2020年日本內(nèi)分泌學(xué)會《自身免疫性垂體炎和IgG4相關(guān)垂體炎的診斷和治療指南》解析及對我國全科診療的啟示

陳曉依，陳樹春

大多數(shù)鞍區(qū)和鞍上區(qū)域的炎癥可以稱為垂體炎，有原發(fā)性和繼發(fā)性之分。原發(fā)性垂體炎可分為4種亞型：淋巴細(xì)胞性、肉芽腫性、黃瘤性和壞死性，其中最常見的是淋巴細(xì)胞性垂體炎［1］。淋巴細(xì)胞性垂體炎的組織學(xué)特征是垂體彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤，表明自身免疫參與了其發(fā)病機(jī)制。所以，淋巴細(xì)胞性垂體炎也被稱為自身免疫性垂體炎（autoimmune hypophysitis，AH）。根據(jù)炎癥在腺體的位置，原發(fā)性垂體炎又分為：淋巴細(xì)胞性腺垂體炎（lymphocytic adenohypophysitis，LAH）、淋巴細(xì)胞性漏斗神經(jīng)性垂體炎（lymphocytic infundibuloneurohypophysitis，LINH）和淋巴細(xì)胞性全垂體炎（lymphocytic panhypophysitis，LPH）［2］，但目前尚不確定這三種亞型是同一疾病的不同表現(xiàn)，還是完全不同的疾病。有研究顯示，垂體炎的發(fā)病率約為1/900萬［1，3-4］，但由于垂體炎癥狀隱匿，部分患者可自愈，故有些垂體炎患者并未得到診斷，因此其實(shí)際發(fā)病率可能遠(yuǎn)高于上述研究報(bào)道。

2020年2月，日本內(nèi)分泌學(xué)會（Japan Endocrine Society）發(fā)布了《自身免疫性垂體炎和IgG4相關(guān)垂體炎的診斷和治療指南》［5］（以下簡稱JES指南）。JES指南是目前國內(nèi)外首次明確定義AH和IgG4相關(guān)垂體炎（IgG4-related hypophysitis，IgG4H）的臨床診療指南，其主要內(nèi)容涵蓋了制定背景、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方法，目的是提高醫(yī)務(wù)工作者對垂體炎的早期識別、診斷和治療水平。JES指南是在吸收了相關(guān)的國際高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上制定的，為規(guī)范臨床診療提供了指導(dǎo)意見。筆者就該指南的主要內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期為制定符合我國的垂體炎診療指南和推動我國垂體炎的規(guī)范化診療提供參考。

1 AH

1.1 AH的定義及多發(fā)群體 AH是由自身免疫介導(dǎo)的、以垂體內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤為特征的慢性炎癥性疾病，其是原發(fā)性垂體炎的一個組織學(xué)亞型，又被稱為淋巴細(xì)胞性垂體炎。JES指南強(qiáng)調(diào)了AH患者的發(fā)病與妊娠和分娩的重要關(guān)系。LAH可累及部分垂體前葉，女性多發(fā)，臨床表現(xiàn)主要有垂體功能低下引起的嗜睡、無力、閉經(jīng)等癥狀及垂體體積增大引起的頭痛、視功能障礙等癥狀［6］。LINH主要累及垂體后葉，在不同性別中的發(fā)病率一致，患者可出現(xiàn)多飲、多尿、口渴等中樞性尿崩癥（central diabetes insipidus，CDI）癥狀。CDI是AH與垂體腺瘤相鑒別的重要依據(jù)之一［7］。LPH累及整個垂體，多發(fā)生于女性，但卻和妊娠與分娩無關(guān)，主要表現(xiàn)為垂體功能低下引起的癥狀、垂體體積增大引起的癥狀及尿崩癥引起的癥狀［8］。

1.2 AH的診斷 JES指南從癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)等多個方面明確了診斷AH的方法，并強(qiáng)調(diào)病理學(xué)檢查是診斷AH的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管垂體活檢是一種有創(chuàng)檢查，但由于AH缺乏特定的血清學(xué)標(biāo)記，且AH的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)等與垂體腺瘤、顱咽管瘤、生殖細(xì)胞瘤等鞍區(qū)其他占位性病變不易鑒別，因此垂體活檢仍被認(rèn)為是重要的檢查手段。很多臨床醫(yī)生通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查等將患者疑診為AH［9］，但JES指南更詳細(xì)地闡述了累及垂體前葉的LAH、累及垂體后葉的LINH以及累及整個垂體的LPH各自的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.1 LAH的診斷標(biāo)準(zhǔn) JES指南明確指出存在LAH的任一臨床表現(xiàn)同時合并以下條目中的所有項(xiàng)可診斷為LAH：（1）影像學(xué)上垂體前葉彌漫性增大；（2）MRI顯示垂體病灶內(nèi)均勻強(qiáng)化；（3）垂體前葉激素水平不同程度低下，相應(yīng)靶器官的激素水平低下；（4）激發(fā)試驗(yàn)中垂體前葉激素反應(yīng)減弱；（5）活組織檢查中垂體前葉彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤。隨著疾病進(jìn)展和病灶的纖維化，患者可能出現(xiàn)空蝶鞍，此時血清抗垂體抗體（APA）水平減低或檢測不到。LAH多發(fā)生在孕期或產(chǎn)后女性，但也有部分其他年齡段的女性和男性患?。?］。

JES指南提出LAH常與其他免疫相關(guān)性疾病并存，如橋本甲狀腺炎、舍格倫綜合征等，所以LAH患者血清中的APA可呈陽性，但由于其診斷LAH的特異度和靈敏度較低，故不能作為診斷指標(biāo)。

JES指南認(rèn)為AH的明確診斷需進(jìn)行垂體活檢，其特異性表現(xiàn)是垂體被主要由淋巴細(xì)胞組成的細(xì)胞浸潤。隨著炎癥的發(fā)展，垂體組織還可發(fā)生不同程度的萎縮、纖維化甚至壞死。JES指南指出若組織病理結(jié)果顯示病變?yōu)閴乃佬?、黃瘤性或肉芽腫性，則應(yīng)分別診斷為壞死性、黃瘤性或肉芽腫性垂體炎。繼發(fā)性垂體炎可通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）及胸部、腹部CT和骨核素掃描等影像學(xué)技術(shù)幫助鑒別。

1.2.2 LINH的診斷標(biāo)準(zhǔn) JES指南明確指出存在LINH的任一臨床表現(xiàn)同時合并以下條目中的所有項(xiàng)可診斷為LINH：（1）存在CDI；（2）影像學(xué)檢查示垂體或垂體柄增大；（3）神經(jīng)垂體和/或垂體柄病灶在MRI檢查中呈彌漫性強(qiáng)化（釓噴酸葡胺）；（4）垂體活檢中病變處彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤。CDI常為LINH的首發(fā)癥狀，但有些患者尿崩癥的癥狀可因合并繼發(fā)性腎上腺功能不全而被掩蓋（隱匿性尿崩癥）。JES指南指出，通常情況下LINH患者能夠保留垂體前葉功能，而隨著自然病程的進(jìn)展，患者的垂體或垂體柄的體積會逐漸縮小至正常，這對區(qū)別LAH具有重要價值。

1.2.3 LPH的診斷標(biāo)準(zhǔn) 因?yàn)長PH累及整個垂體，所以LPH的診斷標(biāo)準(zhǔn)包含了LAH和 LINH兩者全部的診斷指標(biāo)。JES指南提出LPH患者多表現(xiàn)為一種或多種垂體前葉激素以及靶器官激素水平降低，而泌乳素水平可輕度升高，此為與泌乳素型垂體腺瘤鑒別的要點(diǎn)。

1.3 治療 JES指南對規(guī)范AH的治療有很好的指導(dǎo)價值。與既往的研究相比［10］，JES指南對AH患者糖皮質(zhì)激素的治療療程及治療后的不良反應(yīng)并未做過多說明，但強(qiáng)調(diào)了患者個體化治療方案和隨訪的重要性，更適用于我國廣大的臨床工作者。由于AH的臨床表現(xiàn)多變，不僅有炎癥不斷進(jìn)展導(dǎo)致垂體功能低下甚至死亡的報(bào)道，也有自愈的報(bào)道，因此治療上爭議較大［11-12］。

1.3.1 腎上腺皮質(zhì)激素 JES指南建議AH患者如有壓迫癥狀，首選潑尼松龍（0.5～1.0 mg·kg-1·d-1）治療，并推薦按照疾病的嚴(yán)重程度和患者的年齡來個體化地確定糖皮質(zhì)激素治療的劑量，且如患者癥狀有所好轉(zhuǎn)，糖皮質(zhì)激素應(yīng)減量。既往研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素為治療AH的首選，其可以使增生的垂體變小、預(yù)防垂體卒中、改善占位效應(yīng)，但對處于纖維化期的患者無效［1］。蘇迪［10］認(rèn)為起始應(yīng)用甲潑尼龍靜脈滴注0.5～1.0個月，劑量為40 mg/d，若AH患者M(jìn)RI顯示病變縮小則改為甲潑尼龍片（24 mg/d）口服治療，然后逐漸減少劑量，總療程至少6個月。張韶君等［13］認(rèn)為潑尼松（5～20 mg/d）長期應(yīng)用也可取得滿意的治療效果。此外，JES指南強(qiáng)調(diào)在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療前需要先進(jìn)行組織病理學(xué)檢查來鑒別診斷并排除其他疾病。

1.3.2 替代治療 JES指南特別強(qiáng)調(diào)激素替代療法的重要性，但需在垂體功能評估的基礎(chǔ)上使用。原則上，當(dāng)AH患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療效果不明顯或手術(shù)治療失敗時，也可使用免疫抑制劑治療［14］。國內(nèi)外均有關(guān)于免疫抑制劑如環(huán)孢素、甲氨蝶呤以及硫唑嘌呤成功治療AH的病例報(bào)道［15-16］。AH伴尿崩癥者可用去氨加壓素（DDAVP）治療，若泌乳素水平增高，可用溴隱亭治療［17］。

1.3.3 手術(shù)治療 JES指南指出應(yīng)慎選手術(shù)治療，手術(shù)治療只適用于對激素抗炎治療無效，且存在進(jìn)行性加重的視力下降、視野缺損、頭痛的AH患者。

1.4 隨訪 JES指南建議對于無垂體炎相關(guān)癥狀或癥狀輕微的患者行垂體MRI評估并隨訪，而不是給予激素治療。該病為自身免疫性疾病，復(fù)發(fā)率較高，癥狀好轉(zhuǎn)后需長期隨訪，定期監(jiān)測垂體靶腺軸功能。

2 IgG4H

2.1 IgG4H的定義 IgG4相關(guān)疾?。↖gG4-related diseases，IgG4-RD）是一種慢性全身性免疫性疾病，主要臨床特征為受累組織有IgG4陽性細(xì)胞浸潤，合并組織硬化和纖維化，其累及部位極為廣泛，一個器官發(fā)生病變到多個器官同時受累均有報(bào)道［18］。IgG4H是近年來被逐漸認(rèn)識的垂體炎，其是IgG4相關(guān)疾病的一種，可以作為該疾病的單器官表現(xiàn)而存在［19］。2004年，IgG4H 首 次 由 VAN DER VLIET等［20］提出，垂體和/或垂體柄被IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤是其主要的病理特征。JES指南強(qiáng)調(diào)盡管IgG4在垂體炎中的作用尚未完全明確，但在經(jīng)組織活檢證實(shí)的IgG4H患者中已發(fā)現(xiàn)APA［21］和自身抗原（生長激素和前促黑激素）［22］，提示自身免疫可能參與了IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制。BANDO等［23］在篩查170例2011—2012年連續(xù)就診的垂體功能低下或尿崩癥患者后提出，目前IgG4H的發(fā)病率很可能被低估了。HATTORI等［24］首次報(bào)道了1例無垂體功能減退的IgG4H患者，該患者的垂體激素水平正常，但垂體活檢明確診斷為IgG4H，表明IgG4H早期垂體功能可能正常，而這個階段的垂體炎容易漏診，需引起注意。

2.2 IgG4H的診斷 JES指南從臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和病理學(xué)等多個方面明確了診斷IgG4H的方法，其診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）臨床表現(xiàn)：①垂體功能低下引起的癥狀，或垂體體積增大引起的癥狀；②尿崩癥引起的癥狀。（2）實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)和病理學(xué)：①影像學(xué)上垂體和/或垂體柄增大；②垂體前葉激素水平不同程度的低下，相應(yīng)靶器官的激素水平低下；③激發(fā)試驗(yàn)中垂體前葉激素反應(yīng)減低；④存在CDI；⑤垂體活檢有IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤（IgG4/IgG陽性細(xì)胞＞40%或IgG4陽性細(xì)胞數(shù)＞10個/高倍視野）。當(dāng)滿足以下兩項(xiàng)條件之一時，診斷成立：（1）+（2）中第①、②、③、⑤項(xiàng)或（1）+（2）中第①、④、⑤項(xiàng)。

與LEPORATI等［25］在2011年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，JES指南強(qiáng)調(diào)IgG4H的診斷依賴組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，而在相關(guān)組織中存在的IgG4陽性漿細(xì)胞不是IgG4H所特有的，垂體腺瘤、Rathke's囊腫和惡性淋巴瘤等有時也存在IgG4陽性漿細(xì)胞的繼發(fā)性浸潤。JES指南還推薦組織活檢中證實(shí)其他臟器存在IgG4陽性病變作為可疑診斷指標(biāo)，而可能是由于IgG4-RD多器官累及的特點(diǎn)，患者常合并其他器官病變，其中垂體外器官病變包括腹膜后纖維化、間質(zhì)性肺炎、自身免疫性胰腺炎、淚腺炎和涎腺炎等。多數(shù)IgG4-RD患者在出現(xiàn)癥狀前已有其他器官病變表現(xiàn)，有報(bào)道稱1例垂體炎患者在其他癥狀出現(xiàn)后14年才確診，表明IgG4-RD需要定期隨訪，密切監(jiān)測［26］。另外，JES指南并未推薦將對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)作為診斷指標(biāo)，這一點(diǎn)與LEPORATI等［25］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)有所不同。除此之外，在IgG4H患者中還經(jīng)常觀察到CDI伴垂體增大，因此，JES指南在診斷方面最大的改變是增加了CDI，但有些患者尿崩癥的癥狀可因合并繼發(fā)性腎上腺功能不全而被掩蓋（隱匿性尿崩癥）。

JES指南提出IgG4H多見于老年男性，病變可累及垂體前葉、后葉甚至垂體柄。李芊等［27］總結(jié)了5例就診于北京協(xié)和醫(yī)院的IgG4H患者的臨床資料后，提出國內(nèi)病例可能更多見于女性，這與尚健等［28］研究結(jié)果一致。JES指南強(qiáng)調(diào)了血清IgG4水平在IgG4H中的診斷作用，推薦患者血清IgG4水平增高（＞1.35 g/L）作為可疑診斷依據(jù)。TABATA等［29］對44例IgG4-RD患者的血清IgG4水平變化進(jìn)行了研究，認(rèn)為監(jiān)測血清IgG4水平可以幫助預(yù)測疾病復(fù)發(fā)。有研究報(bào)道，血清IgG4水平＞135 mg/dl診斷IgG4-RD的靈敏度和特異度分別為97.0%和79.6%，證實(shí)了血清IgG4水平升高這一線索的重要性［30］。

2.3 治療 JES指南強(qiáng)調(diào)IgG4H治療應(yīng)遵循IgG4-RD的推薦意見［31］。推薦糖皮質(zhì)激素為治療IgG4H的一線藥物，建議潑尼松龍適宜的初始劑量為30～40 mg/d。激素通?？梢愿纳拼贵w增生及垂體柄增粗的程度。對于垂體腫塊體積隨著使用大劑量潑尼松龍治療后縮小的患者，JES指南認(rèn)為應(yīng)適當(dāng)減少糖皮質(zhì)激素的用量，且減量期間應(yīng)定期隨訪患者垂體病變有無擴(kuò)大、其他器官的病變有無新變化。如患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后長期處于緩解狀態(tài)，則可以終止?jié)娔崴升埖闹委?，但停藥后常出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，因此需要定期隨訪。糖皮質(zhì)激素還可能會使血清IgG4水平下降，所以JES指南建議在用糖皮質(zhì)激素治療前先檢測血清IgG4水平。

既往研究顯示，IgG4-RD激素治療初始劑量為0.5～1.0 mg·kg-1·d-1，治療 2～4周后隨訪、復(fù)查并逐漸減量，維持3個月以上［32］。有研究報(bào)道1例患者在使用激素3個月后復(fù)查MRI發(fā)現(xiàn)垂體增大，改用硫唑嘌呤治療后病情好轉(zhuǎn)［33］。因此，部分患者若在激素治療后壓迫癥狀仍然嚴(yán)重或進(jìn)展，則可通過手術(shù)對占位組織進(jìn)行切除。少數(shù)患者因垂體功能減退不能恢復(fù)，需長期使用激素替代治療［34］。

3 JES指南對我國全科診療的啟示

全科醫(yī)生不只是負(fù)責(zé)常見病、多發(fā)病、慢性病的“小大夫”，而且是居民健康的“守門人”，因此對罕見病的早期發(fā)現(xiàn)、初步診療和后期患者社區(qū)隨訪及管理要有一定的專業(yè)度［35］。全科醫(yī)生站在初級衛(wèi)生保健體系的一線，在醫(yī)療實(shí)踐及職業(yè)生涯中有可能遇到罕見病患者，當(dāng)全科醫(yī)生遇到罕見病患者時，并不是將其轉(zhuǎn)向三甲醫(yī)院和專科醫(yī)院使命就完成了，更多時候還需要對罕見病患者進(jìn)行全程、持續(xù)管理［35］，因此針對AH和IgG4H的診斷、治療、隨訪這三點(diǎn)應(yīng)注意掌握。由于大多數(shù)罕見病具有遺傳基礎(chǔ)，準(zhǔn)確的三代家族史可能提供遺傳性疾病的線索，而全科醫(yī)生通常與簽約居民建立契約式服務(wù)關(guān)系，了解患者背景和自身特點(diǎn)，在罕見病的診療和健康教育方面可發(fā)揮重要作用［35］。因此全科醫(yī)生還需要掌握AH和IgG4H的診療思路和方法，進(jìn)而真正守護(hù)和幫助居民恢復(fù)健康。

4 總結(jié)

綜上所述，JES指南首次將AH和IgG4H的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指征進(jìn)行了統(tǒng)一，對于我國垂體炎的早期診斷和治療具有重要的指導(dǎo)意義，但JES指南參考的主要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來源于西方國家，與我國的垂體炎發(fā)病特點(diǎn)和臨床診療習(xí)慣之間有諸多差異，因此國內(nèi)醫(yī)生應(yīng)在此基礎(chǔ)上再參考國內(nèi)相關(guān)治療規(guī)范和專家共識，盡早制定出符合我國國情的垂體炎診治指南。

作者貢獻(xiàn)：陳曉依負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文的撰寫及修訂；陳樹春負(fù)責(zé)文章的可行性分析，文章的質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。