《新型冠狀病毒肺炎診療方案》推薦中成藥解析

2020-01-15 00:24:18詹常森

中成藥 2020年10期

詹常森

（上海和黃藥業(yè)有限公司，上海中藥固體制劑創(chuàng)新工程技術(shù)研究中心，上海201401）

在國內(nèi)新型冠狀病毒肺炎（COVID?19）治療中，中成藥發(fā)揮了重要作用。《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行）第七版于2020 年3 月3 日發(fā)布，推薦14 個中成藥品種，均進(jìn)入國家醫(yī)保，其中9 個為國家基本藥物，6 個為國家中藥新藥，在臨床觀察期及治療期的重型、危重型患者中應(yīng)用［1］。本文基于上述方案關(guān)于“病理改變” “診斷標(biāo)準(zhǔn)” “重型、危重型預(yù)警指標(biāo)” “治療” 等方面的闡述，結(jié)合藥理及臨床應(yīng)用證據(jù)，對各品種中成藥的用藥特點進(jìn)行解析，以期為新型冠狀病毒肺炎的臨床治療提供參考，也為中藥行業(yè)從業(yè)人員了解診療方案和推薦品種提供幫助。

1 解表類中成藥

解表類中成藥主要用于醫(yī)學(xué)觀察期，進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察期隔離的人員是指未經(jīng)SARS?CoV?2 核酸、IgM 抗體、IgG 抗體檢測等手段確診者，包括疑似患者、可疑患者、密切接觸者，因疾病發(fā)生在冬季，是流感好發(fā)季節(jié)，故這類人員中有可能是COVID?19 患者，也有可能是外感風(fēng)寒型普通感冒、流行性感冒和各種原因?qū)е碌纳虾粑栏腥净颊?。由于是患病初期，大多癥狀較輕，根據(jù)出現(xiàn)的“乏力伴胃腸不適” “乏力伴發(fā)熱” 2 種癥狀，可分別采用解表和中類、解表清熱類中成藥進(jìn)行治療。

1.1 解表和中類本類品種有1 個——藿香正氣膠囊（丸、水、口服液），功效解濕化表、理氣和中，是治療胃腸型感冒的代表方，液體制劑較固體制劑可更好地保留揮發(fā)油成分，臨床上可根據(jù)患者個體差異酌情選用。該方改善胃腸道蠕動主要是提高胃泌素、胃動素水平；通過抑制乙酰膽堿作用，緩解胃腸平滑肌痙攣；調(diào)節(jié)IL?1β、SP、CD4＋、CD8＋、TNF?α 等因子抑制炎癥反應(yīng)［2］；提高血清免疫球蛋白G 水平，增強免疫功能［3］。一項納入8 個隨機臨床試驗、680 例患者的回顧性分析顯示，藿香正氣方對胃腸型感冒的療效優(yōu)于單用西藥［4］，而且對流感也有一定療效，聯(lián)合磷酸奧司他韋時更優(yōu)［5］；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，藿香正氣口服液可用于新冠肺炎的防治，推測可能是方中成分與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ（ACE2）結(jié)合后，作用于PTGS2、HSP90AB1、AR、CAMSAP2 等靶點及相關(guān)通路［6］。

雖然均為藿香正氣方制劑，但不同劑型的處方和提取工藝有些差異。其中，膠囊劑、丸劑為13 味藥材，而水（酊）、口服液為10 味藥材，13 味比10 味多出大腹皮、大棗、生姜，廣藿香、紫蘇葉分別被替換為廣藿香油、紫蘇葉油，炒白術(shù)被替換為蒼術(shù)，甘草被替換為甘草浸膏［7］。

1.2 解表清熱類本類品種有3 個——金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風(fēng)解毒膠囊（顆粒），分別于2016年、2004 年、2009 年獲批，可根據(jù)患者證候酌情選用。

金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）均來源于經(jīng)典古方麻杏石甘湯、銀翹散，共同藥味有金銀花、連翹、炙麻黃、石膏、甘草，但尚有幾點差別，一是君藥不同，金花清感顆粒以金銀花為君，重在疏風(fēng)宣肺，而連花清瘟膠囊（顆粒）以連翹為君，重在清瘟解毒；二是在組成藥味及功效不同，連花清瘟膠囊（顆粒）加用大黃、紅景天，前者清熱瀉下，泄肺腑之熱，而后者益氣活血，增強免疫功能；三是中醫(yī)病機不同，金花清感顆粒主治風(fēng)熱犯衛(wèi)證，而連花清瘟膠囊（顆粒）主治熱毒襲肺證。

金花清感顆粒上市時間短，目前的藥理和臨床證據(jù)來源于流行性感冒治療，其抗病毒作用機制是藥物與H1N1流感病毒膜蛋白結(jié)合，阻止入侵正常細(xì)胞［8］。一項以安慰劑為對照，退熱時間、退熱率為主要療效指標(biāo)的金花清感顆粒治療流行性感冒風(fēng)肺犯熱證隨機臨床研究顯示，現(xiàn)有臨床劑量（1 次1 袋，每天2 次）的療效最佳［9］。

連花清瘟膠囊（顆粒）突出的藥理特點是廣譜抗病毒作用，包括SARS 病毒、流感病毒甲、副流感病毒Ⅰ型、呼吸道合胞病毒等，由于新型冠狀病毒（SARS?CoV?2）與SARS 同源性達(dá)85%以上，故推測該制劑對其可能有一定的療效。2 項共416 例的隨機雙盲臨床試驗表明，連花清瘟膠囊24 h 體溫療效顯效率優(yōu)于羚羊感冒膠囊［10?11］；與磷酸奧司他韋膠囊合用可縮短流感患者各項臨床癥狀改善時間，縮短住院時間，降低CRP、TNF?α、IL?6 水平，提高CD4＋／CD8＋，具有調(diào)節(jié)免疫和抗炎作用［12?13］；治療甲型H1N1 流感的平均退熱時間及病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間與磷酸奧司他韋膠囊相當(dāng)，同時緩解咳嗽、咳痰、咽痛等癥狀的時間更快；治療急性呼吸道感染發(fā)熱、惡寒、頭痛、四肢酸痛癥狀的消失率明顯優(yōu)于VC 銀翹片［14］。

疏風(fēng)解毒膠囊（顆粒）以虎杖為君藥，與連花清瘟膠囊（顆粒）類似，重在清熱解毒，抗病毒譜也相近［15］。一項針對129 例感冒后咳嗽患者的對照研究顯示，在化痰等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用疏風(fēng)解毒膠囊的總有效率為93.00%，TNF?α、CRP、IL?6、IL?12、呼出氣NO 水平明顯降低，氣道炎癥反應(yīng)減輕［16］；在常規(guī)抗感染治療基礎(chǔ)上，加用疏風(fēng)解毒膠囊可有效縮短社區(qū)獲得性肺炎患者發(fā)熱等多種癥狀與體征恢復(fù)時間，降低PCT、CRP、WBC 等指標(biāo)水平，縮短療程［17］。最新臨床證據(jù)顯示，疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合阿比多爾時COVID?19 患者退熱時間及干咳、鼻塞、流涕、咽痛、乏力、腹瀉消失時間均較單用阿比多爾顯著縮短，SARS?CoV?2 病毒核酸轉(zhuǎn)陰患者比例提高，轉(zhuǎn)陰時間顯著縮短［18］。

2 解毒類中成藥

此類中成藥主要用于重型氣營兩燔證。重型患者身體與大量病毒抗?fàn)?，高熱不退，喘憋氣促，意識不清，同時隨著炎癥因子的過度釋放，會產(chǎn)生血栓、全身性炎癥反應(yīng)、多臟器功能衰竭。根據(jù)證候特征，可使用清熱解毒類或／和化瘀解毒類中藥注射劑。

2.1 清熱解毒類本類品種有3 個——喜炎平注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液，按病情輕重程度可酌情選用，三者在方案中被明確推薦為抗病毒或合并輕度細(xì)菌感染。其中，喜炎平注射液成分為穿心蓮內(nèi)酯磺化物，主要功效清熱解毒、止咳止痢，擅長治療病毒和細(xì)菌性感染；熱毒寧、痰熱清注射液分別是2005 年、2003 年獲批的中藥新藥，前者以青蒿為君藥，后者以黃芩為君藥，兩者組方藥味類似，但后者含熊膽粉、山羊角2 味動物藥，清熱解毒作用比前者更強，并具有化痰作用。

喜炎平注射液只限用于重癥型患者，屬于強效抗感染藥物，可盡量避免使用抗生素，其藥理作用包括抗病毒、抗炎、退熱等，其中退熱機制主要是抑制IL?1、IL?6、TNF?α 水平而使體溫回降［19］。Meta 分析顯示，喜炎平注射液聯(lián)合抗病毒藥物治療流感時，在總有效率、住院時間、退熱時間方面優(yōu)于單用抗病毒藥物［20］。

熱毒寧注射液藥理作用包括解熱、抗炎、抗病毒等，其中解熱機制是抑制IL?1、IL?6、ET?1、PGE2 水平。臨床上，熱毒寧注射液治療重癥肺炎能縮短退熱時間，降低血漿CRP、IL?6、IL?8、IL?10 等炎癥因子水平［21］；在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，輔以該制劑能明顯改善特發(fā)性肺纖維化急性加重患者臨床癥狀，緩解乏氧狀態(tài)，提高彌散功能［22］。

痰熱清注射液藥理作用包括抗菌、抗炎、抗病毒、解熱、化痰等。一項納入7 個臨床對照研究、604 例患者的Meta 分析表明，該制劑用于治療病毒性肺炎時有效［23?24］。

2.2 化瘀解毒類本類品種有1 個——血必凈注射液，該制劑以紅花為君藥，具有化瘀解毒功效，最突出的藥理作用是減輕炎癥反應(yīng)，臨床用于治療全身炎癥綜合癥、膿毒癥、多臟器功能障礙綜合癥，方案明確推薦其用于全身炎癥反應(yīng)綜合癥或／和多臟器功能衰竭。

在治療重型、危重型患者時，最棘手的問題是細(xì)胞因子大量釋放而導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，引起嚴(yán)重的全身急性炎癥反應(yīng)，損傷肺組織，使得臟器功能衰竭。其中，IL?6 是導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴最重要的炎癥因子，而血必凈注射液能抑制其過度釋放，減輕全身炎癥反應(yīng)，抑制血栓形成［25］；通過減輕炎癥反應(yīng)來抑制損傷區(qū)周圍神經(jīng)元的凋亡，具有神經(jīng)保護(hù)作用；通過抗氧化及調(diào)控炎癥遞質(zhì)作用，減輕多臟器損傷。另外，上述患者還存在外周淋巴細(xì)胞減少、免疫力下降的問題，而血必凈注射液能較快地糾正T 細(xì)胞輔助／抑制免疫炎癥調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的紊亂或抑制，有助于保持免疫炎癥調(diào)節(jié)功能的平衡狀態(tài)；可作用于Smad2／3、Smad7 蛋白，在早期阻止百草枯所致小鼠肺纖維化的進(jìn)展［26］。

在重癥肺炎常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血必凈注射液后，能提高患者總有效率、顯效率［27］。一項114 例ICU 重癥肺炎患者的臨床研究表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血必凈注射液后，IL?6、TNF?α、CRP 水平明顯降低［28］。在COVID 危重患者中，老年人占比較高，其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸與多種炎癥因子關(guān)系密切，包括CRP、TNF?α、PCT 等，血必凈注射液用于治療老年重癥肺部感染時，可明顯改善高凝狀態(tài)，降低炎癥因子水平，有利于病情好轉(zhuǎn)［29］。

3 醒腦類中成藥

本類品種有3 個——蘇合香丸、安宮牛黃丸、醒腦靜注射液。其中，蘇合香丸用于痰厥昏迷；安宮牛黃丸既可用于高熱退熱，也可用于昏迷醒腦；醒腦靜注射液有清熱解毒、涼血活血、開竅醒腦作用，可治療各種原因引起的意識障礙及高熱癥狀，而且該制劑作為注射劑起效更快，方案中明確推薦用于高熱伴意識障礙，對重型、危重型患者均可酌情選用。

4 固脫類中成藥

本類品種有3 個——參附注射液、生脈注射液、參麥注射液，方案明確推薦后兩者用于增強免疫；重型、危重型患者呼吸困難、動輒氣喘、汗出肢冷，可結(jié)合臨床證候特征將不同功效中成藥進(jìn)行組合（功效相近的中成藥可選用一種）。三者均為人參制劑，具有益氣作用，其中參附注射液含附子，具有回陽救逆作用，用于陽氣暴脫的厥脫癥和陽虛氣虛證；生脈注射液含麥冬、五味子，具有收斂養(yǎng)陰作用；參麥注射液含麥冬，具有養(yǎng)陰生津作用。

參附注射液的臨床證據(jù)來源于陽氣衰弱的心力衰竭及休克，而生脈注射液、參麥注射液的臨床證據(jù)來源于氣陰兩虛型休克，雖然三者都有提高機體免疫力作用，但臨床上應(yīng)根據(jù)證候特征注意區(qū)別。

5 結(jié)語

中成藥在我國歷次呼吸道傳染病的防治中都發(fā)揮了重要作用，包括2003 年的傳染性非典型肺炎、2005 年及2008 年的人感染禽流感、2009 年的甲型H1N1 流感、2014年的H7N9 禽流感、2018 年及2019 年的流行性感冒。《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行）第七版推薦中成藥一次或多次載入上述傳染病的診療方案中，符合相關(guān)傳染病中醫(yī)病機特點及征候特征，而且有比較充分的臨床和實驗證據(jù)，是呼吸道中成藥的代表性品種。