免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的研究進(jìn)展

趙一賀綜述，王虹劍、宋衛(wèi)華、竇克非審校

近年來，免疫治療在進(jìn)展期黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等晚期腫瘤的治療中取得重要進(jìn)展[1]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）如伊匹單抗（Ipilimumab）和納武單抗（Nivolumab）的應(yīng)用，顯著延長了晚期腫瘤患者的生存期，但其在增加免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的活性的同時(shí)，導(dǎo)致患者的健康組織更易受到攻擊，從而產(chǎn)生了諸如肌炎、肝炎、肺炎等一系列自身免疫并發(fā)癥。ICI 相關(guān)心臟毒性雖然相對少見，但其臨床表現(xiàn)多樣，且可能出現(xiàn)暴發(fā)性進(jìn)展。本文旨在對ICI 相關(guān)心臟毒性進(jìn)行綜述，為今后臨床應(yīng)用提供文獻(xiàn)依據(jù)。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的機(jī)制

通常人體內(nèi)的免疫T 細(xì)胞活化發(fā)揮免疫作用需同時(shí)具備兩種信號:第一種信號指抗原提呈細(xì)胞（APC）將抗原肽-組織相容性復(fù)合物（MHC）提呈給T 細(xì)胞，T 細(xì)胞表面抗體特異性識別抗原，啟動(dòng)抗原識別程序。APC 同時(shí)為T 細(xì)胞的活化提供第二信號，如免疫球蛋白超家族的B7/CD28、B7/細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）等共刺激分子[2]。這些共刺激分子產(chǎn)生興奮或抑制的下游信號，從而活化或抑制T 細(xì)胞，維持正常生理狀況下免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性。程序性死亡受體-1（PD-1）、CTLA-4 是T 細(xì)胞表面重要的共抑制分子，對免疫反應(yīng)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，使特異性T 細(xì)胞活性下調(diào)，避免了生理狀態(tài)下自身免疫性疾病及病理狀態(tài)下免疫系統(tǒng)對正常組織損傷的可能性，同時(shí)使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。針對CTLA-4、PD-1、程序性死亡受體配體1（PD-L1）的單克隆抗體，稱為ICI，可以阻斷PD-1、CTLA-4 對T 細(xì)胞的負(fù)性作用，激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，同時(shí)使體內(nèi)的健康組織更易受到攻擊，導(dǎo)致如肝炎、肺炎等一系列自身免疫并發(fā)癥的發(fā)生。在應(yīng)用ICI 治療腫瘤出現(xiàn)自身免疫性心肌炎的患者中，肌肉、心肌和腫瘤的組織學(xué)病理發(fā)現(xiàn)表達(dá)相同T 細(xì)胞受體的T淋巴細(xì)胞，提示心肌細(xì)胞和腫瘤均表達(dá)能被單克隆T 細(xì)胞識別的抗原[3]?；罨腡 細(xì)胞攻擊腫瘤的同時(shí)，導(dǎo)致了自身免疫性心肌炎和肌炎的發(fā)生。而在炎癥狀態(tài)下，表達(dá)在受損心肌細(xì)胞上的PD-1 對心肌細(xì)胞有保護(hù)作用[4]，它的抑制劑使心肌細(xì)胞更易受到損傷。

2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的流行病學(xué)

在一項(xiàng)由美國百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）發(fā)布的超過2 000 例患者免疫治療安全性研究中，使用Ipilimumab 或Nivolumab 治療的患者發(fā)生心肌炎的比例為0.09%。在接受聯(lián)合治療的患者中，心肌炎的發(fā)生率約為0.3%，而且心肌炎的嚴(yán)重程度也較單藥治療更重[5]。近期的一項(xiàng)回顧性研究指出，由于這些接受免疫治療的患者并不常規(guī)行心電圖以及生物標(biāo)志物的評估，因此ICI 相關(guān)的心臟毒性的發(fā)生率可能接近1%[6]。在上述接受免疫治療的患者中，除外使用ICI，并沒有檢測出心血管或腫瘤相關(guān)心臟毒性的危險(xiǎn)因素。在Bristol-Myers Squibb的數(shù)據(jù)中，診斷心臟毒性的中位時(shí)間通常是雙藥聯(lián)合治療開始后的17～34 天，但也有一些病例報(bào)告指出，接受Ipilimumab 或Nivolumab 的患者在治療開始后的第6 周甚至更晚診斷ICI 相關(guān)心肌炎[7]。盡管目前認(rèn)為心臟毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)通常在治療開始的幾個(gè)月內(nèi)最高，但目前尚不明確在長期治療中的發(fā)生率。研究顯示，在接受雙藥聯(lián)合治療的進(jìn)展期黑色素瘤患者中，超過一半的患者在第3 年的時(shí)候仍在接受治療[8]。因此延遲性心臟毒性是否會發(fā)生及發(fā)生率仍有待確證。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的臨床表現(xiàn)

ICI 相關(guān)心臟毒性的表現(xiàn)形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、傳導(dǎo)障礙和心室功能損害；臨床表現(xiàn)也不盡相同，包括無癥狀的心臟生物標(biāo)志物的升高、非特異性的不適主訴、快速進(jìn)展的慢性心力衰竭，甚至致死性的暴發(fā)性心肌炎[9]。一項(xiàng)包括15 例發(fā)生ICI 相關(guān)心臟不良事件患者的病例報(bào)告研究指出，在發(fā)生心臟毒性的患者中，超過一半的患者（8/15）同時(shí)發(fā)生了3～4 級的其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)，其中最常見的是自身免疫性肝炎和肌炎[10]。且免疫治療中斷后，其心血管毒副作用仍在進(jìn)展，這從另一個(gè)角度提示出免疫系統(tǒng)的激活狀態(tài)。

4 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的檢查及診斷

由于ICI 相關(guān)心臟毒性可能迅速進(jìn)展并導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，因此臨床醫(yī)生對于接受免疫治療且出現(xiàn)心力衰竭癥狀的患者應(yīng)保持高度警惕。對于高度懷疑ICI 相關(guān)心臟毒性的患者，應(yīng)立即停用免疫治療，同時(shí)完善心臟評估。首先需進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問及體格檢查，以充分除外引起心臟病變的其他原因。同時(shí)完善心電圖明確有無傳導(dǎo)問題以及房性或室性心律失常。盡管有將近40%發(fā)生ICI相關(guān)心臟毒副作用的患者有心電圖改變，但這些改變通常是不特異的[10]。心肌損害標(biāo)志物的評估主要包括心肌肌鈣蛋白、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B 型利鈉肽（BNP）[11]，其中心肌肌鈣蛋白對于ICI 相關(guān)心臟毒性的診斷或排除診斷最有幫助，但需注意，有非特異性抗體存在時(shí)，肌鈣蛋白可能有假陽性結(jié)果[12]。除外上述實(shí)驗(yàn)室評估結(jié)果，還需完善影像學(xué)評估，如經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（TTE）或者心臟磁共振成像（CMR）[13]。一項(xiàng)回顧性研究顯示，有79%的ICI 相關(guān)心臟毒性的患者在TTE 或者CMR 上有左心室功能障礙，其中接近一半的患者表現(xiàn)為重度的收縮功能障礙（左心室射血分?jǐn)?shù)小于35%）[14]。盡管CMR 在診斷其他形式的心肌炎的敏感度高達(dá)89%，特異度高達(dá)96%，但近期一項(xiàng)納入30 例診斷ICI 相關(guān)心肌炎的患者的研究中，大多數(shù)患者并沒有顯示出釓的晚期增強(qiáng)或者心肌水腫的證據(jù)[15]。診斷ICI 相關(guān)心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜活檢，但由于心內(nèi)膜活檢有心臟穿孔、心包填塞、心律失常甚至心原性休克的風(fēng)險(xiǎn)，故心內(nèi)膜活檢需經(jīng)心內(nèi)科醫(yī)生、腫瘤科醫(yī)生及患者充分溝通并權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益之后進(jìn)行。心內(nèi)膜活檢如果發(fā)現(xiàn)典型的淋巴細(xì)胞浸潤的表現(xiàn)，而無其他心肌炎病因的證據(jù)，則可明確診斷ICI 相關(guān)心臟不良事件，且心內(nèi)膜活檢對于指導(dǎo)后續(xù)治療有價(jià)值。盡管心內(nèi)膜活檢特異度可能會很高，但其敏感度仍待研究[16]。

5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)心臟毒性的治療及預(yù)后

ICI 相關(guān)心臟不良事件的治療主要包括對癥及對因治療。如患者出現(xiàn)慢性心力衰竭表現(xiàn)，可考慮加用β 受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素II 受體拮抗劑治療[17]，同時(shí)，積極糾正低氧血癥、改善呼吸狀態(tài)可以提高心力衰竭的治療效果[18]；對于心律失常患者，可以考慮加用抗心律失常藥物；對于傳導(dǎo)通路異常患者，可考慮植入臨時(shí)或者永久起搏器。對因治療主要是針對過度活化的T 淋巴細(xì)胞的治療。一線免疫抑制劑首選大劑量皮質(zhì)類固醇激素，當(dāng)懷疑是ICI 誘發(fā)的心臟不良事件時(shí)應(yīng)盡快應(yīng)用[1]。對于不同癥狀患者，激素推薦使用劑量亦有不同：對于僅有心包疾病的患者，推薦口服潑尼松30 mg/d；對于暴發(fā)性心肌炎的患者，激素劑量可以達(dá)到靜脈甲強(qiáng)龍1 000 mg/d；而對于非心臟相關(guān)毒性的患者，急性期初始劑量推薦靜脈甲強(qiáng)龍1 mg/（kg·d），之后續(xù)貫口服潑尼松或潑尼松龍并緩慢減量，減量速度根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整，但不應(yīng)少于1 個(gè)月。此外，尤其是對于沒有暴發(fā)性心肌炎的患者，也可考慮口服潑尼松1～2 mg/（kg·d）作為初始劑量，之后緩慢減量[15]。如使用甾體類藥物以后癥狀沒有迅速緩解，可在必要時(shí)加用其他的免疫抑制藥物，如英夫妥昔單抗、嗎替麥考酚酯（MMF）和抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）。一般來說，一旦出現(xiàn)心臟相關(guān)不良事件，不應(yīng)重新開始免疫治療。但在近期的一項(xiàng)回顧性分析中，在30 例診斷ICI 相關(guān)心臟毒性的患者中，有4 例患者繼續(xù)使用免疫治療而沒有再次出現(xiàn)心臟毒性[14]。因此，后續(xù)治療應(yīng)根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、腫瘤的進(jìn)展情況及腫瘤是否有其他治療方案進(jìn)行綜合評估。ICI 相關(guān)心臟毒性的發(fā)生通常預(yù)示著不良預(yù)后。ICI 相關(guān)心臟不良事件死亡率高達(dá)27%，主要死因包括心力衰竭、室性心律失常及心臟驟停；心肌炎的致死率接近50%。而對于臨床表現(xiàn)輕微的心臟毒性患者，有高達(dá)50%的患者可獲得左心室收縮功能的完全緩解[14]。

6 結(jié)論

針對CTLA-4、PD-1、PD-L1 的單克隆抗體治療已應(yīng)用于越來越多的腫瘤治療中，越來越多的患者應(yīng)用這些藥物的同時(shí)出現(xiàn)免疫相關(guān)副反應(yīng)。而心臟相關(guān)不良事件可能出現(xiàn)暴發(fā)性進(jìn)展甚至導(dǎo)致患者死亡，因此受到廣泛關(guān)注。目前認(rèn)為ICI 相關(guān)心臟毒性發(fā)生的可能機(jī)制是ICI 激活細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞，T 細(xì)胞直接侵襲心肌細(xì)胞導(dǎo)致心臟損傷。由于臨床表現(xiàn)多樣，且可能出現(xiàn)暴發(fā)性進(jìn)展，因此臨床醫(yī)生需高度警惕ICI 相關(guān)心臟毒性的發(fā)生。心電圖、心肌標(biāo)志物、影像學(xué)檢查、心內(nèi)膜活檢有助于診斷，但需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)及權(quán)衡利弊后綜合評估。一線治療主要包括大劑量糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)可加用其他免疫抑制劑如MMF、ATG 等。但目前ICI 相關(guān)心臟毒性的機(jī)制仍未完全明確，對于是否存在發(fā)生ICI 相關(guān)心臟毒性的危險(xiǎn)因素，更有效的早期診斷方法及發(fā)生ICI 相關(guān)心臟毒性后是否應(yīng)重新開始免疫治療仍有待進(jìn)一步研究。