拇指發(fā)育不良的特點及相關(guān)因素對于疾病分型的影響

劉暢 陳山林 劉路 白帆

國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，約2‰的新生兒患有上肢畸形[1-2]。其中，拇指發(fā)育不良約占11.2%[3]。多數(shù)拇指發(fā)育不良患兒表現(xiàn)為拇指外觀短小、漂浮，大魚際塌陷，拇對掌、拇屈曲功能喪失，甚至拇指缺失。由于拇指發(fā)育不良屬于罕見病，但近年來臨床發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率有增高的趨勢，因此建立患者資料庫，對疾病進(jìn)行全面的研究十分必要?！吨袊錾毕莘乐螆蟾?2012)》中指出，我國嬰兒出生缺陷的總發(fā)生率為5.6%，每年新增出生缺陷約90萬例。拇指發(fā)育不良會影響患兒手部功能的發(fā)揮，給其生活和學(xué)習(xí)均帶來一定影響。但國內(nèi)尚缺少對于該疾病患病特點和疾病分型的相關(guān)報告。本研究主要探討拇指發(fā)育不良的特點及相關(guān)因素對于疾病分型的影響。

資料與方法

一、資料

回顧性分析2014年1月至2019年9月在北京積水潭醫(yī)院手外科就診的63例拇指發(fā)育不良患者的病歷資料。建立患者家屬疾病交流群，采用網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查的方式進(jìn)行調(diào)查。所有患兒家屬均同意參與本研究。其中，男41例，女22例，年齡(36.37±24.49)個月。

二、方法

1.調(diào)查方法：參考《中國出生缺陷防治報告(2012)》提取相關(guān)影響因素，將其納入調(diào)查問卷。同時，根據(jù)疾病特點，并基于X線片及查體進(jìn)行Blauth分型。設(shè)計問卷調(diào)查表，并于疾病交流群中進(jìn)行發(fā)放。調(diào)查內(nèi)容包括患兒及父母的基本情況、患兒母親妊娠史、孕期用藥史、孕期患病史、孕期生活環(huán)境、患者合并疾病及家族史等，共計64個因素。

2. Blauth分型：Ⅰ型為整體拇指結(jié)構(gòu)存在，但相比對側(cè)，拇指整體發(fā)育略小。Ⅱ型為在Ⅰ型基礎(chǔ)上，合并掌指關(guān)節(jié)不穩(wěn)定，且大魚際發(fā)育不良。Ⅲ型為第一掌骨基底缺如。Ⅳ型為漂浮拇指，僅有血管蒂與手掌相連。Ⅴ型為拇指缺如。若患者為雙側(cè)患病，則取分型較重的一側(cè)進(jìn)行統(tǒng)計。

3.統(tǒng)計學(xué)處理：在Excel表中錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述與分析。組間比較采用單因素方差分析。數(shù)據(jù)描述符合正態(tài)分布，經(jīng)F檢驗顯示方差齊。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一 、一般情況

共發(fā)放問卷139份，填寫完整并回收問卷63份，有效回收率為45.3%。其中男41例(65.1%)，女22例(34.9%)，男女性別比例為1.9∶1。患側(cè)左手17例(27.0%)，右手29例(46.0%)，雙手17例(27.0%)。63例患兒父母親懷孕時的平均年齡分別為(31.1±4.7)歲和(36.5±7.8)歲。單因素方差分析結(jié)果顯示，右側(cè)組與雙側(cè)組母親、父親年齡比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.015、0.019)。左側(cè)組與雙側(cè)組母親、父親年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.056、0.066)。見表1。

表1 不同側(cè)別父母年齡比較(歲，

二、臨床分型

基于術(shù)前X線片及查體進(jìn)行Blauth分型，按患病手的數(shù)量進(jìn)行統(tǒng)計，即兩側(cè)均患病按2例記，共79例。其中Ⅱ型6例(7.6%)，ⅢA型7例(8.9%)，ⅢB型29例(36.7%)，Ⅳ型30例(38.0%)，Ⅴ型7例(8.9%)。單因素方差分析結(jié)果顯示，各分型間母親、父親年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.814、0.910)。見表2。

表2 不同分型父母年齡比較(歲，

三、伴發(fā)疾病

共37例(58.7%)合并其他系統(tǒng)畸形。最多見的為心臟畸形，共16例(54.1%)。其中滿足Holt-Oram綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)的共11例(29.7%)，另有3例(8.1%)右位心，2例(5.4%)動脈導(dǎo)管未閉。其次12例(32.4%)合并同側(cè)肢體異常。其中橈骨發(fā)育不良8例(21.6%)，上尺橈融合3例(8.1%)，第四、五掌骨融合2例(5.4%)。3例(8.1%)伴有尿道下裂。3例(8.1%)頜面發(fā)育異常，分別為右耳未發(fā)育，耳前瘺管以及小下頜。5例(13.5%)表現(xiàn)為不同程度的脊柱、肛門、心臟、食道及腎臟發(fā)育異常，診斷為VACTERL綜合征。各分型間伴發(fā)疾病的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.809，P=0.283)，但發(fā)生率有逐漸增高的趨勢。見表3。

表3 不同分型伴發(fā)疾病情況

四、妊娠及孕期母親情況

意外懷孕16例(25.4%)。既往有流產(chǎn)史29例(46.0%)，其中自然流產(chǎn)10例(15.9%)，人工流產(chǎn)22例(34.9%)。孕早期行保胎治療的母親40例(63.5%)。采用藥物保胎36例(57.1%)。早產(chǎn)兒8例(12.7%)。孕期母親吸煙1例(1.6%)。孕期均無飲酒史。孕期于工作或生活環(huán)境中吸二手煙15例(23.8%)。孕期接觸過放射線的母親3例(4.8%)。孕期處于家庭新裝修(6個月內(nèi))或新購入大型家具12例(19.0%)。孕早期(前3個月)發(fā)燒2例(3.2%)。孕早期感冒13例(20.6%)。孕期患高血壓6例(9.5%)。孕期患糖尿病10例(15.9%)。除外保胎藥，孕期母親服用其他藥物19例(30.2%)，包括對乙酰氨基酚類、甲狀腺激素類等藥物。合并保胎藥后共44例(69.8%)使用過藥物。取發(fā)生例數(shù)在10例以上的影響因素進(jìn)行分析，不同分型孕期不良事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

五、遺傳因素

家族中有拇指發(fā)育不良的患者共7例(11.1%)。其中為直系家屬4例，占所有陽性家族史患者的57.1%。年收入?yún)⒖?018年中國小康家庭標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值，低于30萬為小康及以下水平。經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，家庭收入較低(低于年收入30萬)的患者中，發(fā)現(xiàn)拇指畸形后未予第一時間就診的比例較高(13.3%)。且家庭年收入低的患者中，不規(guī)律產(chǎn)檢的比例較高(11.7%)。

六、家屬心理負(fù)擔(dān)排序

問卷中列舉疾病對患者可能存在的6個方面的影響，由家屬根據(jù)對患者的擔(dān)心程度進(jìn)行排序，最終通過加權(quán)計算得到家屬心理負(fù)擔(dān)的排序，由最為擔(dān)心開始，程度依次降低，分別為功能、心理障礙、外形、基本生活能力的保證、就業(yè)及擇偶。

討 論

本研究結(jié)果顯示，拇指發(fā)育不良在男性中多見，男女比例為1.9∶1，且單獨累及右手情況多見(46.0%)。國外文獻(xiàn)報道，男女比例為1∶1，且雙側(cè)更多見(61%)，在單側(cè)累及的患者中右手多見(21%)[4]。本研究還發(fā)現(xiàn)，在累及雙手的患者中，其父母的孕時年齡與右側(cè)單側(cè)組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與左側(cè)單側(cè)組也有一定的差距。

Blauth分型是拇指發(fā)育不良常用的分型方法。根據(jù)拇指外在肌、內(nèi)在肌、掌骨、腕掌關(guān)節(jié)等累及程度，分為Ⅰ～Ⅴ型，發(fā)育不良及累及范圍依次加重。其中最常見的分型為Ⅴ型，拇指完全未發(fā)育(31%)；其次為Ⅲ型，掌骨僅有部分發(fā)育(20%)；之后依次是Ⅳ型，漂浮拇指(約15%)；Ⅱ型，內(nèi)在肌發(fā)育不良(13%)；Ⅰ型，整體偏小但結(jié)構(gòu)存在(2%)[4]。本研究結(jié)果顯示，Ⅰ型發(fā)病率偏低，可能與患者畸形不明顯，不影響功能而就醫(yī)意愿較低有關(guān)[5]；Ⅲ、Ⅳ型較多見的原因可能與帶蒂第二跖骨復(fù)合組織瓣游離移植重建拇指手術(shù)方法有關(guān)。此手術(shù)針對ⅢB、Ⅳ型拇指發(fā)育不良的兒童，給予其保留完整五指的選擇，術(shù)后可獲得較為滿意的外觀及功能，在患者家屬中認(rèn)可度高[6]。因此，可能會促使此型患者選擇北京積水潭醫(yī)院就診，從而引起統(tǒng)計偏倚問題。

拇指發(fā)育不良可能單一出現(xiàn)，也可能合并其他發(fā)育異常[5]。既往文獻(xiàn)報道，約85%的患者合并其他發(fā)育異常[4,7]。本研究中58.7%的患者合并其他發(fā)育異常，累及同側(cè)上肢、脊柱、心臟、腎臟、面部發(fā)育等。涉及拇指發(fā)育不良的綜合征有心手綜合征(Holt-Oram)、范可尼(Fanconi)貧血、畸形性侏儒(diatrophic dwarfism)及VACTERL等[5]。本研究中，心手綜合征是發(fā)病率最高的一種，占29.7%，其次為VACTERL，占13.5%，尚未發(fā)現(xiàn)其余綜合征。進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，不同分型合并疾病的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明拇指發(fā)育不良的嚴(yán)重程度可能僅是自身發(fā)育的因素，全身其他疾病的發(fā)生并不會加重其進(jìn)展。

表4 不同分型孕期不良事件發(fā)生情況比較

本研究結(jié)果顯示，拇指發(fā)育不良有一定的家族遺傳傾向，提示了遺傳因素在該疾病中的作用。國外研究發(fā)現(xiàn)，有畸胎史的母親子代再發(fā)危險較高[8]。盡管臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)影響胚胎上橈側(cè)肢體發(fā)育的調(diào)控因子，但是拇指發(fā)育不良作為一類多基因遺傳病，目前尚無明確的單一致病基因位點[9]。拇指發(fā)育不良還與環(huán)境因素有一定的關(guān)系。孕早期接觸放射線、化學(xué)毒物、孕前1年內(nèi)裝修及添置家具是導(dǎo)致出生缺陷的危險因素[10]。本研究孕早期接觸放射線的比例為4.8%，裝修及添置家具的比例為31.8%。孕期吸煙即使是二手煙也會通過損傷子宮、胎盤等而影響胚胎發(fā)育，或通過胎盤屏障直接影響胎兒發(fā)育[11]。本研究孕婦在生活和工作環(huán)境中大量吸入二手煙的比例為23.8%。另外，本研究孕期口服藥物的比例為69.8%，在一定程度上反映了化學(xué)物質(zhì)可致畸。

孕期并發(fā)癥如高血壓、糖尿病等也被認(rèn)為是導(dǎo)致出生缺陷的危險因素[11-12]。本研究中，孕期高血壓的比例為9.5%，糖尿病的比例為15.9%。普通人群中妊娠期糖尿病的發(fā)生率為0.53%[12]。本研究中糖尿病的發(fā)生率遠(yuǎn)高于普通人群，但其是否可作為獨立危險因素，尚需進(jìn)一步研究結(jié)果證實。不良的孕產(chǎn)經(jīng)歷如意外懷孕、多次流產(chǎn)史、多次孕產(chǎn)史等均被認(rèn)為是不可忽視的危險因素[13]。本研究中，25.4%的孕婦為意外懷孕，而經(jīng)歷人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)的比例高達(dá)46.0%。全部調(diào)查對象中有63.5%有過保胎治療經(jīng)歷。由此可見，流產(chǎn)經(jīng)歷可能在一方面提示胚胎情況不穩(wěn)定，也有可能是因保胎藥物治療后對胚胎產(chǎn)生影響。基于上述環(huán)境因素、并發(fā)癥、不良孕產(chǎn)經(jīng)歷進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，不同分型的不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對于拇指發(fā)育不良患者來說，這些因素可能并不會加重該疾病的嚴(yán)重程度。

經(jīng)濟(jì)水平低、文化落后可能與出生缺陷的發(fā)生有一定的關(guān)系[14]。母親的文化程度低會降低孕期照顧水平[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)濟(jì)情況可能影響孕婦對于產(chǎn)檢重要性的認(rèn)識以及對于產(chǎn)檢的配合度；同時，家庭年收入與是否即刻就診有一定的關(guān)聯(lián)度，也間接反映了父母對于患兒出生缺陷的重視程度。

拇指發(fā)育不良疾病相較于神經(jīng)管畸形、先天性心臟病等出生缺陷類疾病，并不會危及到患兒的生命安全，對于全身情況的影響也較小。孕期母親發(fā)熱與先天性心臟病的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)[16]。然而本研究并未有母親明確回憶起發(fā)熱事件。孕早期病毒感染也是造成先天畸形的一個重要因素[17]。本研究未有孕婦患有此類嚴(yán)重病毒感染。但孕前3個月感冒比例為20.6%，而感冒病毒是否會導(dǎo)致出生缺陷目前尚不明確。

本研究對象選取自疾病交流群，入群患者可能存在一定的偏倚；同時，在治療結(jié)束后，不少患者退出交流群，增加了回訪難度；另外，問卷有效回收率為45.3%，回收比例不高，多因患者難以提供術(shù)前X線片而失效。但是本研究不僅描述了拇指發(fā)育不良的特點、分型及并發(fā)疾病情況，同時還回顧了孕前期及孕期的影響因素，可為拇指發(fā)育不良的防治工作提供借鑒。

綜上所述，拇指發(fā)育不良多見于男性，以BlauthⅢ、Ⅳ型為主，可單獨發(fā)病，也可與其他系統(tǒng)疾病共同出現(xiàn)。遺傳、環(huán)境、不良孕產(chǎn)經(jīng)歷等因素均可能導(dǎo)致該疾病的發(fā)生。今后將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，通過病例對照研究分析影響因素的相關(guān)性。