直接抗病毒藥物治療丙型肝炎合并透析患者的臨床應用

梁文焰，馬愛霞

與腎功能正常的患者相比，維持性血液透析患者感染丙型肝炎病毒（HCV）的風險極大增加，同時還會導致肝細胞癌及肝硬化的發(fā)病率明顯升高［1］。透析預后與實踐模式研究（Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study，DOPPS）顯示，透析患者抗HCV陽性率約為7.5%（n=5 762）。同時，該研究還表明HCV感染將對透析患者的生存質(zhì)量產(chǎn)生極大影響：抗HCV陽性/抗HCV陰性患者對于全因死亡及肝相關(guān)死亡的相對危險度分別為 1.12〔95%CI（1.05，1.20）〕和 5.90〔95%CI（3.67，9.50）〕［2］。

研究表明，聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）聯(lián)用利巴韋林（RBV）治療正在進行血液透析患者的持續(xù)病毒學應答率（SVR）僅為42%［3］。對于透析患者而言，常由于干擾素及RBV的不良反應而過早地停止治療。近年來直接抗病毒藥物（DAAs）的出現(xiàn)提高了丙型肝炎治療的療效及安全性，治愈率可達到90%以上［4］。

DAAs根據(jù)作用部位可分為非結(jié)構(gòu)蛋白NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A復制復合物蛋白抑制劑以及NS5B聚合酶抑制劑3大類。特拉匹韋（TVR）和波普瑞韋（BOC）是最早用于治療丙型肝炎的NS3/4A蛋白酶抑制劑，由于其療效差、不良反應大，且需要同時聯(lián)用PEG-IFN及RBV，已于2014年在美國下市。目前新一代的NS3/4A抑制劑有阿舒瑞韋（ASV）、西美瑞韋（SMV）、帕利瑞韋（PTV）、格卡瑞韋（GLE）及格拉瑞韋（GZR）。較TVR和BOC而言，其療效更高且不良反應輕微，藥物間的相互作用也更少；較為重要的NS5A復制復合物蛋白抑制劑有雷迪帕韋（LDV）、維帕他韋（VEL）、奧比他韋（OBV）、達拉他韋（DCV）、艾爾巴韋（EBR）及哌侖他韋（PIB）。這一類藥物通?？共《咀V覆蓋基因1～6型HCV，并在療效上與其他DAAs具有協(xié)同作用［5］。目前在市場上通常是固定劑量組合，如LDV/索磷布韋（SOF）（90 mg/400 mg）、GZR/EBR（100 mg/50 mg）及格卡瑞韋/哌侖他韋（G/P）（100 mg/40 mg）等；目前臨床應用的NS5B聚合酶抑制劑分為核苷類及非核苷類2種，我國上市的核苷類NS5B聚合酶抑制劑為SOF，非核苷類NS5B聚合酶抑制劑為達塞布韋（DAS），通常單獨使用或與NS5A復制復合物蛋白抑制劑聯(lián)合使用。

關(guān)于DAAs治療丙型肝炎合并透析患者的療效及安全性得到了大量研究證據(jù)的支持，隨著DAAs的廣泛應用及臨床資料的積累，丙型肝炎合并透析患者使用DAAs治療不僅較為安全有效，還能提高患者的生存質(zhì)量。因此，本文通過對國內(nèi)外已發(fā)表的DAAs應用于丙型肝炎合并透析患者療效及安全性的文獻進行綜述，以期為臨床決策提供參考。

1 OBV/PTV/利托那韋（ritonavir，r）±DAS方案在丙型肝炎合并透析患者中的應用（3D療法）

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了2種DAAs聯(lián)合療法治療丙型肝炎合并4～5期慢性腎臟病（CKD）患者。3D療法便是其中一種。Viekira Pak是HCV NS5A復制復合物蛋白抑制劑OBV與NS3/4A蛋白酶抑制劑PTV及藥動學增強劑r共同配制的復方片劑，外加非核苷類NS5B聚合酶抑制劑DAS片劑的組合包裝，主要用于治療基因1型HCV。美國的一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，Viekira Pak治療基因1a型和1b型HCV停藥后12周的持續(xù)病毒學應答（SVR12）率可分別達到96%和100%［6-7］。不聯(lián)用DAS方案則專門用于基因4型HCV的治療，有研究表明OBV/PTV/r方案聯(lián)用或不聯(lián)用RBV的SVR12率可達到91%以上，甚至達到100%［8］。

DAAs應用于丙型肝炎合并透析患者治療方面已積累了大量證據(jù)資料，對于無肝硬化合并透析患者，一項名為RUBY-Ⅰ［9］的單臂、多中心研究調(diào)查了3D療法用于20例基因1型初治、無肝硬化合并4～5期CKD患者的療效與安全性，其中70%為透析患者；基因1a型患者（n=13）同時聯(lián)用RBV，基因1b型患者（n=7）則不聯(lián)用，結(jié)果顯示患者的SVR12率為90%，不良事件（AE）以輕到中度為主，無患者因為AE而停止治療。此外，聯(lián)用RBV者AE發(fā)生率（100%）高于不聯(lián)用RBV者（86%）。4例患者（20%）出現(xiàn)了嚴重不良事件（SAE），但均與治療無關(guān)。9例患者停用了RBV，其中4例需要采用紅細胞生成素進行治療，無患者需要輸血；一項基于美國小樣本患者隊列的RUBY-Ⅱ研究［10］對OBV/PTV/r±DAS方案的臨床療效進行了探討，研究共納入初治、無肝硬化丙型肝炎合并4～5期CKD患者18例，結(jié)果顯示患者的SVR12率為94.4%，出現(xiàn)最多的AE（＞20%）為無力及腹瀉。

對于伴有肝硬化的丙型肝炎合并透析患者，3D療法同樣也顯示了較好的療效及安全性。LAWITZ等［10］對20例肝硬化患者進行了研究，結(jié)果顯示3D療法聯(lián)用RBV組的SVR12率為89%，不聯(lián)用RBV組的SVR12率為100%。聯(lián)用RBV組的AE發(fā)生率高于不聯(lián)用RBV組，是否貧血是兩組最顯著的差異。一項來自西班牙的多中心研究納入了46例合并4～5期CKD患者（82.4%為Child-Pugh A級），其中34例為透析患者，21例患者聯(lián)用RBV進行治療，結(jié)果顯示，只有2例患者由于SAE而停止治療，但均與藥物無關(guān)，其余的44例患者均獲得了 SVR12［11］。PONZIANI等［12］完成的最新研究中納入了10例HCV合并透析患者（70%為Child-Pugh A級），研究結(jié)果顯示，SVR12為100%，80%的患者均出現(xiàn)了至少1次AE，1例患者出現(xiàn)了中度肝功能失代償。

上述研究結(jié)果均顯示了3D療法治療丙型肝炎合并透析患者具有良好的療效及安全性，但對于貧血與聯(lián)用RBV之間的關(guān)系，仍需要開展更多的研究進行探討。

2 DCV/ASV方案在丙型肝炎合并透析患者中的應用

DCV/ASV方案覆蓋了NS3/4A及NS5A位點，相關(guān)實驗表明對于基因1、4、5、6型HCV均有抑制作用［13-14］，但當前臨床僅被批準應用于基因1b型Child-Pugh A級患者，療程為24周。除一項研究為韓國［15］外，DAAs組合DCV/ASV的療效及安全性僅在日本患者中進行了評估。

SUDA等［16］對21例血液透析患者進行了治療和評估，包括4例代償期肝硬化患者，結(jié)果顯示95%的患者獲得了SVR12，1例患者復發(fā)，1例患者因丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高和血小板計數(shù)下降停止治療，但該患者在停止治療后ALT水平和血小板計數(shù)很快恢復，并且實現(xiàn)了SVR12。AE發(fā)生率為67%，常見的有貧血、鼻咽炎及ALT升高，1例患者在治療結(jié)束時檢測出肝癌。TOYODA等［17］也評估了24周DCV/ASV方案應用于28例透析患者的療效及安全性，并與56例腎功能正常的傾向得分匹配患者進行對比。結(jié)果顯示，透析患者血清中HCV RNA消失明顯早于腎功能正常者（P=0.001 7），兩組的SVR12率分別為100.0%和94.6%，且均無SAE發(fā)生。KAWAKAMI等［18］對18例透析患者和54例腎功能正常的基因1b型患者應用DCV/ASV治療24周的療效及安全性進行研究，96.2%的腎功能正常組患者和100%的透析患者獲得了SVR12，治療過程中出現(xiàn)1例SAE，但與藥物無關(guān)。SUDA等［19］在全國范圍內(nèi)開展了一項回顧性研究探討24周DCV/ASV治療基因1型透析患者的療效及安全性，其中39例患者有晚期肝纖維化，13例患者基線存在NS5A-Y93H變異，12例患者有肝癌病史，95.9%的患者實現(xiàn)了SVR12，4例患者因AE停止治療，包括血清ALT水平升高（n=2），皮疹（n=1）和肝癌（n=1）。MIYAZAKI等［20］對10例透析患者采用DCV/ASV方案治療，治療結(jié)束后12周患者均實現(xiàn)了SVR12，沒有患者由于AE而停止治療。一項樣本量為23例的單臂臨床試驗研究證實，DCV/ASV方案用于基因1b型透析患者的SVR12率為91.3%，3例患者ALT水平升高但最終都實現(xiàn)了SVR12，僅1例患者由于感染性心內(nèi)膜炎和腦梗死而停止治療［21］。

由于目前開展的研究多數(shù)為日本人群，而日本人群HCV大多為基因1b型，且白介素（IL）28B等位基因以C/C型為主，通常對HCV治療表現(xiàn)出良好的應答率，因此仍有待開展大樣本、多中心的臨床研究進行驗證。

3 GZR/EBR方案在丙型肝炎合并透析患者中的應用

GZR/EBR固定劑量組合方案是美國FDA批準用于治療丙型肝炎合并4～5期CKD患者的方案之一（2016年1月）［22］。該方案的療效及安全性在一項多中心、雙盲、Ⅲ期臨床試驗（C-SURFER）中得到了證實。ROTH等［23］將224例基因1型患者（76%為透析患者）隨機分為立即治療組（n=111）和遲延治療組（n=113），分別采用GZR/EBR和安慰劑進行為期12周的治療。同時另一組沒有進行隨機化的小組（n=11）接受相同的治療并進行藥動學檢測。研究結(jié)果顯示，122例接受GZR/EBR治療的患者中99%獲得了SVR12，兩組間AE及SAE發(fā)生率無差異（76%與84%、14.4%與16.8%），無一例SAE與藥物相關(guān)。此外，兩組腎臟相關(guān)AE發(fā)生率均無差異，血清肌酐及估算腎小球濾過率（eGFR）均無明顯變化。

除此以外，另有多項研究證實了GZR/EBR方案用于丙型肝炎合并透析患者的療效及安全性。ALRIC等［24］開展的一項多中心觀察性研究共入組93例患者，結(jié)果顯示2例患者發(fā)生病毒學突破，1例患者在治療結(jié)束后復發(fā)，SVR12率為96.7%，絕大多數(shù)AE較輕微。FLAMM等［25］探究GZR/EBR方案用于131例丙型肝炎合并4～5期CKD患者的療效的隊列研究，其中56.5%為透析患者，結(jié)果顯示99%的患者實現(xiàn)了SVR12。ATSUKAWA 等［26］對日本 37例丙型肝炎合并 4～5期CKD患者的回顧性分析顯示，SVR12率均為100%，無SAE出現(xiàn)。此外，在整個治療期間，中位eGFR較基線并無明顯下降。SUDA等［27］基于基因1b型丙型肝炎合并透析患者應用GZR/EBR方案的多中心臨床研究證實，96.7%的患者實現(xiàn)了SVR12，治療期間并無SAE發(fā)生，最常見的AE為貧血。

4 G/P方案在丙型肝炎合并透析患者中的應用

上述3種方案只適用于基因1型或基因4型HCV合并透析患者的治療，對于基因2、3、5、6型HCV患者，以前并沒有安全的推薦方案。G/P方案于2017年8月在美國獲批上市［28］，是一種無需聯(lián)用RBV的固定劑量組合方案，主要用于基因1～6型HCV患者。Ⅲ期臨床試驗（EXPEDITION-1）結(jié)果表明，G/P方案的SVR12率可達到99%，且無論是初治還是經(jīng)治丙型肝炎患者均具有較好的安全性［29］。

目前關(guān)于G/P方案應用于丙型肝炎合并透析患者的研究較少。GANE等［30］開展了一項多中心、開放標簽Ⅲ期臨床試驗評估12周G/P方案用于基因1～6型HCV合并4～5期CKD患者的療效及安全性，該研究入組85例透析患者，結(jié)果顯示SVR12率為98%，無患者在完成治療后復發(fā)。常見的AE為瘙癢、無力及惡心，24%的患者出現(xiàn)了SAE，但均與藥物無關(guān)。KUMADA等［31］使用G/P方案治療基因1、2型HCV合并4～5期CKD患者，其中33%為透析患者。結(jié)果顯示，12例患者均獲得了SVR12，42%的患者出現(xiàn)了藥物相關(guān)AE。SUDA等［32］開展的多中心觀察性研究對27例基因2型HCV合并透析患者8～12周G/P治療方案的臨床療效及安全性進行了探討，結(jié)果顯示，8周（n=13）及12周（n=14）治療方案的SVR12率分別為100.0%和92.9%，基因2a、2b型的SVR12率分別為93.3%及100.0%。AE較輕微，最常見的AE為瘙癢。

5 SOF組合方案在丙型肝炎合并透析患者中的應用

目前治療丙型肝炎患者的SOF組合方案通常有 SOF/LDV（400 mg/90 mg）、SOF/VEL（400 mg/100 mg）、SOF/SMV（400 mg/150 mg）等。

DESNOYER等［33］開展了一項觀察性研究探索SOF方案治療丙型肝炎合并透析患者的療效及安全性，結(jié)果顯示83%的患者獲得了SVR12，無SAE發(fā)生。NAZARIO等［34］對17例透析及eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的患者應用SOF/SMV進行治療，所有患者獲得了SVR12，患者總體耐受良好且無患者由于AE而停止治療，AE均為輕度，只有1例患者需要輸血。SAXENA等［35］對 1 789例合并4～5期CKD患者接受SOF為基礎(chǔ)的治療方案的療效及安全性進行研究，其中包含5例透析患者，最終5例透析患者均獲得了SVR12。SINGH等［36］以8例丙型肝炎合并透析患者為研究對象，回顧性分析了SOF/SMV及SOF/LDV方案的療效及安全性，除1例患者失訪外其余7例患者均獲得了SVR12，總體來說患者耐受良好，無患者因為AE停止治療。CHOUDHARY等［37］對10例透析患者的研究表明，SOF/PR及SOF/DCV方案的SVR12率為80%，7例患者需要輸血，1例患者由于血小板減少而停藥，僅4例患者出現(xiàn)乏力。SURENDRA等［38］納入21例無肝硬化、初治基因1型HCV合并透析患者，結(jié)果顯示SOF/LDV方案的SVR12率為100%，除2例患者出現(xiàn)頭痛和頭暈外，無其他AE發(fā)生。

此外，部分研究對半量SOF方案的療效及安全性進行了研究。仇麗霞等［39］對39例中國丙型肝炎合并透析患者給予半量SOF及DCV進行治療，療程24周。結(jié)果顯示，停藥后12周SVR12率為100%，無因AE停藥或減量患者。一項研究對象同為中國丙型肝炎合并透析患者的研究也采用半量SOF及DCV進行治療，結(jié)果顯示SVR12率為100%，無SAE發(fā)生，最常見的AE為惡心及無力［40］。GOEL等［41］進行的觀察性研究結(jié)果表明，半量 SOF聯(lián)用 DCV 治療 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者的SVR12率為90%，其中基因3型及基因1、4型HCV中無肝硬化和肝硬化患者的SVR12率分別為83%、100%、94%、100%。TANEJA等［42］共納入65 例 eGFR＜30 ml·min-1·（1.73 m2）-1患者，83% 的患者正在進行透析治療，結(jié)果顯示65例患者均實現(xiàn)了SVR12，所有患者對半量SOF/DCV耐受良好，無患者出現(xiàn)任何SAE，輕微AE有惡心5例、失眠和頭痛4例及瘙癢1例。

然而，由于SOF的主要代謝產(chǎn)物GS-331007經(jīng)肝臟水解，大部分經(jīng)腎臟排泄，在重度腎損害人群中的血藥濃度較高。有研究表明，常規(guī)劑量的SOF用于1～3期CKD患者是安全有效的，但終末期腎病及透析患者使用SOF后會導致血清中的GS-331007水平增加4倍以上［43］。目前對于終末期腎病及透析患者的安全劑量尚未明確，終末期腎病及透析患者如需使用SOF方案，應謹慎使用且嚴密監(jiān)測。

6 小結(jié)

綜上所述，DAAs治療丙型肝炎合并透析患者顯示出了良好的療效及安全性。對于基因1、4型HCV合并透析患者，推薦使用GZR/EBR及G/P方案，同時DCV/ASV方案及3D療法可作為基因1型HCV合并透析患者的替代療法；對于基因1～6型HCV合并透析患者，推薦使用G/P方案；由于SOF經(jīng)腎臟代謝，在重度腎損害人群中的血藥濃度較高，因此SOF組合方案并不推薦用于丙型肝炎合并透析患者的治療。目前，中國關(guān)于這方面的臨床資料極為有限，對于我國患者而言，未來仍需大量基礎(chǔ)研究及臨床數(shù)據(jù)進一步評估DAAs用于丙型肝炎合并透析患者的療效及安全性。

作者貢獻：梁文焰進行文章的構(gòu)思與設計，研究的實施與可行性分析，資料收集、整理，撰寫論文；馬愛霞進行論文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文文獻檢索策略：

檢索資料來源于PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺等數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2019-04-15。采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式進行檢索。英文檢索詞包 括 sofosbuvir、simeprevir、grazoprevir、elbasvir、ombitasvir、paritaprevir、ritonavir、dasabuvir、daclatasvir、glecaprevir、pibrentasvir、direct-acting antivirals、dialysis等；中文檢索詞包括直接抗病毒藥物（DAAs）、丙型肝炎、透析等。文獻納入標準：（1）研究對象：丙型肝炎合并透析患者（＞18歲），不含腎移植患者；（2）干預措施：采用DAAs進行治療；（3）研究類型：沒有限制，包括隨機對照試驗（RCT）、非RCT、隊列研究、病例對照研究、系列病例報道等，排除海報、會議摘要、述評等文章；（4）治療結(jié)局：停藥后12周的持續(xù)病毒學應答（SVR12）率、不良事件（AE）及嚴重不良事件（SAE）發(fā)生率。初檢文獻1 181篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入43篇文獻。

本文無利益沖突。