血清血管生成素1與血管生成素2比值對(duì)2型糖尿病微血管病變的診斷價(jià)值*

句衛(wèi)玲,李 興,鄭淑君,張 娟,甄 璐

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西太原 030001;2山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西太原 030001;3太原鋼鐵(集團(tuán))有限公司總醫(yī)院內(nèi)分泌科，山西太原 030001)

糖尿病是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，我國(guó)成年人糖尿病的總患病率達(dá)到11.6%(95%CI：11.3%～11.8%)，且近年來(lái)還呈上升的趨勢(shì)[1]。2型糖尿病(T2DM)是糖尿病的主要類型，占糖尿病的90.0%以上[2]。微血管病變是T2DM患者常見的并發(fā)癥，其主要病理變化為微循環(huán)障礙、微血管基底膜增厚、微血管屏障功能破壞及進(jìn)行性閉塞，最常見的T2DM微血管病變并發(fā)癥為糖尿病腎病(DN)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)[3]。血管生成素(Ang)可特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，調(diào)控新生血管的形成，Ang-1、Ang-2是Ang家族的主要成員，其中Ang-1對(duì)維持血管結(jié)構(gòu)的成熟和功能完整性有重要的作用，若缺乏Ang-1可導(dǎo)致新生血管功能不全，而Ang-2具有啟動(dòng)血管重塑、促進(jìn)血管出芽、增加血管的通透性的作用[4-5]。LI等[6]的研究顯示，血清中Ang-2的表達(dá)水平過(guò)高是T2DM患者微血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而隨著近年來(lái)對(duì)Ang家族研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)Ang-1與Ang-2的比值(Ang-1/Ang-2)與血管生成及穩(wěn)定密切相關(guān)。本研究旨在探討血清Ang-1/Ang-2對(duì)T2DM患者微血管病變的診斷價(jià)值，現(xiàn)將研究結(jié)果整理如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究通過(guò)了山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院(下稱本院)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。選取本院在2018年1-12月期間收治的T2DM患者98例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)均未出現(xiàn)大血管病變；(3)患者及其家屬對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠糖尿病患者；(2)合并有惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染者；(3)近期有大型外科手術(shù)史者；(4)近期有服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物者；(5)存在原發(fā)性腎臟疾病或眼部疾病者。根據(jù)是否合并微血管病變將98例患者分為微血管病變組(42例)和單純T2DM組(56例)，本研究中以合并有DN和(或)DR認(rèn)定為存在微血管病變。另選取同期在本院體檢的健康人群50例作為對(duì)照組。

1.2檢測(cè)方法 抽取所有研究對(duì)象的清晨空腹靜脈血6 mL，3 000 r/min離心10 min，提取上層血清，采用全自動(dòng)生化分析儀(日立7600)檢測(cè)空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)量空腹胰島素(FINS)水平，根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型法計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中Ang-1、Ang-2的水平，并計(jì)算Ang-1/Ang-2，相關(guān)試劑盒購(gòu)于美國(guó)R&D公司，嚴(yán)格遵循試劑盒操作指南進(jìn)行檢測(cè) 。

2 結(jié) 果

2.13組研究對(duì)象的臨床資料比較 3組研究對(duì)象的性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，微血管病變組的體質(zhì)量指數(shù)、FPG、HbA1c、HOMA-IR均高于單純T2DM組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，微血管病變組的病程長(zhǎng)于單純T2DM組，F(xiàn)INS高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，單純T2DM組的體質(zhì)量指數(shù)、FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.23組研究對(duì)象的血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2水平比較 3組研究對(duì)象的Ang-1比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，微血管病變組的Ang-2均高于單純T2DM組和對(duì)照組，Ang-1/Ang-2低于單純T2DM組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，單純T2DM組的Ang-2高于對(duì)照組，Ang-1/Ang-2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性 T2DM合并微血管病變患者血清Ang-1與各指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Ang-2、Ang-1/Ang-2與FPG、FINS、HOMA-IR、體質(zhì)量指數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Ang-2與病程、HbA1c呈正相關(guān)(r分別為0.421、0.391,P<0.05)，Ang-1/Ang-2與病程、HbA1c呈負(fù)相關(guān)(r分別為-0.548、-0.423，P<0.05)，見表3。

表1 3組研究對(duì)象的臨床資料比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與單純T2DM組比較，bP<0.05，-表示無(wú)數(shù)據(jù)。

表2 3組研究對(duì)象的血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2水平比較

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與單純T2DM組比較，bP<0.05。

表3 血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性(r，P)

2.4血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2對(duì)T2DM患者微血管病變的診斷價(jià)值 采用ROC曲線分析血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2對(duì)T2DM患者微血管病變的診斷價(jià)值，如圖1所示。結(jié)果顯示Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2曲線下的面積分別為0.625、0.737、0.902，約登指數(shù)分別為0.134、0.549、0.744，可見Ang-1/Ang-2對(duì)T2DM患者微血管病變有較高的診斷價(jià)值，見表4。

圖1 血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2對(duì)T2DM患者微血管病變的ROC分析

表4 血清Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2對(duì)T2DM患者微血管病變的診斷價(jià)值

3 討 論

糖尿病是常見的慢性內(nèi)分泌疾病，據(jù)最新流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，截至2015年全世界糖尿病患者約有4.15億，且預(yù)計(jì)在2040年全世界糖尿病患者將會(huì)增長(zhǎng)至6.42億人[8]，糖尿病在影響患者身心健康的同時(shí)還帶來(lái)了巨大的疾病負(fù)擔(dān)，如何有效防控糖尿病已成為世界性的公共衛(wèi)生難題。隨著胰島素等降糖藥物的問(wèn)世，T2DM患者的高血糖癥狀得到了較好的控制，酮癥酸中毒、乳酸酸中毒等T2DM急性并發(fā)癥已較少發(fā)生，但慢性并發(fā)癥卻依然難以控制，大血管病變、微血管病變、神經(jīng)病變是T2DM患者三大慢性并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的重要原因[9-10]。DN和DR是T2DM患者微血管病變的常見疾病類型，其中DN是引起終末期腎病的主要原因之一，而DR則是成年人失明的常見疾病[11-12]，因此有效防治T2DM微血管病變具有重要的臨床意義。

T2DM微血管病變的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未完全闡明，但已經(jīng)確定新生血管的生成是其重要的病理改變[13]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是一種強(qiáng)力的促新生血管生成的因子，已有大量研究證實(shí)[14]，VEGF參與了T2DM微血管病變的發(fā)生、發(fā)展，而近年來(lái)有研究表明[15]，Ang與VEGF聯(lián)合作用，在調(diào)節(jié)生理或病理性新生血管形成方面具有互補(bǔ)的特性，因此Ang與T2DM微血管病變的關(guān)系成為臨床研究的熱點(diǎn)。Ang-1、Ang-2是Ang家族中研究較多的因子，其中Ang-1由498個(gè)氨基酸組成，基因定位于8q22，其可通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的Tie-2受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮維持血管結(jié)構(gòu)的成熟和功能完整性的作用[16]。Ang-2由496個(gè)氨基酸組成，基因定位于8q23，其與Ang-1有60%的序列同源性，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制Ang-1與Tie-2結(jié)合，Ang-2與Tie-2結(jié)合后可啟動(dòng)血管重塑、促進(jìn)血管出芽[17]。本研究結(jié)果顯示，微血管病變組的Ang-2均高于單純T2DM組和對(duì)照組，Ang-1/Ang-2低于單純T2DM組和對(duì)照組，且Ang-2、Ang-1/Ang-2與病程、HbA1c有關(guān)。CHAN等[18]的研究顯示，尿Ang-2在T2DM患者中的表達(dá)高于健康人群，且可用于評(píng)估T2DM患者的腎功能受損情況，李禮等[19]的研究顯示，T2DM并發(fā)微血管病變患者血清中的Ang-2水平高于健康人群和無(wú)血管病變的T2DM患者。以上研究均驗(yàn)證了Ang-2可能參與了T2DM微血管病變的發(fā)生、發(fā)展，然而值得注意的是，Ang-2并不能單獨(dú)起到促體內(nèi)血管形成的作用。Ang-1在與Tie-2受體結(jié)合后，可通過(guò)調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸/絲-蘇氨酸蛋白激酶信號(hào)通路來(lái)調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖/凋亡，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞出芽遷移，并可通過(guò)吸引血管平滑肌細(xì)胞、壁細(xì)胞等來(lái)包圍內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管壁的完整，由此可見，Ang-1在維持血管結(jié)構(gòu)的成熟和功能完整性上起到重要的作用[20-21]。而Ang-2的則發(fā)揮啟動(dòng)血管重塑、促進(jìn)血管出芽的作用，其主要在初期啟動(dòng)新生血管的形成，后期需要Ang-1去促進(jìn)新生血管的成熟、穩(wěn)定[22]，由此可見，Ang-1和Ang-2都不能獨(dú)立起到促體內(nèi)血管形成，但二者聯(lián)合則可起到這個(gè)作用，因此Ang-1/Ang-2對(duì)T2DM微血管病變會(huì)更有參考價(jià)值。本研究結(jié)果還顯示，Ang-1、Ang-2、Ang-1/Ang-2曲線下的面積分別為0.625、0.737、0.902，約登指數(shù)分別為0.134、0.549、0.744，可見Ang-1/Ang-2對(duì)T2DM患者微血管病變有較高的診斷價(jià)值，臨床上可通過(guò)檢測(cè)Ang-1/Ang-2來(lái)評(píng)估T2DM患者發(fā)生微血管病變的可能性，進(jìn)而盡早做好相應(yīng)的防范措施。

4 結(jié) 論

血清Ang-2在T2DM微血管病變患者中呈高表達(dá)，而Ang-1/Ang-2則明顯降低，且Ang-1/Ang-2對(duì)T2DM患者微血管病變有較高的診斷價(jià)值，Ang-1和Ang-2協(xié)同作用促進(jìn)新生血管形成，在T2DM并發(fā)微血管病變中起到重要的作用，該方向有望成為T2DM微血管病防控的新靶點(diǎn)。