幾種感染指標(biāo)在兒童細(xì)菌性膿毒癥的診斷價值

陸文峰，張 潔，何 兵，萬俊華

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院兒科，湖北武漢 430060)

由于免疫功能不完善、抗菌藥物濫用等因素，細(xì)菌感染無疑已經(jīng)成為兒童健康的重要威脅，如延誤診治可出現(xiàn)膿毒癥甚至膿毒癥休克、多臟器功能障礙等，更加導(dǎo)致了細(xì)菌感染的高發(fā)病率、高致死率；據(jù)統(tǒng)計(jì)兒童重癥監(jiān)護(hù)病房中膿毒癥發(fā)病率可高達(dá)23.0%，而每年全球因嚴(yán)重感染死亡的兒童和新生兒數(shù)可高達(dá)600萬[1]，因此對兒童細(xì)菌性膿毒癥早期識別和目標(biāo)導(dǎo)向治療至關(guān)重要。隨著醫(yī)學(xué)不斷發(fā)展，炎癥指標(biāo)中白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLCR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)等具有檢測迅速、準(zhǔn)確性高的優(yōu)點(diǎn)，均可作為細(xì)菌感染的早期診斷指標(biāo)，為臨床兒童細(xì)菌性膿毒癥提供了重要診斷工具[2-3]。細(xì)菌性膿毒癥診斷目前世界范圍內(nèi)廣泛采用的仍是以全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)為基礎(chǔ)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步新的診斷標(biāo)準(zhǔn)已出現(xiàn)，也為臨床工作帶來一些突破。為此，本研究擬分析上述指標(biāo)在早期診斷兒童細(xì)菌性膿毒癥中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年7月至2018年6月本院兒科53例診斷為細(xì)菌性膿毒癥的住院患者作為研究組，血培養(yǎng)均陽性，分別根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果選入革蘭陽性球菌感染組和革蘭陰性桿菌感染組。同時采用簡單隨機(jī)抽樣法選取同時期50例體檢健康兒童為對照組。103例研究組中，男50例(48.5%)，女53例(51.5%)，平均年齡3.18歲，其中研究組與對照組平均年齡、性別分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2儀器與試劑 采集所有患者使用抗菌藥物治療前的靜脈血進(jìn)行檢驗(yàn)。嚴(yán)格無菌操作下采血2 mL注入專用血培養(yǎng)瓶中行培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)；血常規(guī)采用XE-2100全自動血液分析儀(日本Sysmex公司)檢測；CRP采用i-CHROMA Reader免疫熒光分析儀(韓國Boditech MED公司)及配套試劑(免疫熒光法)檢測；PCT采用PCT-Q檢測卡(德國B.R.A.H.M.S公司)及配套試劑(酶聯(lián)免疫熒光法)測定；上述指標(biāo)均嚴(yán)格按儀器和試劑盒說明書進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.3方法 細(xì)菌性膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)需滿足條件，即細(xì)菌感染引起的SIRS。SIRS診斷參考1996年HAYDEN所提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)體溫>38 ℃或<36 ℃；(2)心率大于各年齡組正常均值加2個標(biāo)準(zhǔn)差；(3)呼吸大于各年齡組正常均值加2個標(biāo)準(zhǔn)差或PaCO2<4.3 kPa(32 mm Hg)；(4)白細(xì)胞(WBC)總數(shù)>12.0×109/L或<4.0×109/L，或桿狀核細(xì)胞比率>10%；具備上述4項(xiàng)中2項(xiàng)及以上即可診斷[4]。記錄所有研究組血培養(yǎng)、血常規(guī)、CRP、PCT等結(jié)果，并對檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對比分析。

2 結(jié) 果

2.1病原菌分析 53例診斷為細(xì)菌性膿毒癥患者血培養(yǎng)均陽性；其中革蘭陽性球菌32例(60.4%)，平均年齡3.14歲，平均病程11.66 d；革蘭陰性桿菌21例(39.6%)，平均年齡3.25歲，平均病程14.86 d；年齡及病程間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2革蘭陽性球菌感染組、革蘭陰性桿菌感染組及對照組間各指標(biāo)檢測結(jié)果的比較 革蘭陽性球菌感染組、革蘭陰性桿菌感染組及對照組間WBC、NLCR、CRP、PCT水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其中革蘭陽性球菌感染組、革蘭陰性桿菌感染組WBC、NLCR、CRP、PCT水平均顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；革蘭陽性球菌感染組和革蘭陰性桿菌感染組間WBC、NLCR、CRP、PCT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表 1。

表1 各指標(biāo)檢測結(jié)果的比較

2.3各項(xiàng)指標(biāo)診斷細(xì)菌性膿毒癥的ROC曲線的分析 ROC曲線分析顯示，CRP診斷兒童細(xì)菌性膿毒癥有較高的準(zhǔn)確性，AUC為0.90(0.84～0.97)；聯(lián)合應(yīng)用WBC與NLCR也有較高的準(zhǔn)確性，AUC為0.91(0.84～0.97)；聯(lián)合應(yīng)用WBC、NLCR、CRP與PCT 4種指標(biāo)有更高的準(zhǔn)確性，AUC為0.97(0.94～1.00)；而WBC、NLCR、PCT有一定的準(zhǔn)確性，AUC分別為0.85(0.77～0.93)、0.89(0.82～0.96)、0.88(0.80～0.96)。見圖1。

圖1 各項(xiàng)指標(biāo)診斷細(xì)菌性膿毒癥的ROC曲線分析

3 討 論

兒童由于免疫功能不完善、抵抗力低下容易受到細(xì)菌等致病原感染，且常常癥狀缺乏特異度、并發(fā)癥后遺癥多可能會為診斷治療帶來一定延誤和困難，不少數(shù)甚至很快發(fā)展成重癥病例。雖然隨著醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展和抗菌藥物廣泛使用，細(xì)菌感染性疾病已逐年減少，但由于抗菌藥物濫用、環(huán)境變化等諸多因素，耐藥菌甚至“超級細(xì)菌”出現(xiàn)、重癥感染病例有增無減等成為不得不面對的重大棘手問題[5]。鑒于發(fā)病率及病死率仍相當(dāng)高，同時也為了最大程度減免錯失最佳治療時機(jī)的風(fēng)險，早期診斷兒童細(xì)菌感染尤其是細(xì)菌性膿毒癥就顯得頗為重要。

本次研究表明，兒童細(xì)菌感染常見病原依次為肺炎鏈球菌、黏質(zhì)沙雷菌、人葡萄球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等，以革蘭陽性球菌為主(60.4%)，革蘭陰性桿菌也不少見(39.6%)；高發(fā)人群仍是嬰幼兒，這與此類兒童免疫功能極不完善、感染癥狀缺乏特異性等更加顯著相關(guān)。以革蘭陰性桿菌為例，病程可長達(dá)2周，無疑造成了對于兒童健康的巨大威脅以及家庭、社會的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。

細(xì)菌性膿毒癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是血培養(yǎng)，但其檢驗(yàn)周期一般在48 h以上，且有易受抗菌藥物影響、陽性率有限、假陽性率也不低等不足，容易造成誤診、漏診，如果僅依賴血培養(yǎng)結(jié)果對臨床救治是十分不利的，而找到靈敏度高、特異度強(qiáng)且能判斷嚴(yán)重程度的早期診斷指標(biāo)更有意義[1]。分子生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科不斷發(fā)展為此帶來越來越多的可能，近年來許多高靈敏度、高特異度的檢測指標(biāo)不斷應(yīng)用于臨床，目前以血常規(guī)、CRP、PCT等最多見且意義顯著，為臨床兒童感染性疾病尤其是細(xì)菌性膿毒癥提供了重要診斷工具[2]。血常規(guī)是最經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)室檢查，操作簡單、檢測迅速，其中WBC是較為敏感的炎癥指標(biāo)，NLCR更是可作為急診評估細(xì)菌性膿毒癥病情的特異指標(biāo)[3]。PCT 是甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，正常狀態(tài)下血清中濃度極低，在嚴(yán)重細(xì)菌感染時甲狀腺外組織也會大量產(chǎn)生并釋放入血液循環(huán)中，血漿水平一般于感染后2 h開始升高，12～48 h達(dá)高峰[6]。另外，病毒感染、免疫損害等炎癥情況下PCT一般不升高，這與機(jī)體產(chǎn)生的干擾素相關(guān)，不過也有學(xué)者做出的研究表明PCT對于兒童細(xì)菌性膿毒癥早期診斷及評估嚴(yán)重程度仍不夠理想[1]。CRP是肝臟產(chǎn)生的急性時相反應(yīng)蛋白，正常機(jī)體血清中含量很少，但在炎癥等應(yīng)激狀態(tài)下其合成量于 6 h內(nèi)會迅速增加，約48 h達(dá)峰值，可較好的反映炎性反應(yīng)程度，是臨床中最早應(yīng)用于感染診斷的生物標(biāo)志物之一，而且由于其高敏感度，目前CRP已成為臨床上廣泛應(yīng)用的細(xì)菌性膿毒癥早期輔助診斷指標(biāo)，但其特異度較差，可能會給臨床判斷帶來一定的影響[7]。本研究分析表明革蘭陽性球菌感染組、革蘭陰性桿菌感染組WBC、NLCR、CRP、PCT水平均顯著高于對照組，而革蘭陽性球菌感染組和革蘭陰性桿菌感染組間WBC、NLCR、CRP、PCT水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；因此，WBC、NLCR、CRP、PCT等4種感染診斷指標(biāo)對于早期診斷兒童細(xì)菌性膿毒癥均有價值，但它們對于區(qū)分細(xì)菌種類無甚意義；另外，經(jīng)ROC曲線分析及比較AUC、CRP及聯(lián)合應(yīng)用WBC與NLCR診斷細(xì)菌性膿毒癥有較高的準(zhǔn)確性，聯(lián)合應(yīng)用WBC、NLCR、CRP與PCT 4種指標(biāo)有更高的準(zhǔn)確性，而WBC、NLCR、PCT也均有一定的準(zhǔn)確性。臨床上WBC、NLCR、CRP、PCT等4項(xiàng)感染指標(biāo)均相對廉價且檢驗(yàn)結(jié)果易獲得，應(yīng)用價值較高。

細(xì)菌性膿毒癥是因細(xì)菌入侵機(jī)體血液等部位導(dǎo)致感染從而引起宿主反應(yīng)失調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，其臨床病理過程涉及了機(jī)體炎癥、免疫、凝血、組織損傷等，臨床診斷和嚴(yán)重程度評估也因癥狀和體征高度變異和非特異度而表現(xiàn)的復(fù)雜化[8]。最新的膿毒癥3.0診標(biāo)準(zhǔn)為感染或可疑感染患者伴有SOFA評分≥2分，核心是機(jī)體對感染的反應(yīng)失調(diào)和器官功能障礙，體現(xiàn)了細(xì)胞水平的病理生理及生化異常，對膿毒癥病理生理機(jī)制的描述似乎更接近體內(nèi)真實(shí)的情況，目前已多有研究證實(shí)SOFA評分系統(tǒng)對膿毒癥患者病情評估的準(zhǔn)確性較高[9-11]。往期研究表明基于SIRS的膿毒癥1.0標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異度，僅以SIRS作為膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)不夠全面，SIRS本身也很難全面客觀地反映感染導(dǎo)致的器官功能障礙及其嚴(yán)重程度的病理生理特點(diǎn)[12]；但依臨床經(jīng)驗(yàn)來看SIRS依舊是膿毒癥診斷的重要條件，而且其最大功效就在于高度敏感性，從客觀上提高了臨床醫(yī)生的重視程度以及膿毒癥的檢出率；對于醫(yī)療水平參差不齊的中國，早期篩查膿毒癥對于早期識別、早期診斷和早期治療尤顯重要；因此，膿毒癥3.0尚不完全適合兒童，而以SIRS為基礎(chǔ)的膿毒癥1.0目前也不該被摒棄[13]。

4 結(jié) 論

兒童細(xì)菌性膿毒癥早期診斷意義重大，及時干預(yù)可顯著降低病死率；在發(fā)病最初幾小時內(nèi)就進(jìn)行早期識別和目標(biāo)導(dǎo)向治療是顯著改善結(jié)局、預(yù)后的關(guān)鍵[14]。感染指標(biāo)WBC、NLCR、PCT、CRP 等診斷細(xì)菌性膿毒癥準(zhǔn)確性較高，臨床應(yīng)用廣泛；而對上述指標(biāo)采取連續(xù)、動態(tài)和組合的檢測方法可提高準(zhǔn)確性，更加有助于臨床中對兒童細(xì)菌性膿毒癥進(jìn)行診斷、病情評估和預(yù)后判斷[15]。而如何進(jìn)一步提高兒童細(xì)菌性膿毒癥診斷的敏感性、特異性以及膿毒癥3.0的應(yīng)用推廣仍需要更多的臨床研究和實(shí)踐。