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    環(huán)狀RNA在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展和診療中的研究進(jìn)展*

    2020-03-03 13:13:22宗曾艷孔凡虹王萌萌綜述張秀明審校
    關(guān)鍵詞:外顯子海綿標(biāo)志物

    宗曾艷,孔凡虹,王萌萌,熊 丹 綜述,張秀明△ 審校

    (1.深圳大學(xué)第三附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科,廣東深圳 518001;2.安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院,安徽淮南 232000)

    環(huán)狀RNA(circRNAs)是1976年使用電子顯微鏡在RNA病毒研究中首次被發(fā)現(xiàn)的[1],此后在人類中也檢測到了circRNA[2]。過去很長時(shí)間里,因?yàn)槭軝z測技術(shù)的制約,circRNA一直被認(rèn)為是RNA在剪切過程中產(chǎn)生的無作用的錯(cuò)誤產(chǎn)物,隨著生物信息和高通量測序技術(shù)的進(jìn)步,研究人員發(fā)現(xiàn)并且鑒定了大量circRNA。與線性RNA不同,是閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu),能抵抗核糖核酸酶(RNase)降解,更具有穩(wěn)定性,可能在人體中有著特殊作用,現(xiàn)在的很多研究已經(jīng)證實(shí),circRNA在心血管,糖尿病,神經(jīng)系統(tǒng)等疾病中均有表達(dá)上調(diào)或下調(diào)現(xiàn)象[3-5],尤其在很多腫瘤疾病中也有異常表達(dá),在不同的腫瘤類型和分期中發(fā)揮著抑癌基因,原癌基因或者兩者共兼的作用[6],人們對于環(huán)狀 RNA 作為腫瘤診斷,治療等的潛力也正在逐步進(jìn)行挖掘。

    1 circRNA的特征及產(chǎn)生機(jī)制

    1.1circRNA的特征 基于目前的研究,circRNA已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有一些獨(dú)特的特征,第一,circRNA種類繁多,含量豐富,半衰期長,對來自人類、獼猴和小鼠的多種組織的circRNA序列進(jìn)行大規(guī)模研究,分別從這3個(gè)物種中發(fā)現(xiàn)了104 388、96 675和82 321個(gè)circRNA,在一些特殊情況下它的表達(dá)量甚至能達(dá)到其相應(yīng)的線性mRNA的10倍以上[7-8],并且還提示細(xì)胞質(zhì)中的circRNA半衰期比與之對應(yīng)的線性RNA平均20 h的半衰期更長,大多是在48 h以上,它們在各種組織、細(xì)胞、體液中都有豐富的表達(dá)[9]。第二,具有很好的穩(wěn)定性,這是因?yàn)槠洫?dú)特的首尾緊閉連續(xù)環(huán)狀結(jié)構(gòu),缺乏與各種細(xì)胞蛋白相互作用所必需的帽和尾結(jié)構(gòu),而不易被核酸外切酶降解,使其更加穩(wěn)定[2],利于檢驗(yàn)人員在血漿、組織及外泌體中檢測到,并因此有望成為腫瘤標(biāo)志物。第三,circRNA還具有細(xì)胞,組織和發(fā)育階段特異度,circRNA在造血細(xì)胞,血小板,紅細(xì)胞及其成熟過程中差異表達(dá),發(fā)揮著尚未得到充分認(rèn)識(shí)的作用[10]。RYBAK-WOLF等[11]的研究中對29種不同類型或不同階段的神經(jīng)細(xì)胞和組織的核糖體缺失RNA進(jìn)行了全面測序和分析,發(fā)現(xiàn)circRNA在大腦中具有高特異度表達(dá)。circRNA含量在神經(jīng)組織[12],尤其是突觸等永久細(xì)胞中豐度很高,其水平受神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)節(jié)[13],而在不穩(wěn)定細(xì)胞中豐度很低。在PATOP等[14]的研究中,證明了由于circRNA高的復(fù)制率使其含量被稀釋,使得circRNA豐度和細(xì)胞增殖之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。第四,circRNA在物種進(jìn)化中顯示出高度保守性。例如,常表達(dá)于人類中的一些circRNA,能在小鼠中檢測到,有時(shí)甚至能在果蠅的大腦中發(fā)現(xiàn)[11]。斑馬魚29% circRNA序列與人類、小鼠和腔棘細(xì)胞circRNA序列具有同源性[15]。

    1.2circRNA的產(chǎn)生機(jī)制 在真核生物中,circRNA大多是由mRNA前體反剪接而來,反剪接是指上游外顯子的5′端與下游外顯子的3′端交替循環(huán),產(chǎn)生共價(jià)閉合環(huán)狀。circRNA的來源途徑有多種,大多取決于供體的轉(zhuǎn)錄本,可能來源于外顯子[7],內(nèi)含子[16],外顯子-內(nèi)含子[17]或者來自基因間的區(qū)域[18],外顯子circRNA含量最多,主要存在于真核生物細(xì)胞胞質(zhì)中,內(nèi)含子模式的主要存在于細(xì)胞核。現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的外顯子circRNA主要形成過程有直接索尾連接和外顯子跳躍兩種。直接索尾連接是打破傳統(tǒng)的線性RNA剪切,而由外顯子反向剪切,將5′帽和3′尾端連接起來形成內(nèi)源性環(huán)狀閉合的RNA[19];外顯子跳躍,是指上游外顯子3′端的剪接受體位點(diǎn)連接到下游外顯子5′帽剪接供體位點(diǎn),形成含有一個(gè)或多個(gè)躍遷外顯子的RNA套索,然后,套索中的內(nèi)含子序列被移除,從而產(chǎn)生成熟的外顯子circRNA[20],以第一種最為常見。

    2 circRNA的調(diào)控機(jī)制

    2.1circRNA作為miRNA海綿 miRNA是一類由小的非編碼RNA,通過結(jié)合相應(yīng)的miRNA反應(yīng)元件來調(diào)節(jié)靶標(biāo)mNA的翻譯的群體,miRNA海綿是某些circRNA的主要功能。例如,cirs-7 是目前研究最為成熟的的circRNA,因其擁有70多個(gè)保守的微小反應(yīng)原件,能與AGO蛋白協(xié)同影響miR-7在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的功能[3],Circ-TCF25作為miR-103和miR-107的海綿與膀胱癌細(xì)胞的一些惡性表型相關(guān),能促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6 (CDK6)的表達(dá)類似的[21],circRNA_100290可能作為一種競爭性的內(nèi)源性RNA,通過吸收miR-29b家族成員來調(diào)控CDK6的表達(dá)[22]。通過微陣列分析及生物學(xué)信息和熒光素酶基因報(bào)告分析證明circRNA_0084043可能作為miR-153-3p的海綿,直接與之結(jié)合,發(fā)揮著致癌基因的作用,促進(jìn)黑色素瘤的生長、遷移[23]。LI等[24]已經(jīng)證實(shí)circVAPA在結(jié)直腸癌(CRC)患者組織和血漿中上調(diào),并通過海綿miR-101在CRC中發(fā)揮致癌特性。

    2.2參與基因表達(dá)的調(diào)控 一般來說,circRNA由于其在細(xì)胞內(nèi)的位置和特殊結(jié)構(gòu),可以通過與RNA聚合酶協(xié)同,與作為海綿的線性RNA競爭,來調(diào)控其親代或下游基因的表達(dá),最終在轉(zhuǎn)錄、翻譯階段改變基因表達(dá)。有研究表明[25-26],circRNA可能在基因調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

    2.2.1與RNA聚合酶結(jié)合形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體 外顯子環(huán)狀RNA(EIciRNA)可以與細(xì)胞核中的RNA聚合酶結(jié)合來調(diào)控其自身所對應(yīng)基因的表達(dá),例如與真核翻譯起始因子3亞基J,poly (A)結(jié)合蛋白相互作用蛋白2結(jié)合,主要富集在細(xì)胞核,與U1小核核糖核酸顆粒和RNA聚合酶Ⅱ相互作用,以順式作用的方式增強(qiáng)親本基因的轉(zhuǎn)錄,這表明可能在轉(zhuǎn)錄水平發(fā)揮作用[27-28]。例如一個(gè)內(nèi)含子circRNA(ciRNA)錨蛋白副本區(qū)域52(ciankrd52),能夠與聚合酶Ⅱ(Pol Ⅱ)機(jī)制相互作用,通過富集親本基因的轉(zhuǎn)錄位點(diǎn),積極調(diào)控Pol Ⅱ轉(zhuǎn)錄活性,因此,敲除ci ankrd52可能降低親本基因表達(dá)[29]。

    2.2.2與其他非編碼RNA競爭 circRNA與線性RNA競爭,反向剪接是circRNA形成的主要機(jī)制,規(guī)范的剪接mRNA前體(pre-mRNA)形成線性RNA,而經(jīng)反向剪切形成circRNA,所以circRNA的合成通常以其線性等價(jià)物為代價(jià)的[30],故兩者剪接形式之間存在競爭。circRNA作為一種競爭內(nèi)源性RNA(ceRNA),還可以與miRNA競爭,影響靶RNA的穩(wěn)定性或翻譯,從而在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控基因表達(dá),進(jìn)而參與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移等生物學(xué)過程[31]。

    2.3circRNA具有編碼蛋白的能力 傳統(tǒng)觀點(diǎn),5′帽和3′尾是很重要的原件,能起始和推動(dòng)翻譯,因此沒有5′帽和3′尾結(jié)構(gòu)的circRNA被認(rèn)為沒有編碼蛋白的功能。但是來自盲肌位點(diǎn)的circRNA的翻譯為circRNA具有編碼蛋白的能力提供了強(qiáng)有力的證據(jù)[32]。在XIN等[33]和CHEN等[27]的研究中,由外顯子,外顯子-內(nèi)含子產(chǎn)生的circRNA具有開放閱讀框,而有翻譯成多肽或蛋白質(zhì)的潛力。YUN等[34]首次發(fā)現(xiàn)了RNA最豐富的堿基修飾,即在circRNA的A甲基的第6位加N元素(m6A),到達(dá)高效啟動(dòng)蛋白翻譯作用,這種單個(gè)的m6A位點(diǎn)就足以驅(qū)動(dòng)翻譯起始。

    3 circRNA參與腫瘤進(jìn)程

    隨著研究的深入,已經(jīng)有越來越多證據(jù)表明,circRNA與腫瘤病毒作用關(guān)系密切,調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展,參與腫瘤細(xì)胞周期,增殖過程,促進(jìn)腫瘤侵襲和遷移能力,在對腫瘤早期診斷和預(yù)后等階段顯示出巨大潛力。

    3.1circRNA在腫瘤發(fā)生中的研究進(jìn)展 circRNA在人體中表達(dá)差異,尤其在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)類型和豐度差異更大,因此其可能與腫瘤發(fā)生,發(fā)展有關(guān)。例如,在CHEN等[35]的研究中,表明circRNA與直腸癌,乳腺癌等腫瘤疾病的發(fā)生有關(guān)。

    3.1.1調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和腫瘤細(xì)胞增殖 細(xì)胞增殖調(diào)控是一個(gè)復(fù)雜而精確的過程,由多種信號(hào)驅(qū)動(dòng),這些信號(hào)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期使細(xì)胞分裂和生長。許多研究表明,circRNA在控制腫瘤增殖方面發(fā)揮重要作用。YANG等[36]采用定量蛋白質(zhì)組學(xué),發(fā)現(xiàn)小腦退化相關(guān)蛋白1反義RNA (CDR1as)是一種罕見的致癌circRNA,對肝癌患者細(xì)胞中CDR1as調(diào)控蛋白進(jìn)行了鑒定,發(fā)現(xiàn)了高達(dá)330個(gè)在肝癌細(xì)胞G2期增強(qiáng)CDR1as表達(dá)的不同蛋白,這表明它們可能是受CDR1as調(diào)控的蛋白,因此CDR1as發(fā)揮調(diào)控蛋白作用,影響肝癌細(xì)胞的增殖周期,參與腫瘤的發(fā)生。LIANG等[37]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)circ-ABCB10在乳腺癌組織中表達(dá)明顯上調(diào),在接下來的菌落形成實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞周期分析和凋亡實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比,敲除circ-ABCB10基因后,G0/G1期細(xì)胞明顯增多,乳腺癌細(xì)胞不能正常分化,乳腺癌細(xì)胞增殖受到抑制,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,為臨床早期預(yù)防提供了新策略。通過雙熒光素酶檢測,有研究證明[38]circRNA_100269過表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞增殖,與miR-630呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,circRNA_100269和miR-630的直接相互作用構(gòu)成了調(diào)控GC細(xì)胞增殖的新途徑。

    3.1.2促進(jìn)腫瘤侵襲和遷移 有研究[39]發(fā)現(xiàn)circHIPK3沉默能抑制鼻咽癌細(xì)胞遷移和侵襲。在YUAN等[40]的研究中,證實(shí)circ_0026344水平與結(jié)直腸癌(CRC)的進(jìn)展及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。沉默ZKSCAN1mRNA和circZKSCAN1均可促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,相反的,這兩種形式的RNA的過表達(dá)在體內(nèi)和體外能抑制肝癌的生長、遷移和侵襲[41]。研究表明雄激素受體(AR)在促進(jìn)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(ccRCC)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,而circHIAT1具有抑制AR增強(qiáng)ccRCC細(xì)胞遷移和侵襲作用[42]。LI等[43]發(fā)現(xiàn),胃癌組織中hsa_circ_0000096表達(dá)明顯低于癌旁非腫瘤組織,進(jìn)一步分析表明,hsa_circ_0000096通過抑制細(xì)胞周期蛋白 D1、周期蛋白依賴激酶6(CDK6)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9的表達(dá),抑制GC細(xì)胞轉(zhuǎn)移。PRMT5 circRNA通過結(jié)合海綿miR-30c誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進(jìn)膀胱尿路上皮癌的遷移[44]。而ZHU等[45]的研究,發(fā)現(xiàn)hsa_circ_0013958在肺癌患者組織、細(xì)胞和血漿中都證實(shí)了表達(dá)上調(diào),并且表達(dá)水平與TNM分期和淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。Hsa_circ_0072995調(diào)控乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移[46]。

    3.1.3circRNA在病毒相關(guān)腫瘤中的作用 腫瘤病毒包括人乳頭瘤病毒、多瘤病毒、腺病毒等,可引起多種腫瘤。病毒與宿主因子之間的作用機(jī)制還不是很了解,有研究表明circRNA與病毒相互作用,誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生或作為病毒性circRNA和抗病毒性circRNA參與未來腫瘤的治療。在對卡波氏肉瘤(KSHV)的研究[47]中,在KSHV感染細(xì)胞和KSHV陽性患者檢測到了hsa_circ_0001400,它可以通過抑制關(guān)鍵的病毒基因而發(fā)揮抗病毒分子的作用,這是新的宿主病毒與circRNA相互作用機(jī)制,加深了筆者對這種腫瘤病毒的理解,推測在其他病毒感染導(dǎo)致的腫瘤中可能也有這種情況,因此這種抗病毒circRNA或病毒circRNA可能作為未來治療病毒所致腫瘤的靶點(diǎn)。經(jīng)過UNGERLEIDER等[48]的一系列實(shí)驗(yàn),確定了廣泛的病毒circRNA可能在EB病毒感染的伯基特瘤和胃癌以及那些在病毒裂解復(fù)制的潛伏階段起著獨(dú)特的作用,該研究進(jìn)一步擴(kuò)展了病毒轉(zhuǎn)錄組的功能,并為發(fā)現(xiàn)EBV如何促進(jìn)感染、誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的新機(jī)制奠定了基礎(chǔ)。在TOPTAN等[49]的研究中,發(fā)現(xiàn)EB病毒(EBV)和卡波氏肉瘤皰疹病毒(KSHV)能導(dǎo)致2%的人類癌癥,包括EBV陽性的Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等,EBV和KSHV都能編碼circRNA,是一類新的病毒轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物,在病毒相關(guān)腫瘤中表達(dá),可能有助于病毒的致癌,為在腫瘤病毒發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用的新形式的病毒基因表達(dá)研究提供了一個(gè)方向。ZHANG等[50]發(fā)現(xiàn)circRNA (circ-Vav3)在 宿主或宿主細(xì)胞感染禽白血病病毒J亞群(ALV-J)后表達(dá)上調(diào),circ-Vav3通過增強(qiáng)gga-miR-375靶基因YAP1表達(dá),進(jìn)一步研究證實(shí)了circ-Vav3/gga-miR-375/YAP1軸可以影響上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),而促進(jìn)禽類肝臟腫瘤形成。高危人乳頭瘤病毒E7癌基因的表達(dá)是維持惡性表型和轉(zhuǎn)化的必要條件,ZHENG等[51]首次全面描述了HPV-16 E7調(diào)控的circRNA在宮頸癌細(xì)胞中的表達(dá)譜,直接證明了病毒致癌基因有可能影響多個(gè)circRNA的豐度,促進(jìn)HPV陽性癌細(xì)胞的生長。這些研究增加了筆者對circRNA與病毒相關(guān)的腫瘤機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

    3.2circRNA在腫瘤診斷中的研究進(jìn)展 臨床上對惡性腫瘤的早期診斷對于患者的治療,預(yù)后十分重要。腫瘤診斷領(lǐng)域一直是全球科學(xué)家研究的熱點(diǎn),新的腫瘤診斷方法不斷涌現(xiàn),而非侵入性生物標(biāo)志物或液體活組織檢查有可能很大程度上促進(jìn)腫瘤癥患者的生存率,因?yàn)榭梢灾貜?fù)采樣以便實(shí)時(shí),動(dòng)態(tài)監(jiān)測疾病進(jìn)展,這兩者都是個(gè)性化醫(yī)療的基石?,F(xiàn)有的診斷腫瘤的技術(shù)包括核磁共振成像、CT、病理組織切片等費(fèi)用昂貴,并且需要注射造影劑,對人體有一定創(chuàng)傷性。而circRNA的穩(wěn)定性,特異度,含量豐富,在腫瘤組織與正常組織中表達(dá)異常等特征,是未來作為惡性腫瘤早期診斷的理想的標(biāo)志物[52]。現(xiàn)有的研究表明,hsa_circ_0000190可能是一種新的無創(chuàng)胃癌診斷生物標(biāo)志物,其靈敏度和特異度均優(yōu)于常用的CEA、CA19-9等生物標(biāo)志物[53]。hsa_circRNA_100395等關(guān)鍵的circRNA有望作為 乳頭狀甲狀腺癌的診斷生物標(biāo)志物[54]。ZHU等[45]的研究結(jié)果表明,hsa_circ_0013958可以作為一種潛在的無創(chuàng)生物標(biāo)志物,用于肺腺癌的早期診斷和篩選。

    3.3circRNA在腫瘤預(yù)后中的研究進(jìn)展 有研究發(fā)現(xiàn),circRNA在判斷腫瘤預(yù)后情況和預(yù)測復(fù)發(fā)中起著重要作用。在YUAN等[40]的研究中,通過異種移植實(shí)驗(yàn),表明circ_0026344過表達(dá)能促進(jìn)細(xì)胞凋亡,提示circ_0026344是一種抑制基因,低表達(dá)預(yù)測CRC患者預(yù)后不良,可作為未來臨床判斷CRC預(yù)后情況指標(biāo)。在另外一個(gè)研究中,運(yùn)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PC)對102個(gè)肝癌患者(HCC)的樣本進(jìn)行了微陣列分析發(fā)現(xiàn),circZKSCAN1表達(dá)明顯低于相鄰非腫瘤組織中,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),并且將會(huì)以此建立該腫瘤的相關(guān)預(yù)后標(biāo)志物[41]。在一個(gè)類似的肝癌研究中[55],circMTO1被證明作為miR-9致癌的海綿能促進(jìn)p21的表達(dá),抑制HCC的進(jìn)展,提示circMTO1是HCC治療有利的結(jié)合位點(diǎn),而HCC組織中circMTO1的表達(dá)降低可能是患者生存期較差的預(yù)后指標(biāo)。SHUAI等[56]的研究成果表明,circRNA_0000285可能是鼻咽癌患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素,提示circRNA_0000285可能是鼻咽癌的一種新的生物標(biāo)志物并與鼻咽癌的放射敏感性有很大關(guān)系。類似的。有研究[39]表明circHIPK3表達(dá)水平也可以作為鼻咽癌患者預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。circPRMT5作為一種新型的致癌circRNA,也是膀胱尿路上皮癌的預(yù)后標(biāo)志物[44]。circ-FBXW7I編碼功能蛋白FBXW7-185aa,可能對膠質(zhì)瘤的預(yù)后有潛在的影響[57]。

    4 該領(lǐng)域存在的問題

    該領(lǐng)域的研究仍存在一些不足。首先,對circRNA的識(shí)別、量化、驗(yàn)證以及過表達(dá)和沉默方法都依賴于特定的反剪接,由于單個(gè)circRNA的序列與其同源的線性RNA亞型完全重疊,因此分析circRNA的功能意義一直是一個(gè)挑戰(zhàn)[58]。第二,關(guān)于其轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制仍有待探索。例如,還不了解它們最終如何被降解,以及它們的結(jié)構(gòu)如何與相對應(yīng)線性RNA產(chǎn)生功能差異的。第三,專門用于確定circRNA的生物信息學(xué)預(yù)測仍處于初級(jí)階段,circRNA的命名大多數(shù)是根據(jù)其功能命名的,而沒有明確,正式的規(guī)則[35],命名標(biāo)準(zhǔn)化將有助于生物信息學(xué)和circRNA起源和功能的實(shí)驗(yàn)研究。雖然現(xiàn)在已經(jīng)建立了幾個(gè)數(shù)據(jù)庫,但基于生物信息學(xué)的方法也會(huì)出現(xiàn)誤差,因此應(yīng)謹(jǐn)慎處理對circRNA的注釋,并結(jié)合多種算法,及時(shí)更新數(shù)據(jù)庫,便于更全面準(zhǔn)確地利用這些數(shù)據(jù)庫。第四,除了經(jīng)典的反剪接和外顯子跳躍形成circRNA外,還有其他剪接或轉(zhuǎn)錄后修飾的模式可能存在,例如通過逆轉(zhuǎn)錄酶的模板切換、串聯(lián)復(fù)制等[58]。此外,現(xiàn)有的檢測方法還難以對circRNA和其他類型的微小RNA進(jìn)行準(zhǔn)確的區(qū)分。雖然Northern blot方法因其直觀準(zhǔn)確、不容易出現(xiàn)模板切換等特點(diǎn),被提議為circRNA研究的金標(biāo)準(zhǔn)[27],但更為準(zhǔn)確的研究技術(shù)還有待于進(jìn)一步開發(fā)。

    5 總 結(jié)

    目前,對circRNA特征及功能方面的研究已比較成熟。circRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移方面的調(diào)控機(jī)制研究也取得了很大進(jìn)展。但circRNA在臨床應(yīng)用方面還存在一些不足。如circRNA應(yīng)用于疾病分子標(biāo)志物還缺乏大批量臨床驗(yàn)證,還停留于基礎(chǔ)研究階段,難以做到向臨床轉(zhuǎn)化。根據(jù)以往研究,circRNA主要功能之一是充當(dāng)miRNA海綿。因此,通過研究內(nèi)源性環(huán)狀海綿結(jié)構(gòu),結(jié)合位點(diǎn)等,設(shè)計(jì)和開發(fā)有效的人工海綿,或者根據(jù)其特殊的反剪接形成機(jī)制研究出能增強(qiáng)有利circRNA表達(dá)和沉默有弊circRNA的新藥物,在不產(chǎn)生副作用的情況下調(diào)控人體中circRNA豐度,最大限度的將circRNA運(yùn)用于臨床。

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