鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)早產(chǎn)兒腦損傷血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物和神經(jīng)行為學(xué)的影響

胡艷萍

早產(chǎn)兒是指胎齡少于37周的嬰兒，其出現(xiàn)腦癱、發(fā)育遲緩、聽(tīng)力問(wèn)題和視力問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)更大[1]。早產(chǎn)兒腦損傷可能由多種因素引起，如胎齡不足、母親骨盆或鑷子/真空吸取裝置引起的壓力、難產(chǎn)、臍帶或胎盤受到擠壓和孕期用藥不當(dāng)?shù)?，相較于足月的嬰兒，早產(chǎn)兒的存活率較低且生存質(zhì)量較差[2-4]。報(bào)道顯示，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mNGF)能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活，目前常用于神經(jīng)外科以修復(fù)和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)[5]。為提高患兒存活率并解決智力和運(yùn)動(dòng)障礙，本研究擬使用神經(jīng)促生長(zhǎng)或保護(hù)類藥物幫助常規(guī)治療，以分析其對(duì)患兒血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物表達(dá)水平和神經(jīng)行為學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將我院新生兒科2016年2月—2018年2月收治的早產(chǎn)兒腦損傷160例患兒納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《早產(chǎn)兒腦損傷診斷與防治專家共識(shí)》[6]和《實(shí)用新生兒學(xué)》[7]中提及早產(chǎn)兒腦損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：患先天性心、腦、肺等組織疾病者；免疫功能異常者；凝血功能障礙者。隨機(jī)將160例腦損傷早產(chǎn)兒分為對(duì)照組和觀察組，每組各80例，對(duì)照組患兒體重(1.57±0.20)kg，胎齡(31.06±2.00)周，早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化30例，腦室內(nèi)出血35例，缺氧缺血性腦病10例，腦梗死5例；觀察組患兒體重(1.54±0.21)kg，胎齡(31.61±1.83)周，早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化28例，腦室內(nèi)出血38例，缺氧缺血性腦病8例，腦梗死6例；2組患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 對(duì)照組使用常規(guī)治療方法，并胞二磷膽堿鈉注射液(吉林百年漢克制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H22026208)125 mg，靜脈滴注，每日1次。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(恩經(jīng)復(fù)，未名生物制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060052)18 μg，用生理鹽水溶解后肌肉注射，每日1次。2組患兒均接受2周治療。

1.3 評(píng)估方法 (1)療效評(píng)定：患兒矯正胎齡40周時(shí)進(jìn)行新生兒20項(xiàng)神經(jīng)行為測(cè)定方法(NBNA)[8]。治療前后NBNA評(píng)分差值大于或等于15分，且患兒癥狀基本消失，體征基本恢復(fù)正常，判定為改善；治療前后NBNA評(píng)分差值小于15分大于等于5分，且患兒癥狀部分消失，判定為部分改善；治療前后NBNA評(píng)分差值小于5分，且癥狀未消失，判定為未改善。(2)神經(jīng)行為學(xué)測(cè)定：根據(jù)NBNA進(jìn)行神經(jīng)行為學(xué)評(píng)價(jià)，包含行為能力、被動(dòng)肌張力、主動(dòng)肌張力、原始反射和一般評(píng)估5個(gè)部分，共計(jì)20個(gè)項(xiàng)目，每項(xiàng)以0～2分分級(jí)判定，分?jǐn)?shù)越高情況越良好，滿分為40分，分?jǐn)?shù)大于37分為合格，反之則不合格。(3)血清指標(biāo)檢測(cè)：分別出生1天內(nèi)和治療14天后清晨取患兒靜脈血液3 mL為檢測(cè)樣本，離心收集上層血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別測(cè)定血清糖分解烯醇酶(NSE)、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、髓鞘堿性蛋白(MBP)、S100鈣結(jié)合蛋白β(S-100β)和Toll樣受體-4(TLR-4)的水平。(4)不良反應(yīng)：觀察治療期間患兒不良反應(yīng)，記錄發(fā)生時(shí)間和癥狀，并給予及時(shí)治療。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床療效比較 觀察組癥狀改善率高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患兒臨床療效比較 (例)

2.2 2組患兒神經(jīng)行為學(xué)測(cè)定結(jié)果比較 治療后2組患兒各項(xiàng)NBNA評(píng)分均明顯升高，觀察組升高程幅度更明顯，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患兒神經(jīng)行為學(xué)測(cè)定結(jié)果比較

注：與治療后對(duì)照組比較，*P<0.05；與同組治療前比較，△P<0.05。

2.3 2組患兒血清指標(biāo)比較 2組患兒治療后血清NSE、GFAP、MBP、S-100β和TLR-4較治療前均明顯下降，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患兒血清指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.4 2組患兒不良反應(yīng)比較 2組患兒均觀察到發(fā)熱、躁動(dòng)和腸胃反應(yīng)的不良反應(yīng)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組患兒不良反應(yīng)比較 (例)

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(mNGF)對(duì)修復(fù)周圍神經(jīng)損傷、改善血液流變學(xué)和神經(jīng)傳導(dǎo)速度效果明顯，說(shuō)明mNGF的確能夠幫助再生緩慢的神經(jīng)加速恢復(fù)且改善血液循環(huán)[9-10]。本研究對(duì)比2組療效發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組明顯低于觀察組，而后者改善率為93.75%，說(shuō)明胞二磷膽堿單獨(dú)或聯(lián)用mNGF治療均能取得較好的治療效果，且聯(lián)用mNGF治療效果更優(yōu)，與報(bào)道一致。mNGF是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，分離于小鼠頜下腺，主要參與某些靶神經(jīng)元的生長(zhǎng)、維持、增殖和存活的調(diào)節(jié)，目前常用于神經(jīng)外科，以修復(fù)和保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，從而減輕外援刺激對(duì)其造成的傷害[11]。我們發(fā)現(xiàn)觀察組較對(duì)照組，NBNA各項(xiàng)目評(píng)分改變幅度更明顯，說(shuō)明加用mNGF后治療效果更加明顯。這可能是因?yàn)閙NGF通過(guò)與TrkA受體結(jié)合驅(qū)動(dòng)基因(如bcl-2)的表達(dá)，其后TrkA受體刺激靶神經(jīng)元增殖與存活。Lee等人通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)用神經(jīng)生長(zhǎng)因子前體(proNGF)處理時(shí)，表達(dá)p75NTR和TrkA的上頸神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元死亡，而mNGF處理這些相同的神經(jīng)元時(shí)靶細(xì)胞存活和軸突生長(zhǎng)[12]。這可能是因?yàn)楫?dāng)募集的細(xì)胞質(zhì)銜接蛋白促進(jìn)通過(guò)TRAF6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)時(shí)，導(dǎo)致核因子κB(NF-κB)轉(zhuǎn)錄激活因子的釋放，而NF-κB調(diào)節(jié)核基因轉(zhuǎn)錄以促進(jìn)細(xì)胞存活[13]。

本研究顯示治療后患兒血清各指標(biāo)較治療前均明顯下降，NBNA評(píng)分均明顯升高，說(shuō)明常規(guī)治療加靜脈滴注胞二磷膽堿鈉注射液能明顯提高患兒神經(jīng)行為能力。血清NSE存在于成熟神經(jīng)元和神經(jīng)元起源的細(xì)胞中，血清GFAP主要分布于神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中；研究表明，腦部神經(jīng)受損傷時(shí)，NSE和GFAP被釋放進(jìn)入血循環(huán)和外周血，致使血清中含量顯著升高[14]。MBP是一種神經(jīng)系統(tǒng)中重要的髓鞘，其能提升軸突信號(hào)傳導(dǎo)速度并絕緣，因此其含量變化表征髓鞘受損嚴(yán)重程度，換言之其變化表征神經(jīng)受損嚴(yán)重程度[15]。S-100β是有形形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的神經(jīng)膠質(zhì)特異性蛋白，其可在神經(jīng)突延伸、Ca2+通量刺激、星形細(xì)胞增殖和軸突增殖的一致中其作用，因此其通常因神經(jīng)系統(tǒng)受損而升高[16]。TLR-4的活化導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)NF-κB途徑和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，因此其含量標(biāo)志細(xì)胞內(nèi)信號(hào)變化[17]。因此患兒治療后各項(xiàng)血清NSE、GFAP、MBP、S-100β和TLR-4指標(biāo)降低，說(shuō)明腦部受損被緩解，與報(bào)道結(jié)果一致。

本研究治療期間觀察不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組均存在發(fā)熱、躁動(dòng)和腸胃反應(yīng)的現(xiàn)象，可能是胞二磷膽堿作用的結(jié)果。張莉峰等研究顯示，靜脈注射胞二磷膽堿易出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，但反應(yīng)輕微，與本文研究一致[18]。本研究發(fā)現(xiàn)2組間差異不明顯，說(shuō)明加用mNGF治療未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高。大量報(bào)道顯示，mNGF在治療其他疾病(包括急性腦梗死、糖尿病、缺氧缺血性腦病和突發(fā)性耳聾等)時(shí)，并不會(huì)加重不良反應(yīng)[19]。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療能明顯降低腦損傷早產(chǎn)兒各項(xiàng)血清指標(biāo)含量，改善患兒神經(jīng)行為且不增加不良反應(yīng)。