維生素D與婦幼病毒性疾病相關(guān)的研究進(jìn)展

周建烈，劉黎明

(1.《今日維生素D》網(wǎng)站，上海 200234；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061)

婦幼病毒性疾病包括呼吸道病毒感染、手足口病、新生兒宮內(nèi)感染、輪狀病毒性腸炎、艾滋病、嗜上皮性病毒的宮頸癌等，這些疾病嚴(yán)重影響了婦女兒童的身體健康。有臨床研究結(jié)果顯示維生素D與婦幼病毒性疾病密切相關(guān)[1-3]。人體大多數(shù)細(xì)胞中存在能將25(OH)D轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3(活性維生素D)的1-α羥化酶以及維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)，基于此，維生素D發(fā)揮出許多重要的生理活性，如免疫調(diào)節(jié)和預(yù)防病毒感染等。為了進(jìn)一步驗證維生素D對預(yù)防婦幼病毒性疾病的作用，本研究進(jìn)行了如下綜述。

1維生素D可能預(yù)防病毒性疾病的作用機制

維生素D可能通過多種途徑預(yù)防病毒性疾病：影響免疫調(diào)節(jié)，抑制炎癥應(yīng)答；通過先天免疫系統(tǒng)減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生；誘導(dǎo)抗菌肽(antimicrobial peptides，AMP)和防御素殺死包膜病毒；降低引起病毒性疾病的細(xì)胞因子襲擊的風(fēng)險等[1]。

1.1維生素D與先天免疫

維生素D通過對巨噬細(xì)胞、抗菌肽合成、樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)和抗原呈遞發(fā)揮作用，影響先天免疫系統(tǒng)。①巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞在啟動對致病菌或組織損傷的非特異性應(yīng)答中起關(guān)鍵作用；②抗菌肽和防御素：維生素D能夠增強抗菌肽和防御素相關(guān)基因的表達(dá)，而抗菌肽和防御素對具有外膜的病毒、細(xì)菌和真菌具有廣譜抗微生物活性[2-3]?？咕哪茉诰奘杉?xì)胞內(nèi)的吞噬體與溶酶體融合后快速摧毀原來吞噬體里的微生物脂蛋白膜。防御素通過電子吸引力穿透微生物細(xì)胞膜，一旦嵌入，造成胞膜病毒不完整而至胞漿外溢，直接殺死病毒；③樹突狀細(xì)胞和抗原呈遞：樹突狀細(xì)胞是最有效的抗原呈遞細(xì)胞，機體為了消除病原體和組織碎片而引起樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生抗原，發(fā)揮免疫作用[1]。

1.2維生素D與適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)顯示抗原特異性免疫應(yīng)答及通過T細(xì)胞和B細(xì)胞介導(dǎo)適應(yīng)性免疫的作用。維生素D對適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的不同組分的影響：①T淋巴細(xì)胞：未激活的T細(xì)胞檢測不到VDR表達(dá)，而VDR表達(dá)可增加T細(xì)胞激活。T細(xì)胞包括CD4+T細(xì)胞(T輔助細(xì)胞)、CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg)和自然殺傷T細(xì)胞(natural killer T cells，NKT)；②B淋巴細(xì)胞：免疫系統(tǒng)分泌抗體的細(xì)胞[1]。

2維生素D與婦幼病毒性疾病相關(guān)的研究證據(jù)

2.1嗜上皮性病毒感染的宮頸癌

人類乳突病毒(human papilloma virus，HPV)是一種嗜上皮性病毒，高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌的主要危險因素，90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染。2016年Ozgu等[4]選擇23例宮頸病變患者及62例健康女性為對照組，研究發(fā)現(xiàn)血清1,25(OH)2D3在宮頸病變患者中具有較低的表達(dá)水平，其水平與患者絕經(jīng)前后的病理學(xué)特征存在顯著相關(guān)性。維生素D具有抗炎作用，維生素D及其代謝物的缺乏可能是HPV持續(xù)感染及相關(guān)宮頸上皮內(nèi)瘤變的原因之一。

2.2呼吸道合胞病毒性毛細(xì)支氣管炎

呼吸道合胞病毒性毛細(xì)支氣管炎是由呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)感染的下呼吸道疾病。2019年的一項研究對96例RSV毛細(xì)支氣管炎患兒和96例健康兒童(對照組)血清25(OH)D3水平和IgE水平進(jìn)行檢測，并且根據(jù)《毛細(xì)支氣管炎診斷、治療與預(yù)防專家共識(2014年版)》分級方案將RSV毛細(xì)支氣管炎患兒分為輕度、中度、重度3個亞組，結(jié)果顯示RSV毛細(xì)支氣管炎患兒血清25(OH)D3水平顯著低于對照組，而血清IgE水平顯著高于對照組；患兒血清25(OH)D3水平與病情嚴(yán)重程度分級呈負(fù)相關(guān)(r=-0.75，P<0.01)，血清IgE水平與病情嚴(yán)重程度分級呈正相關(guān)(r=0.71，P<0.01)[5]。提示血清25(OH)D3和IgE可能在RSV毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2.3手足口病

手足口病是由腸道病毒引起的傳染病。有學(xué)者將69名住院的手足口病患兒分為輕癥組25例、重癥組26例和危重組18例，選擇同期門診體檢的30名健康兒童作為對照組[6]。研究發(fā)現(xiàn)危重手足口病組的血清25(OH)D濃度顯著低于其他組，25(OH)D缺乏(OR=2.04，95%CI=1.02～4.10)和兒科危重病評分(OR=1.51，95%CI=1.06～2.14)是影響重度和危重手足口病患兒14天死亡率的獨立危險因素。結(jié)果提示患有危重手足口病的兒童血清25(OH)D濃度顯著降低，并且與手足口病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。2017年Dang等[7]將138例手足口病患兒分為普通組49例、重癥組52例和危重組37例，另選同期進(jìn)行門診體檢的59名健康兒童作為對照組。測定所有受試者的血清25(OH)D濃度。研究發(fā)現(xiàn)重癥組和危重組血清25(OH)D濃度顯著低于普通組和對照組，Logistic回歸分析顯示，血清25(OH)D濃度低是影響患兒預(yù)后的獨立危險因素。2019年Li等[8]學(xué)者從基因的角度同樣證明了由腸道病毒71型引起的手足口病與維生素D受體的單核苷酸多態(tài)性具有相關(guān)性。因此，血清25(OH)D濃度對判斷手足口病及預(yù)測病情進(jìn)展具有重要的臨床價值。

2.4新生兒宮內(nèi)感染

新生兒宮內(nèi)感染主要有風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等感染。2019年有學(xué)者對具有宮內(nèi)感染高危因素孕婦分娩的新生兒267例進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)267例新生兒中有41例確診為宮內(nèi)感染，感染發(fā)生率為15.36%，宮內(nèi)感染組維生素D缺乏的發(fā)生率為82.93%，高于正常組的59.29%，χ2=8.309，P<0.01，宮內(nèi)感染組新生兒血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgE水平低于正常組，血清炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平高于正常組[9]。因此，維生素D缺乏可能會加大新生兒宮內(nèi)感染概率，引起細(xì)胞因子異常，降低新生兒免疫功能。

2.5輪狀病毒性腸炎

輪狀病毒腸炎是由輪狀病毒所致的急性消化道傳染病。2019年有資料顯示167例輪狀病毒感染性腹瀉患兒和同期健康體檢的兒童160例進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組比較，患兒血清1,25(OH)2D3水平與IgA、IgG、IgM及IL-4水平呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.631、-0.642、-0.627、-0.711，均P<0.05)[10]。提示輪狀病毒感染性腹瀉患兒血清1,25(OH)2D3水平顯著降低且與機體免疫狀態(tài)相關(guān)，檢測血清1,25(OH)2D3水平對輪狀病毒感染性腹瀉臨床診斷具有一定的應(yīng)用價值。

2.6哮喘

2011年Chinellato等[11]對75名5～11歲哮喘患兒進(jìn)行橫斷面研究，探討兒童維生素D水平、肺功能與哮喘控制的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有9.4%哮喘兒童有充足的血清25(OH)D(至少30～40ng/mL)；用力肺活量預(yù)測值與血清25(OH)D水平呈顯著正相關(guān)(r=0.25，P<0.05)；血清25(OH)D與患兒哮喘控制試驗呈正相關(guān)(r=0.28，P<0.05)。2016年Tachimoto等[12]對89例日本哮喘患兒進(jìn)行隨機雙盲安慰劑對照試驗，隨機分為維生素D組54例服用維生素D3補充劑(800IU/天)，對照組35例服用安慰劑，共2個月。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，2個月時維生素D組患兒的哮喘明顯改善，哮喘控制試驗得分更高。提示除了標(biāo)準(zhǔn)治療外，小劑量、短期補充維生素D可提高學(xué)齡患兒哮喘控制水平。

另外，有學(xué)者對高緯度地區(qū)44例哮喘患兒進(jìn)行隨機雙盲對照試驗，維生素D組補充維生素D3(2000 IU/天)，對照組補充安慰劑，共15周[13]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)補充維生素D3可顯著增加血清25(OH)D濃度，減少缺課天數(shù)，但與對照組相比，哮喘參數(shù)無其他有利變化。這些研究結(jié)果的差異可能與人群選擇、試驗方法、補充劑量等不同有關(guān)。

2.7艾滋病

2019年Sudfeld等[14]針對257名受人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的妊娠期母親，同時測定母親及嬰兒的血清25(OH)D水平，并在出生和1歲左右時對嬰兒的生長發(fā)育進(jìn)行評價。結(jié)果顯示妊娠晚期母親血清25(OH)D平均濃度為(35.4±14.2)ng/mL，其中15%維生素D缺乏(<20 ng/mL)，21%維生素D不足(20～30ng/mL)；與維生素D充足的孕婦相比，妊娠晚期維生素D缺乏(-273g，95%CI=-450～-97)和不足(-203g，95%CI=-370～-35)的孕婦分別與嬰兒出生體重降低有關(guān)；孕婦維生素D缺乏還與妊娠期短(-0.65，95%CI=-1.22～-0.08)和1歲時嬰兒年齡Z評分低(-0.65，95%CI=-1.18～-0.13)有關(guān)。因此，妊娠晚期艾滋病母體維生素D缺乏與嬰兒出生體重降低、妊娠時間縮短和嬰兒線性生長減少有關(guān)。

3小結(jié)

綜上所述，大量研究顯示維生素D與婦幼病毒性疾病密切相關(guān)。維生素D兩次羥化，形成活性維生素D即1,25(OH)2D，再與維生素D受體結(jié)合，觸發(fā)了先天性免疫應(yīng)答，可有效預(yù)防這些病毒性疾病。然而，現(xiàn)有研究存在一定不足，如樣本量普遍較少、納入的混雜因素不足等，因此，相關(guān)的臨床醫(yī)師和營養(yǎng)學(xué)家應(yīng)該進(jìn)一步展開較大規(guī)模的隨機雙盲對照研究，為維生素D輔助預(yù)防婦幼病毒性疾病提供更可靠的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。