老年類風濕關節(jié)炎患者使用TNF-α 抑制劑的不良反應

南鶴 孫晶 張鋅

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院，吉林 長春 130033)

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種以多關節(jié)的慢性侵蝕性滑膜炎為主要表現(xiàn)的可致殘的全身性自身免疫性疾病〔1〕。據(jù)不完全統(tǒng)計，RA患者已經(jīng)超過1 500萬例〔2〕。RA會引起關節(jié)腫痛、晨僵及活動受限，晚期會出現(xiàn)不同程度的殘疾，嚴重影響患者生活質量。一些炎癥介質腫瘤壞死因子(TNF)-α在上述疾病骨質破壞中起著重要作用，針對該靶點的生物制劑：TNF-α抑制劑，包括依那西普、阿達木單抗具有良好療效及較少的不良反應，能明顯提高患者的生活質量〔3～6〕。老年人在藥物的療效和不良反應上更敏感，大多數(shù)老年RA患者由于生理功能明顯減退，腎小球清除率較年輕人下降，藥物容易在體內蓄積，明顯增加毒副作用。另外老年人心腦血管等并發(fā)病較多，所使用的藥物劑量和療程并未按照推薦劑量。因此，在治療老年RA時，尤其要觀察TNF-α抑制劑產生不良反應的概率差異。TNF-α 抑制劑價格較傳統(tǒng)的改善病情抗風濕藥(DMARDs)昂貴，其國內上市時間短，因此目前臨床應用受到限制。在老年OA患者使用藥物的安全性上，還未有大規(guī)模的相關研究。本研究觀察老年RA患者使用TNF-α抑制劑的不良反應。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2019年6月吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院門診和住院部接受TNF-α 抑制劑治療的老年RA患者356例，其中男297例，女59例，年齡60～75歲，平均65.6歲，均符合美國風濕病學會1987年RA分類標準，符合應用TNF-α 抑制劑條件，且均排除應用禁忌：急慢性感染、惡性腫瘤、慢性肝炎、活動性結核、全身各臟器功能病變者〔7〕。均簽署知情同意書。

1.2方法 TNF-α 抑制劑包括重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白、阿達木單抗，均為皮下注射。治療方案為：重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白2次/w，每次注射劑量為25 mg，阿達木單抗1次/w,每次注射劑量為40 mg。觀察注射TNF-α 抑制劑后2 h產生的不良反應。在第2、8、12周用藥前進行病情、不良反應相關信息登記，包括感染性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)病變等。

1.3不良反應的標準 首次用藥不良反應評估分級。輕度：頭痛、皮疹、眩暈、皮膚瘙癢、惡心；中度：發(fā)熱、皮膚過敏、心悸、呼吸困難、胸痛、血壓升高；高度：寒顫伴高熱、頭痛伴視物模糊、心悸伴血壓升高〔8〕。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0軟件行χ2檢驗。

2 結 果

356例老年RA患者注射TNF-α 抑制劑共662次，其中重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白的注射次數(shù)為464次(70.1%)，阿達木單抗注射次數(shù)為198次(29.9%)。不良反應46例(6.9%)。注射2 h后發(fā)生短期不良反應35例，其中阿達木單抗8例(4.0%)，重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白27例(5.8%)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.24)。35例輕度，表現(xiàn)為注射部位皮膚出現(xiàn)輕度至中度紅斑、瘙癢、腫脹等，指導患者進行局部冷敷，勿搔抓以免皮膚破潰引起皮膚感染。11例中度，給予對癥支持治療5～7 d，不良反應癥狀基本消失。隨訪102例中使用重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白89例，阿達木單抗13例；共計11例(10.8%)不良反應，其中重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白8例(9.0%)，阿達木單抗3例(23.1%)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。11例患者中 9例(81.8%)感染性疾病(肺炎7例，尿路感染2例；治療疾病期間，全部停用生物制劑，給予抗生素足量足療程的抗感染治療，結合呼吸科和泌尿外科醫(yī)生評估后，繼續(xù)給予RA長期治療),結核復發(fā)2例(18.2%)。

3 討 論

TNF-α，一種由巨噬細胞和活化的淋巴細胞產生的重要的促炎細胞因子，亦是其他炎性細胞因子的有效旁分泌誘導劑，介導免疫反應和炎癥損傷，參與很多與自身免疫相關疾病，如在RA發(fā)病過程起到炎癥級聯(lián)中起主導作用。中和血清中的TNF-α或抑制體內TNF-α的活性可以有效地治療RA〔9〕。臨床多項大型研究顯示，TNF-α抑制劑治療RA已取得較好的臨床療效〔10～13〕。然而，隨著RA患病率的上升，越來越多的患者選擇使用TNF-α抑制劑，隨著使用數(shù)量和時間的增加，雖然不良反應的發(fā)生率很小，但是也出現(xiàn)了很嚴重的病例〔14～16〕。本文不良反應發(fā)生率高于國外人群接受生物制劑治療發(fā)生不良反應發(fā)生率(3.7%)〔17〕，本研究的患者為老年患者，由于各個臟器的組織結構和生理功能較年輕人弱，注射方法的差異導致不良反應發(fā)生率相對較高。研究表明，強直性脊柱炎和RA患者長期接受生物制劑治療出現(xiàn)感染性疾病的發(fā)生率約為24%〔18,19〕。本研究中注射TNF-α 抑制劑的老年患者需要每次來醫(yī)院就診注射生物制劑，這樣就增加了院內感染的危險性。其次，老年患者隨著年齡的增加，生理功能明顯下降，當免疫力減弱時，增加了感染的危險性〔20〕。老年患者由于皮膚薄，減少腺體分泌，從而減弱了防御和殺死微生物的能力，大大增加了感染機會〔21〕。由于老年患者的慢性病發(fā)病率高，糖尿病、腦血管意外都使患者本身更容易患感染性疾病〔22〕。本文中尿路感染2例患者均為男性，年齡較大，發(fā)生前列腺腫大可能性較大，從而產生排尿困難，增加患尿路感染的危險。2例結核病復發(fā)的患者，經(jīng)過結核病院?？普?guī)治療后，好轉，目前仍處于停止使用生物制劑階段，并隨訪和定期復查病情變化。本研究結果表明，老年患者使用TNF-α 抑制劑治療疾病時，醫(yī)生監(jiān)測藥物療效的同時，應該高度重視產生的注射部位反應及感染性疾病的發(fā)生，重視結核的復發(fā)。

老年RA患者在治療疾病時，選擇TNF-α 抑制劑作為治療疾病的首選藥安全可靠，但要重視首次用藥時產生的注射反應和長期用藥出現(xiàn)的感染性疾病。對于首次使用TNF-α抑制劑的老年RA患者，應該在醫(yī)生和護士的評估和監(jiān)測下使用，充分觀察藥物的不良反應，定期門診復查，及時有效地調整治療方案。