川崎病患兒合并腸道菌群失調(diào)的危險(xiǎn)因素分析及防治策略探討

于露雯，吳克義，猶登霞，劉靈月，李 澤，王 凱

(杭州市兒童醫(yī)院 1.新生兒科；2.兒內(nèi)科;3.消化科,浙江 杭州 310006)

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種好發(fā)于6歲以下兒童期(嬰幼兒、學(xué)齡前兒童)的常見急性自限性血管炎[1-2]，也被稱為小兒皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS)。目前KD發(fā)病病因仍未完全定論，臨床癥狀多表現(xiàn)為發(fā)熱、非化膿性眼結(jié)合膜充血、皮疹、淋巴結(jié)腫大及四肢手足硬性水腫、脫皮，發(fā)病率約為4～265/10萬[3]。部分KD患兒并發(fā)程度不一的腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象[4]，而腸道菌群與人體健康息息相關(guān)，正常的菌群環(huán)境具有維持體重和促消化功能，同時(shí)能夠?qū)箼C(jī)體感染和發(fā)揮自體免疫作用，在癌癥治療中也具有改善藥物反應(yīng)的功能[5]。本文就兒童患KD合并腸道菌群失調(diào)為對象分析其危險(xiǎn)因素及探討有關(guān)防治策略，為豐富臨床對KD的研究提供參考建議。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析杭州市兒童醫(yī)院2016年3月至2019年7月確診為KD的患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合KD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]；②發(fā)病正處于急性期階段；③年齡小于12周歲；④家長經(jīng)醫(yī)護(hù)人員解答告知后，均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有胃腸道病史，有家族性遺傳疾病、自身免疫性疾病及菌血癥??；②合并其他如敗血癥等發(fā)熱出疹性疾病，由腸道病毒、麻疹病毒、支原體、EB病毒等引起的感染等，由猩紅熱、過敏性疾病引起的發(fā)熱感染等；③肝腎類臟器功能異常；④近期(三個(gè)月內(nèi))服用過益生菌類調(diào)整腸道藥物；⑤精神狀態(tài)異常。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并通過。最終納入67例KD患兒，其中男39例(58.21%)，女性28例(41.79%)；發(fā)病年齡3個(gè)月～6歲，平均年齡(2.6±1.1)歲，其中<1歲16例(23.88%)，1～3歲31例(46.27%)，≥3歲20例(29.85%)。

1.2方法

1.2.1資料收集

獲取所有67例KD患兒的電子病歷并記錄臨床表現(xiàn)，包括川崎病的臨床癥狀、有無其他并發(fā)癥及系統(tǒng)感染等。

1.2.2治療方法

67例患兒確診為KD后服用阿司匹林(國藥準(zhǔn)字H10970098)0.5g·kg-1·d-1，退熱后逐漸減藥劑量為0.3g·kg-1·d-1，按6～8周療程服用。

1.2.3腸道菌群失調(diào)判斷

留取KD患兒腹瀉后新鮮糞便于無菌器皿內(nèi)，提取樣本中段行糞便涂片檢測[6]，判斷KD患兒是否合并腸道菌群失調(diào)[8]，具體標(biāo)準(zhǔn)為：①糞便正常活菌數(shù)范圍在每視野(field of vision，F(xiàn)V)500～5 000集落形成單位(colony formation unit，CFU)；②正常糞便桿球比例為3∶1或7∶3；③腸菌檢測數(shù)值占比中，若革蘭陽性桿菌<40%或>50%，革蘭陰性桿菌<50%或>60%，革蘭陽性球菌<5%或>15%，革蘭陰性球菌<3%或>10%，即可診斷為腸道菌群失調(diào)；④經(jīng)細(xì)菌培養(yǎng)獲得雙歧桿菌/大腸桿菌(bifidobacterium/escherichia coli，B/E)值，該結(jié)果正常值應(yīng)>1，反之B/E值越小代表患兒腸道菌群失調(diào)程度越嚴(yán)重。

1.3觀察指標(biāo)

記錄患兒的一般臨床表現(xiàn)，按是否合并腸道菌群失調(diào)分為兩組，對誘發(fā)川崎病患兒合并腸道菌群失調(diào)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)(n)和百分比(%)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic行回歸分析，P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1合并腸道菌群失調(diào)的危險(xiǎn)因素分析

本研究結(jié)果顯示，67例KD患兒中有24例(35.82%)并發(fā)腸道菌群失調(diào)，所有患兒均出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，部分患兒發(fā)生非化膿性眼結(jié)合膜充血、皮疹、頸部淋巴結(jié)腫大、四肢手足硬性水腫。其中<3歲的KD患兒合并腸道菌群失調(diào)發(fā)生率(44.68%)高于≥3歲的患兒(15.00%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.376，P<0.05)；診治前發(fā)熱時(shí)間>14d的合并腸道菌群失調(diào)發(fā)病率(62.50%)顯著高于≤14d的患兒(27.45%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.508，P<0.05)，見表1。

表1 誘發(fā)腸道菌群失調(diào)的危險(xiǎn)因素[n(%)]Table 1 Risk factors of intestinal flora disorder[n(%)]

2.2影響KD患兒合并腸道菌落失調(diào)的Logistic回歸分析

將年齡(<3歲=1，≥3歲=2)、診治前發(fā)熱時(shí)間(>14=1，≤14=2)作為自變量，是否合并腸道菌群失調(diào)作為因變量(是=1，否=0)，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡<3歲及診治前發(fā)熱>14d是KD患兒并發(fā)腸道菌群失調(diào)的危險(xiǎn)因素，其OR值及95%CI分別為2.979(1.154～4.733)、2.277(1.546～5.569)，見表2。

表2 合并腸道菌落失調(diào)的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors of intestinal colony disorder

3討論

目前關(guān)于KD的病因尚未定論，在臨床確診中常因該病臨床癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均缺乏特征性，因此易導(dǎo)致漏診、誤診及錯(cuò)失最佳治療時(shí)間，引起諸如冠狀動(dòng)脈病變、心力衰竭等危重并發(fā)癥，對KD患兒預(yù)后康復(fù)造成不良影響。有研究表明KD病因與腸源性感染存在不可分割的關(guān)系[9-10]。本文對KD合并腸道菌群失調(diào)的患兒的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析探討。

3.1年齡、發(fā)熱時(shí)間對KD合并腸道菌群失調(diào)患兒的影響

KD多發(fā)于幼齡兒童，何海玲等[11]對58例KD患兒進(jìn)行分析，其中<3歲發(fā)病者占70.7%(41/58)；黃小鳳等[12]對250例KD患兒進(jìn)行不同年齡段的臨床分析，其中<3歲占79.2%(198/250)。本組67例KD患兒中，<3歲的患兒占70.15%，與上述研究結(jié)果相似。臨床癥狀中發(fā)熱是KD患兒最為常見的發(fā)病癥狀，本研究中67例KD患兒均發(fā)熱，經(jīng)服用適當(dāng)劑量的阿司匹林類解熱鎮(zhèn)痛藥后逐漸緩解癥狀。而該類藥物易引起胃腸道反應(yīng)等不良癥狀[13]，且發(fā)熱病程愈長則阿司匹林服用療程愈久，從而引起腸道感染、腸道菌群失調(diào)發(fā)生腹瀉等癥狀[14]。本研究提示年齡<3歲及發(fā)熱時(shí)間>14d(延遲治療)的KD患兒與合并腸道菌群失調(diào)的發(fā)生有密切聯(lián)系。導(dǎo)致其更易合并腸道菌群失調(diào)的原因可能是：①該年齡段的患兒腸道菌群受炎癥影響易發(fā)生調(diào)節(jié)紊亂[15]；②KD早期癥狀不典型，影響診斷準(zhǔn)確性，從而耽誤治療，無法有效對抗體內(nèi)炎癥反應(yīng)；③臨床在治療KD發(fā)熱時(shí)通常使用阿司匹林類解熱鎮(zhèn)痛藥，然而長期、大量服用會(huì)引發(fā)腸道菌群失調(diào)引起腹瀉，尤其在后期治療中腹瀉更為嚴(yán)重，抑制了患兒的機(jī)體免疫功能，從而阻礙機(jī)體康復(fù)。

3.2應(yīng)對策略

KD在第10～18d中為病發(fā)高峰期，因此延遲治療(診治前發(fā)熱時(shí)間>14d)的KD患兒更易出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)。一旦對KD患兒確診，特別是<3歲的患兒應(yīng)盡早給予治療，及時(shí)控制炎癥與其他不良癥狀等[16-18]。同時(shí)臨床上應(yīng)有意關(guān)注KD患兒是否并發(fā)腸道菌群失調(diào)及程度，若腸道的微生態(tài)環(huán)境被破壞，將嚴(yán)重影響預(yù)后效果，如發(fā)生腹瀉、二次感染等，因此在運(yùn)用藥物治療KD患兒時(shí)可考慮聯(lián)合應(yīng)用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑對患兒腸道的功能進(jìn)行保護(hù)。

綜上所述，KD常見于幼齡兒童，其中<3歲、診治前發(fā)熱時(shí)間>14d的KD患兒并發(fā)腸道菌群失調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)更高，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注發(fā)生此類患兒。同時(shí)早期積極診斷治療對緩解腸道菌群失調(diào)或其他并發(fā)癥的發(fā)生至關(guān)重要。本研究對于應(yīng)用KD合并腸道菌群失調(diào)患兒的綜合評估及防治具有參考意義。