huán)境（控制型軟件組件適用，包括硬件配置、軟件環(huán)境和網(wǎng)絡(luò)條件），而“性能指標(biāo)”應(yīng)明確軟件全部臨床功能綱要。”復(fù)雜件補(bǔ)正時(shí)應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。②軟件描述文檔未提供或資料不全，如軟件核心功能、使用環(huán)境或核心算法描述不清晰。應(yīng)根據(jù)軟件指導(dǎo)原則中“軟件描述文檔框架”表格中的內(nèi)容全面提供資料。值得注意的是，配合手機(jī)App使用的個(gè)人用醫(yī)療器械產(chǎn)品逐漸增多，申報(bào)資料中應(yīng)注意明確手機(jī)硬件、網(wǎng)絡(luò)安全和使用環(huán)境等信息。③關(guān)于嵌入式軟件，由于與醫(yī)療器械硬件結(jié)合緊密，容易被誤認(rèn)為非軟件組成。軟件指導(dǎo)原則中明確“軟件組件包括嵌入式軟件和控制型軟件，其中嵌入式軟件（即固件）運(yùn)行于專用（醫(yī)用）計(jì)算平臺(tái)，控制（驅(qū)動(dòng)）醫(yī)療器械硬件”，因此應(yīng)按照軟件要求提供所需資料。④使用現(xiàn)成軟件的產(chǎn)品，其核心功能確認(rèn)資料不完整。使用現(xiàn)成軟件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，驗(yàn)證與確認(rèn)部分的資料應(yīng)清晰全面以保證現(xiàn)成軟件的質(zhì)量和安全。

2.2 體外診斷試劑產(chǎn)品

體外診斷試劑產(chǎn)品的申報(bào)資料要求參見《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》[2]。在實(shí)際審評(píng)中發(fā)現(xiàn)以下幾點(diǎn)問題易被忽視，需重點(diǎn)關(guān)注：①參考區(qū)間確定資料中，所采用的樣本來源需適當(dāng)，部分申請(qǐng)件采用了不健康人群的數(shù)據(jù)，需補(bǔ)充試驗(yàn)。②部分申請(qǐng)件未提供校準(zhǔn)品原料及其來源的說明，特別是生產(chǎn)校準(zhǔn)品用的血清樣本合法來源證明。③包裝規(guī)格以測(cè)試數(shù)做定義的，應(yīng)提供裝量檢測(cè)的驗(yàn)證資料。④產(chǎn)品組成中含IC卡的申請(qǐng)件，應(yīng)提供IC卡的全部信息內(nèi)容、工作曲線的研究資料和溯源信息等。⑤臨床評(píng)價(jià)資料中，部分申請(qǐng)件的申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比試劑所測(cè)的物質(zhì)略有差異，需要提供說明。

2.3 生化分析儀產(chǎn)品

生化分析儀產(chǎn)品市場(chǎng)需求較大，申報(bào)量較多，申報(bào)資料涉及面廣，實(shí)際審評(píng)過程中遇到的難點(diǎn)較多，匯總?cè)缦拢孩訇P(guān)鍵性能指標(biāo)的研究資料不完善，如缺少生化分析儀的波長(zhǎng)準(zhǔn)確性資料、缺少校準(zhǔn)卡的賦值信息及偏差范圍研究資料、缺少適配試劑與儀器可組成封閉系統(tǒng)的研究資料、精密度驗(yàn)證資料未覆蓋所有波長(zhǎng)、質(zhì)控卡的量值傳遞驗(yàn)證方案不合理等，均是實(shí)際審評(píng)中的常見問題。②技術(shù)要求中關(guān)鍵性能指標(biāo)的操作方法不完善，如生化分析儀光學(xué)系統(tǒng)指標(biāo)檢測(cè)較為復(fù)雜，需細(xì)化操作方法，使其具有可操作性。③檢驗(yàn)報(bào)告不完整，如缺少質(zhì)控卡的檢測(cè)報(bào)告，或報(bào)告中缺少關(guān)鍵指標(biāo)，如型式檢驗(yàn)未覆蓋所有波長(zhǎng)、或缺少波長(zhǎng)準(zhǔn)確性指標(biāo)等，均為產(chǎn)品檢驗(yàn)的關(guān)注重點(diǎn)。

3.小結(jié)

醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)“一次發(fā)補(bǔ)、一次補(bǔ)正”的工作要求需要企業(yè)與審評(píng)員之間及時(shí)溝通、密切配合，審評(píng)中心已建立補(bǔ)正資料預(yù)審查服務(wù)機(jī)制，旨在加強(qiáng)企業(yè)注冊(cè)人員與審評(píng)員之間的溝通交流，明確技術(shù)審評(píng)補(bǔ)正過程中對(duì)補(bǔ)正要求的解讀，通過預(yù)審查強(qiáng)化服務(wù)企業(yè)，更好地完成補(bǔ)正資料的準(zhǔn)備工作。此前也有部分研究對(duì)第二類醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)的常見問題進(jìn)行了總結(jié)[3-5]。本研究重點(diǎn)集中在復(fù)雜申請(qǐng)件，分析企業(yè)與審評(píng)員需加強(qiáng)關(guān)注和溝通的難點(diǎn)，總結(jié)共性問題，為醫(yī)療器械復(fù)雜申請(qǐng)件資料準(zhǔn)備和技術(shù)審評(píng)相關(guān)人員提供參考。