心臟術(shù)后發(fā)生腦損傷的危險(xiǎn)因素分析

李倩琴，王睿苓，李恩澤，鄭少憶，徐榕呤，羅治文，肖澤周

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院心血管外科，廣東 廣州 510515

體外循環(huán)（CPB）下手術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率為2.4%，術(shù)后認(rèn)知障礙（POCD）是行CPB下心臟手術(shù)患者術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，出現(xiàn)思維、記憶、認(rèn)知及定向功能紊亂，影響患者早期康復(fù)，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。美國心臟病學(xué)會(huì)和美國心臟協(xié)會(huì)將心臟術(shù)后發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥分為兩型：Ⅰ型及Ⅱ型[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，出院時(shí)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率高達(dá)50%～80%，出院后6月的發(fā)生率為10%～30%[3]，盡管患者在手術(shù)1年后的認(rèn)知功能有所改善，認(rèn)知功障礙的發(fā)生率在術(shù)后1～5年內(nèi)逐漸下降，但仍高達(dá)42%[4]。關(guān)于術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制及病理生理有多種說法：腦循環(huán)的微血栓形成、炎癥反應(yīng)、麻醉因素、高血糖、氧化應(yīng)激、體外循環(huán)的復(fù)溫速度、手術(shù)的時(shí)間、腦灌注及溫度的改變等被認(rèn)為是POCD發(fā)病原因[5-8]。

心臟術(shù)后導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的確切原因仍需進(jìn)一步的確定[7]。神經(jīng)特異性烯醇（NSE）為糖酵解蛋白，主要儲(chǔ)存于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，在神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)開始時(shí)參與提高神經(jīng)元氯離子水平[9]。有研究評(píng)價(jià)了NSE及S100b 蛋白作為監(jiān)測指標(biāo)，反映在老年患者全身麻醉后發(fā)生POCD的有效性，發(fā)現(xiàn) S100蛋白及 NSE血濃度與POCD發(fā)生率成相關(guān)性[10]。研究表明，心臟術(shù)后血漿中S100B 蛋白及 NSE水平同時(shí)上升，二者的同時(shí)上升有助于確定POCD的發(fā)生[11-17]。目前無關(guān)于心臟手術(shù)圍手術(shù)術(shù)前術(shù)后NSE與各個(gè)器官功能、術(shù)后預(yù)后恢復(fù)情況的相關(guān)研究。本研究旨在通過分析心臟術(shù)后反應(yīng)腦功能損害的指標(biāo)NSE與術(shù)前、術(shù)后各個(gè)因素的相關(guān)性，從而探尋導(dǎo)致心臟術(shù)后發(fā)生腦損傷的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2017年6～10月在本院心臟科行CPB下心臟手術(shù)的患者。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：行CPB下心臟手術(shù)；患者年齡18～75歲，左室射血分?jǐn)?shù)≥35%；患者術(shù)前簡易智力狀態(tài)檢查表≥24分；患者無嚴(yán)重肝、肺、腎等疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有嚴(yán)重血液、免疫系統(tǒng)疾??；患有頸動(dòng)脈狹窄、慢性呼吸系統(tǒng)疾病；伴有其他重大器官功能障礙。

1.3 方法

收集患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、BMI、左心EF值、美國紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)、體表面積、術(shù)前術(shù)后的肝腎功能及氧合指數(shù)、ICU住院時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈夾閉時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、呼吸機(jī)通氣時(shí)間、術(shù)后乳酸水平與術(shù)后反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)損害指標(biāo)NSE 24 h內(nèi)的水平進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差形式表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）表示。分類數(shù)據(jù)報(bào)告頻數(shù)及百分比。術(shù)后腎功能正常組與腎功能不全組NSE比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

本研究共納入患者84例，其中男性47例、女性37例；年齡19～74歲，其中19～44歲共23例，45～70歲共60例。冠脈旁路移植術(shù)14例（15.6%），先天性心臟病矯治術(shù)11例（12.2%），瓣膜置換術(shù)63例（70.0%），主動(dòng)脈夾層手術(shù)12例（13.3%），粘液瘤切除術(shù)4例（4.4%）。ICU住院時(shí)間為3.79±2.25 d，術(shù)后住院時(shí)間13.34±7.12 d。EF%為（60.66±9.59）%（表1）。

2.2 NSE 與其他因素的相關(guān)性分析

心臟術(shù)后NSE與年齡呈正相關(guān)（r=0.379，P＜0.01，表2），與ICU住院時(shí)間無相關(guān)性（P=0.271），與術(shù)后住院時(shí)間無相關(guān)性（r=0.233，P=0.062），與患者的體表面積有相關(guān)性（r=0.237，P=0.033），與CBP時(shí)間（r=0.047，P=0.687）及主動(dòng)脈夾閉時(shí)間（r=0.101，P=0.361）無相關(guān)性，與乳酸無相關(guān)性（P=0.212）。術(shù)后NSE水平與術(shù)前EF%值（r=-0.390，P=0.001）、NYHA分級(jí)（r=-0.345，P=0.001）均呈負(fù)相關(guān)。

2.3 NSE 與氧合指數(shù)相關(guān)性分析

心臟術(shù)后NSE水平與插管時(shí)間（r=0.366，P=0.001）、術(shù)前氧合指數(shù)（r=0.921，P=0.011）呈正相關(guān)（表3），與術(shù)后12 h氧合指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（r=-0.421，P＜0.01），與術(shù)后1 h氧合指數(shù)（P=0.169）及48 h氧合指數(shù)無相關(guān)性（P=0.944）。心臟術(shù)后NSE水平與24 h氧合指數(shù)的相關(guān)系數(shù)為r=-0.216（P=0.051）。

表1 患者一般情況及各個(gè)因素與NSE水平的相關(guān)性

表2 各個(gè)因素與NSE水平的相關(guān)性

2.4 NSE 與肝功能相關(guān)性分析

心臟術(shù)后NSE水平與術(shù)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）呈正相關(guān)（r=0.193，P=0.008，表4），與術(shù)后ALT無相關(guān)性；與術(shù)前谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）呈正相關(guān)（r=0.277，P=0.011），與術(shù)后1 h AST呈正相關(guān)（r=0.270，P=0.014），與術(shù)后1 d AST呈正相關(guān)（r=0.270，P=0.014），與術(shù)后第2天AST呈正相關(guān)（r=0.241，P=0.030），與術(shù)后第3天AST相關(guān)性較弱（r=0.198，P=0.075）。

表3 NSE 與氧合指數(shù)相關(guān)性分析

表4 NSE 與肝功能相關(guān)性分析

2.5 NSE 與腎功能相關(guān)性分析

心臟術(shù)后NSE與術(shù)前血肌酐水平無相關(guān)性（r=0.188，P=0.089，表5），與術(shù)后1 h血肌酐水平（r=0.188，P=0.005）、術(shù)后第1天血肌酐水平（r=0.407，P=0.001）、術(shù)后第2天血肌酐水平（r=0.370，P=0.001）及術(shù)后第3天血肌酐水平（r=0.324，P=0.003）均呈正相關(guān)。

表5 NSE 與腎功能相關(guān)性分析

根據(jù)腎功能情況重新分組，將術(shù)前即存在腎功能不全者剔除，按術(shù)后腎功能情況分為術(shù)后腎功能正常組（A組）、術(shù)后腎功能不全組（B組），術(shù)后出現(xiàn)急性腎功能障礙患者的NSE較腎功能正常組有顯著性上升（34.8vs26.95，P=0.005）。

3 討論

當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生過度的炎癥反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)生的外周血細(xì)胞因子可引起中樞神經(jīng)和膠質(zhì)細(xì)胞毒性，從而影響突觸連接功能，導(dǎo)致一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[18-19]。心臟手術(shù)后POCD的發(fā)生常與CPB相關(guān)的因素有關(guān)，包括栓塞、灌注不足和炎癥反應(yīng)等[18]。值得注意的是，越來越多的證據(jù)表明腦血管危險(xiǎn)因素可能在早期和晚期POCD中發(fā)揮重要作用[18]。有研究表明術(shù)前存在慢性阻塞性肺疾病及高肌酐水平是心臟術(shù)后發(fā)生神經(jīng)功能損傷的危險(xiǎn)因素[5]。此外，患者的基線認(rèn)知能力與心臟術(shù)后有強(qiáng)烈相關(guān)性，同時(shí)術(shù)前使用硝酸酯類能顯著改善術(shù)后POCD的發(fā)生。本研究通過分析心臟術(shù)后反應(yīng)腦功能損害的指標(biāo)NSE與術(shù)前、術(shù)后各個(gè)因素的相關(guān)性，從而分析各個(gè)因素與腦損傷的相關(guān)性。

在呼吸系統(tǒng)方面，心臟術(shù)后NSE水平與插管時(shí)間、術(shù)前氧合指數(shù)均正相關(guān)，而術(shù)后1 h氧合指數(shù)及48 h氧合指數(shù)無相關(guān)性，與24 h氧合指數(shù)的相關(guān)亦不強(qiáng)，提示術(shù)前患者肺氧合情況與術(shù)后腦損傷的發(fā)生呈正相關(guān)，這與Ghaffary等[5]的研究相一致，而術(shù)后NSE水平與插管時(shí)間呈正相關(guān)，提示術(shù)后24 h內(nèi)NSE水平可以同時(shí)作為插管時(shí)間的預(yù)測因子，但此結(jié)論需要后續(xù)納入更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

腎功能方面，與研究不同的是，心臟術(shù)后NSE與術(shù)前血肌酐水平相關(guān)性較小，與術(shù)后1 h血肌酐水平、術(shù)后前3 d血肌酐水平均呈正相關(guān)[5]。將數(shù)據(jù)按腎功能情況重新分組，將術(shù)前即存在腎功能不全者剔除，術(shù)后出現(xiàn)急性腎功能障礙患者的NSE較腎功能正常組有顯著性上升，均提示心臟病術(shù)后出現(xiàn)腎功能障礙是發(fā)生腦損傷的危險(xiǎn)因素。因此，臨床上應(yīng)在術(shù)中、術(shù)后積極防治腎功能障礙的發(fā)生。

肝功能方面，心臟術(shù)后NSE水平與術(shù)前ALT、AST呈正相關(guān)，NSE為糖酵解蛋白，因此其降解與肝儲(chǔ)備功能相關(guān)[9]。心臟術(shù)后NSE水平與術(shù)前ALT、AST呈正相關(guān)，提示心臟病術(shù)前存在肝功能不全亦為術(shù)后發(fā)生腦損傷的危險(xiǎn)因素。與術(shù)后反映肝細(xì)胞損害相關(guān)性較強(qiáng)的指標(biāo)ALT無相關(guān)性，但與術(shù)后AST有相關(guān)性，由于考慮到AST的水平受心肌細(xì)胞損害的影響較大，仍不能認(rèn)為術(shù)后肝功能不全是心臟術(shù)后發(fā)生腦損傷的危險(xiǎn)因素。

研究表明，術(shù)中參數(shù)中體外循環(huán)時(shí)間及主動(dòng)脈夾閉時(shí)間對(duì)術(shù)后腦損傷的發(fā)生有不良的影響[7]，然而這些事件并不是CPB所獨(dú)有的，因?yàn)榻邮荏w外循環(huán)或非心臟手術(shù)的患者也會(huì)出現(xiàn)類似的認(rèn)知功能障礙事件發(fā)生[7, 20]。本研究中亦提示與CBP時(shí)間及主動(dòng)脈夾閉時(shí)間無相關(guān)性，提示CBP時(shí)間及主動(dòng)脈夾閉時(shí)間并非是心臟術(shù)后腦損傷的危險(xiǎn)因素，鑒于本研究為單中心研究，考慮仍需進(jìn)行多中心、更多患者的研究進(jìn)一步證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上患者心臟術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率是年輕人的4倍[21-22]，本研究結(jié)果亦提示年齡是術(shù)后NSE升高的危險(xiǎn)因素，術(shù)后NSE與術(shù)前EF%值、NYHA分級(jí)相關(guān)性，提示心功能不全也是術(shù)后發(fā)生腦損傷的危險(xiǎn)因素。

術(shù)前氧合指數(shù)下降、肝功能不全、術(shù)后12 h缺氧、術(shù)后出現(xiàn)腎功能障礙是心臟術(shù)后發(fā)生腦損傷的危險(xiǎn)因素，而心臟術(shù)前腎功能不全、術(shù)后肝功能不全、CBP時(shí)間及主動(dòng)脈夾閉時(shí)間則不是心臟術(shù)后發(fā)生腦損傷的危險(xiǎn)因素，心臟術(shù)后24 h內(nèi)NSE水平可能可以作為插管時(shí)間的預(yù)測因子。年齡、心功能不全是發(fā)生腦損傷的危險(xiǎn)因素。