腫瘤患者髓源抑制性細胞的免疫抑制及臨床應用分析①

陳彥臻 吳 堅 劉沈林

(江蘇省中醫(yī)院，南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，南京 210029)

髓樣細胞是人體主要的造血細胞，由造血干細胞分化而來，研究顯示其在腫瘤微環(huán)境中具有重要作用，能夠調(diào)控腫瘤細胞免疫逃逸、腫瘤轉(zhuǎn)移等腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。髓樣細胞是固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，可激活適應性免疫反應，對組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)及T細胞免疫反應有重要作用。腫瘤微環(huán)境中髓樣細胞主要分為巨噬細胞、樹突狀細胞、粒細胞、單核細胞、肥大細胞和髓源抑制性細胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)。MDSCs是骨髓來源的具有免疫抑制作用異質(zhì)性的細胞群體，是病理狀態(tài)下的單核細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞因分化受阻而聚集的一種骨髓前體細胞，這些前體細胞可被腫瘤衍生因子(tumor-derived factors，TDFs)由骨髓募集到外周并活化，是本身不表達MHC-Ⅱ和CD80等活化細胞的共刺激分子，在腫瘤組織中大量存在。

腫瘤主要通過分泌化學信號和細胞因子招募多種髓樣細胞至腫瘤部位。研究表明腫瘤微環(huán)境中的髓樣細胞——腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophage，TAMs)在腫瘤轉(zhuǎn)移前被募集，參與腫瘤發(fā)生發(fā)展、誘導腫瘤血管新生、增強腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移并促進腫瘤細胞免疫逃逸等。而MDSCs則是早在TAMs之前發(fā)揮骨髓前體細胞作用，發(fā)出信號，感應侵襲并發(fā)揮免疫抑制作用、到達腫瘤部位，導致腫瘤細胞逃避機體免疫監(jiān)視和攻擊[2,3]。其發(fā)生較TAMs更早，目前研究尚在探索階段。腫瘤微環(huán)境中MDSCs除顯著抑制免疫反應，還可通過多種途徑，從分期、轉(zhuǎn)移和對化療敏感性等方面促進腫瘤血管生成、參與腫瘤細胞耐藥等介導腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

1 人腫瘤來源的MDSCs分型

相較于鼠源MDSCs，人源MDSCs表型分析和分離更具復雜性和挑戰(zhàn)性。由于患者樣本難以獲取，可用于分析的細胞較少，導致標準的功能測定難以執(zhí)行。MDSCs的異構(gòu)性，在人類環(huán)境中不存在反映小鼠CD11b-Gr-1這種相對簡單統(tǒng)一的標記系統(tǒng)，導致各研究在表型定義上高度分歧。由于人腫瘤MDSCs細胞亞群與嗜中性粒細胞及單核細胞表型特征相似，根據(jù)其表型和形態(tài)學特征主要可分為粒細胞樣-髓源抑制性細胞(G-MDSCs，表型為CD33+Lin-HLA-DR-)和單核細胞樣-髓源抑制性細胞(M-MDSCs，表型為 CD14+HLA-DR-)兩大亞型，其特征在于單核細胞或巨噬細胞標志物CD11b、單核細胞分化抗原CD14、成熟單核細胞標志物CD15、骨髓譜系標志物CD33和通常在骨髓細胞中表達的HLA-DR。將多形核髓源抑制性細胞(polymorphonucler myeloid-derived suppressor cells，PMN-MDSCs)定義為CD11b+CD14-CD15+或CD11b+CD14-CD66b+，M-MDSCs定義為CD11b+CD14+HLA-DR-/lowCD15，早期骨髓源抑制性細胞(early-stage MDSCs，e-MDSCs)定義為Lin-(CD3/14/15/19/56)/HLA-DR-/CD33+[2]。不同腫瘤環(huán)境中患者MDSCs表達不同，在黑色素瘤患者中表型為CD14+CD11b+HLA-DRlow/-；非小細胞肺癌患者中表型為CD11b+CD14-CD15+CD33+；腎細胞癌患者G-MDSCs表型為CD14-CD15+CD11b+CD66b+[4，5]。CD66b可替代CD15，CD33可替代CD11b，由于M-MDSCs高表達CD33，而PMN-MDSC為CD33dim[6]。

2 腫瘤患者MDSCs的免疫抑制

2.1輔助性與調(diào)節(jié)性T細胞 調(diào)節(jié)性T細胞( T regulatory cell，Treg ) 與輔助性T細胞Th17 (T helper17 cells，Th17 )均屬于CD4+T細胞亞群，Treg表達CD25和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3(forkhead box protein 3)，其主要功能為抑制效應T細胞介導的免疫反應及維持機體免疫耐受。Th17表達IL-17與維甲酸相關(guān)孤兒受體(retinoic acid-related orphan receptor，ROR)家族中的RORγT，其分泌的IL-17可通過先天性免疫與獲得性免疫系統(tǒng)聯(lián)合的方式促進機體免疫應答，在自身免疫與機體防御反應中具有重要作用。Treg與Th17的動態(tài)平衡是維持免疫穩(wěn)定的重要機制，腫瘤患者外周血中的Treg/Th17升高誘發(fā)的腫瘤增殖、逃逸與患者MDSCs高表達密切相關(guān)[7]。

2.1.1G-MDSCs與Th17相互調(diào)節(jié) 目前未有研究指出G-MDSCs與Th17有確切正/負反饋關(guān)系，但已明確其存在一定程度上的相互調(diào)節(jié)。IL-17為Th17的標志性細胞因子，有研究表明口腔鱗癌患者外周血MDSCs、Th17細胞增加，IL-17水平升高；乳腺癌患者外周血MDSCs表達上升，低水平的IL-17可抑制STAT3活化，導致乳腺癌患者G-MDSCs增加，提示IL-17介導STAT3信號在乳腺癌細胞中激活[8，9]。在結(jié)直腸癌患者中FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療可降低G-MDSCs頻率，Th17細胞豐度增加可調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，表明誘導Th17極化在結(jié)直腸癌化療中有重要作用，Th17的早期改變與轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌G-MDSCs頻率和疾病不良預后密切相關(guān)[10]。炎癥相關(guān)腸癌患者腹腔巨噬細胞分泌的IL-17可提高粒細胞G-MDSCs存活率并增強其抑制功能，增加Th17比例，促進G-MDSCs積累及炎癥相關(guān)腸癌發(fā)展[11]。

2.1.2M-MDSCs誘導Treg產(chǎn)生 Treg廣泛存在于腫瘤患者外周血及浸潤組織中，卵巢癌、胰腺導管腺癌、肺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤中Foxp3+Treg的積累將導致患者預后不良[12]。高水平的IL-10可誘導Treg發(fā)揮抑制功能，影響T細胞發(fā)育。手術(shù)誘導的M-MDSCs可顯著抑制T細胞增殖，肺癌患者胸腔鏡術(shù)后表達CD11b+CD33+HLA-DR-CD14+表型的M-MDSCs較術(shù)前明顯增加，且其積累與Treg增加線性相關(guān)[13]。體外與自體T細胞共培養(yǎng)時，胸腔鏡術(shù)后肺癌患者的M-MDSCs擴增Treg能力更強，提示其作為肺癌患者預后指標優(yōu)于術(shù)前。人結(jié)直腸癌中新發(fā)現(xiàn)的CD39+γδTreg可通過腺苷介導的途徑分泌IL-17A、IL-10、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)等細胞因子，可能通過趨化作用吸引M-MDSCs從而建立免疫抑制網(wǎng)絡，相比CD4+或CD8+Treg具有更強的免疫抑制活性[14]。41例經(jīng)多西他賽化療的前列腺癌患者CD14+HLA-DRlow/-Lin-CD11b+CD33+表型的M-MDSCs明顯高于正常組，其頻率與Treg水平呈正相關(guān)[15]。

2.2降解氨基酸及其關(guān)鍵酶

2.2.1誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，INOS)和精氨酸酶1(arginase 1，ARG1) INOS和ARG1分別是精氨酸代謝和NO產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，而與T細胞活化密切聯(lián)系的L-精氨酸是二者共同的水解底物。T細胞抗原受體和自然殺傷(natural killer，NK)細胞殺傷受體NKP46、NKP30和FcγRⅢ(CD16)的主要信號亞單位為CD247，CD247下調(diào)可導致上述受體功能減退，而MDSCs可通過ARG1攝取、消耗和螯合L-精氨酸，影響CD247表達和T細胞增殖[16]。表達環(huán)氧化酶-2的腫瘤高表達前列腺素E2，其可將MDSCs招募到腫瘤部位，誘導免疫抑制功能，如ARG1表達[17]。此外，MDSCs還可通過IFN-γ誘導INOS產(chǎn)生NO阻礙IL-2的釋放，從而抑制T細胞增殖[18]。

胃癌患者外周血、卵巢癌患者腹水MDSCs可檢出大量ARG1及INOS，加速L-精氨酸水解導致其供給不足，抑制T細胞的增殖與功能[19,20]。卵巢癌患者腹水中STAT3上調(diào)可誘導M-MDSCs中ARG1及INOS表達。結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者MDSCs中INOS和ARG1高表達，INOS、ROS抑制劑的使用顯著逆轉(zhuǎn)了結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者MDSCs對CD3誘導的T細胞增殖的抑制作用[21]。

2.2.2吲哚胺2,3雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO) 色氨酸分解代謝酶IDO表達細胞對色氨酸的消耗和降解限制了T細胞與NK細胞的增殖存活。Caspase募集域包含蛋白9 (Caspase rccruitment domain-containing protein 9,CARD9)是一種在髓細胞高表達的適應性蛋白，敲低CARD9可通過NF-κB通路增強MDSCs中IDO表達，減弱肺癌患者MDSCs免疫抑制功能[22]。羥拉米定和苯基咪唑中提取的兩種IDO1小分子酶抑制劑在Ⅱ/Ⅲ期人體試驗中進展最快，其本身活性有限，但可顯著增強免疫原性化療或免疫檢查點藥物的活性[23]。

2.3活化高濃度活性氧(reactive oxygen species，ROS) 在人類腫瘤炎癥環(huán)境中，MDSCs和其他先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的高度反應性氧化因子ROS和NO會導致基因組不穩(wěn)并誘發(fā)體細胞突變，如炎性腸病和幽門螺桿菌感染等[16]。MDSCs因此產(chǎn)生的高ROS炎癥環(huán)境為腫瘤的發(fā)生、腫瘤微環(huán)境的富集和腫瘤的惡性進展提供了最佳生態(tài)。當慢性炎癥發(fā)展、NO/ROS誘導的MDSCs數(shù)量增加時，這些效應會顯著增強。MDSCs與活化的T細胞、內(nèi)皮細胞等相互作用誘導還原型輔酶Ⅱ氧化酶上調(diào)并使MDSCs產(chǎn)生ROS，使其能夠通過過氧亞硝酸鹽的產(chǎn)生抑制抗原特異性T細胞。此外，MDSCs產(chǎn)生的ROS和NO可引起T細胞內(nèi)多個分子阻滯，原發(fā)性肝癌患者中LOX-1+CD15+PMN-MDSCs明顯高于對照組及良性組，LOX-1+CD15+PMN-MDSCs升高導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激誘導的ROS抑制T細胞增殖[24]。提示靶向MDSCs的氧化還原調(diào)控在癌癥治療中具有廣泛前景。

2.4高表達抑制性細胞因子

2.4.1腫瘤釋放趨化因子 趨化因子通常被認為是炎癥誘導的調(diào)節(jié)分子，其參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個方面，促進腫瘤細胞生長轉(zhuǎn)移，而腫瘤組織中高水平的趨化因子如CC趨化因子配體-2[chemokin(c-cmotif) lig-and 2，CCL2]、CXC趨化因子配體-2[chemokin ( C-X-C motif ) ligand 2，CXCL2]等可通過募集MDSCs抑制免疫反應。腫瘤細胞通過CXCL2/巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migrationinhibitoryfactor，MIF)-CXC趨化因子受體-2[chemokin ( C-X-C motif ) receptor type 2，CXCR2]信號傳導在膀胱癌患者腫瘤微環(huán)境中誘導MDSCs積累和擴展，CXCL2或MIF表達與腫瘤浸潤性CD33+MDSCs數(shù)量呈正相關(guān)(P<0.01)[25]。腫瘤相關(guān)成纖維細胞(tumor-associated fibroblasts，TAFs)通過基質(zhì)細胞衍生因子(stromal cell derived factor，SDF)及其唯一受體組成的SDF-1/CXCR4通路吸引單核細胞，并由IL-6介導的STAT3活化誘導其分化為MDSCs，經(jīng)TAF處理的單核細胞(T-MDSCs)破壞T細胞增殖，并以STAT3依賴的方式改變T細胞表型和功能。因此肝癌患者中TAFs衍生的細胞因子如IL-6和血清趨化因子SDF-1a，誘導MDSCs產(chǎn)生和激活，損害人類抗腫瘤免疫反應，促進肝癌進展[26]。

2.4.2過表達高水平IL-10 IL-10的過度表達導致Ⅰ型免疫反應的強烈抑制反饋，則MDSCs被Ⅰ型免疫過度激活。在卵巢癌患者外周血和腹水中具有典型的MDSCs單細胞表型CD14+HLA-DR-/low，腹水中檢出大量MDSCs，與IL-6、IL-10及其下游的STAT3活化密切相關(guān)，其豐度與卵巢癌患者預后不良呈正相關(guān)，其中M-MDSCs水平較高的卵巢癌患者生存率較短[27]。在非小細胞肺癌患者MDSCs中，IL-10產(chǎn)生的B細胞亞群明顯升高，其絕對數(shù)量與臨床分期顯著相關(guān)[28]。一項隨機Ⅱ期臨床試驗對晚期黑色素瘤患者進行伊匹單抗單藥治療或伊匹單抗聯(lián)合全反式維甲酸治療，檢測患者MDSCs循環(huán)頻率和CD8+T細胞活化情況。結(jié)果顯示，全反式維甲酸可降低IL-10等免疫抑制基因表達，抑制MDSCs在混合淋巴細胞反應中的免疫抑制作用，患者獲益優(yōu)于伊匹單抗單藥治療[29]。

2.4.3產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor beta，TGF-β) TGF-β是一種免疫抑制效應因子，有助于腫瘤微環(huán)境形成，影響免疫治療。MDSCs生成的TGF-β可更有效地抑制T細胞功能并促進T細胞調(diào)控細胞表型[30]。結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種少見類型，其MDSCs抑制IFN-γ和自體CD4+T細胞增殖分泌，促進TGF-β分泌及Foxp3表達，該病患者HLA-DR-CD33+CD11b+MDSCs比例高于健康對照組(P<0.05，n=21)[21]。卵巢癌患者血液循環(huán)中的Arg/IDO/IL-10表達的M-MDSCs和PMN-MDSCs顯著增加，這些亞群在外周血、腹腔液及腫瘤組織等腫瘤免疫微環(huán)境中的存在與TGF-β水平呈正相關(guān)[31]。

2.5其他

2.5.1程序性死亡受體-1(programmed cell death protein-1，PD-1/CD279)/PD-L1軸 多種腫瘤通過上調(diào)腫瘤微環(huán)境PD-L1表達，持續(xù)激活PD-1/PD-L1信號通路，抑制T細胞功能，而MDSCs在晚期癌癥患者中與PD-1/PD-L1信號高度關(guān)聯(lián)[32]。MDSCs衍生的TGF-β介導的PD-1在CD8+T細胞高表達，可抵抗食管癌患者腫瘤微環(huán)境中PD-1/PD-L1的阻斷[33]。全反式維甲酸降低PD-L1表達，減少晚期黑色素瘤患者MDSCs數(shù)量，一定程度地抑制其分化[34]。相對于血液中其他髓細胞，G-MDSCs表達高水平的PD-L1、CD39和CD73且具有較強的免疫抑制活性，可逆轉(zhuǎn)阻斷的PD-1/PD-L1軸[10]。有研究表明，惡性膠質(zhì)瘤患者腫瘤組織中的MDSCs可誘導CD4+效應記憶性T細胞上的PD-1和腫瘤源性MDSCs的PD-L1配體表達上調(diào)[35]。

2.5.2高豐度腸道菌群 人體腸道中菌群豐富，多聚于結(jié)直腸與口腔。腸道菌群與消化道腫瘤尤其是結(jié)腸癌間的關(guān)系成為研究熱點，而MDSCs是導致腸道真菌群比例失調(diào)、腫瘤免疫抑制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。熱帶念珠菌培養(yǎng)的骨髓細胞可在右旋糖酐硫酸酯鈉誘導的組織炎性損傷后異位到固有層細胞，激活NF-κB、P53等導致腸道功能缺失，腸道菌群負荷增加，誘導MDSCs分化抑制效應T細胞，促進患者結(jié)腸癌發(fā)展[36]。結(jié)腸癌患者腫瘤組織中真菌負荷影響MDSCs數(shù)量，兩者呈正相關(guān)，提示熱帶念珠菌可誘導MDSCs特性及抑制功能，MDSCs通過人體真菌的高豐度表達與人類腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。結(jié)合真菌、細菌的消化道腫瘤患者MDSCs研究已成為近年的發(fā)展趨勢。

3 MDSCs的腫瘤臨床應用

MDSCs廣泛存在于腫瘤患者外周血、腹腔液及腫瘤組織，少量存在于脾細胞。卵巢癌腫瘤組織中PMN-MDSCs頻率明顯高于外周血和腹腔液組；而與腹腔液和健康組相比，外周血中的e-MDSCs水平更高[32]。淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)越低，結(jié)直腸癌患者預后越差，低LMR患者中可觀察到高表達的循環(huán)MDSCs[37]；研究表明肝細胞癌患者外周血MDSCs的相對數(shù)量、平均數(shù)量均明顯高于對照組；宮頸癌患者外周血中Lin-/lowHLA-DR-CD11b+CD33+MDSCs比例顯著升高，胃癌患者外周血中CD33+HLA-DR-CD11b+CD15+G-MDSCs和CD33+HLA-DR-/lowCD14+M-MDSCs均顯著升高，且晚期胃癌患者MDSCs比例明顯高于早期胃癌患者[19,38-40]。

3.1腫瘤免疫療法的預測標志物 腫瘤患者MDSCs與總生存期(overall survival，OS)、無病生存期(disease-free survival，DFS)和無進展生存期(progression-free survival，PFS)縮短相關(guān)，M-MDSC和PMN-MDSC均與生存結(jié)果呈負相關(guān)，可作為腫瘤患者臨床評價預后的生物標志[1]。病變早期監(jiān)測Th17和G-MDSCs數(shù)量改變對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預后判斷有重要影響[10]。T細胞與MDSCs表達水平的平衡使腫瘤向2型免疫傾斜，可能是預測膀胱癌復發(fā)的關(guān)鍵因素，影響肌層浸潤性癌癥患者的死亡率[41]。具有典型CD14+HLA-DRlow/-CD86low/-CD80low/-CD163low/-細胞表面表型的M-MDSCs在乳腺癌中顯著增加，并與淋巴結(jié)和內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移及臨床分期相關(guān)，可作為評估乳腺癌進展及輔助診斷的新標記物[42]。凝集素型氧化LDL受體-1(lectin-type oxidized LDL receptor-1，LOX-1)是PMN-MDSCs獨特的表面標記，LOX-1+CD15+PMN-MDSCs顯著降低和CD4+、CD8+T細胞增殖可預測并證實肝癌患者PMN-MDSCs的免疫抑制能力[24]。在術(shù)前MDSCs水平>1%的總外周血單核細胞(peripheral blood mononuclear cells，PBMCs)晚期乳腺癌患者中，術(shù)前患者MDSCs水平與IL-6含量呈極顯著的正相關(guān)，Ⅳ期患者的總體生存期與其他疾病分期相比明顯更短，與MDSCs水平<1%患者的總PBMCs相比也顯著縮短，提示術(shù)前晚期乳腺癌患者MDSCs水平可能作為良好的預后指標[43]。

3.2腫瘤患者的治療靶點 通過減少MDSCs數(shù)量、阻斷遷移、誘導MDSCs在人體分化為成熟的骨髓細胞、抑制其免疫活性等皆是以MDSCs為靶點的腫瘤臨床治療的主要思路。ILC2/IL-13軸[41]和CXCL2/MIF-CXCR2軸[25]在MDSCs聚集可抑制M-MDSCs富集，改善膀胱癌的靶向治療。RUNX1重疊RNA(RUNX1 overlapping RNA，RUNXOR)是一種長鏈非編碼RNA，通過靶向RUNT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子RUNX1成為髓細胞發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)控因子。肺癌組織MDSCs中RUNXOR的表達高于鄰近組織，RUNXOR的敲除可降低MDSCs中ARG1表達；而RUNX1作為RUNXOR的靶基因在肺癌患者MDSCs中表達下調(diào)。MDSCs中RUNXOR可作為臨床治療靶點，促使MDSCs分化為成熟細胞，與肺癌患者MDSCs誘導的免疫抑制顯著相關(guān)[44]。S100A8/A9是由髓源細胞和腫瘤細胞共同產(chǎn)生的促炎異二聚體，阻斷S100A8/A9及其受體對胃癌患者MDSCs的作用可使T細胞效應功能喪失，S100A8/A9逆轉(zhuǎn)MDSCs介導的免疫抑制可調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫[45]。已有研究證實，靶向MDSCs能夠增強肝癌患者模型索拉非尼、免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤功效[46]。

各類激動劑、抑制劑、多聚糖及干預調(diào)控因子等治療方案已逐漸應用于靶向MDSCs的臨床診療。干擾素調(diào)節(jié)因子7(interferon regulatory factor 7，IRF7)可抑制G-MDSCs免疫活性，其表達水平與肺癌患者G-MDSCs的表達頻率及腫瘤轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)[47]。在MDSC/CD8+T細胞共培養(yǎng)體系中，肺鱗狀細胞癌患者CD8+T細胞凋亡率隨MDSCs比例增加顯著升高，腫瘤細胞凋亡率明顯下降，高濃度的IFN-γ可顯著降低MDSCs含量[48]。MDSCs對腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體受體2(TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor 2，TRAIL-R2)激動劑高度敏感，TRAIL-R2激動劑抗體為DS-8273a。DS-8273a靶向TRAIL-R2可選擇性消除MDSCs，在化療前及化療中的頭頸部腫瘤患者外周血中導致MDSCs下降，且并未影響成熟骨髓或淋巴樣細胞[49]。非小細胞肺癌患者在接受β-葡聚糖(whole β-glucanparticles，WGP)治療后可抑制CD14+HLA-DRlow/-CD11b+CD33+MDSCs分化及功能，可能在肺癌治療起免疫調(diào)節(jié)作用[50]。采用集落刺激因子-1受體抑制劑PLX3397的前列腺癌患者臨床試驗中，與單藥治療相比，T細胞過繼療法可增強腫瘤浸潤T細胞，降低外周血MDSCs[51]。一項前瞻性Ⅰb期輔助試驗表明，在頭頸部鱗狀細胞癌患者中使用西妥昔單抗加用促炎TLR8 激動劑可導致單核細胞向M1表型傾斜，逆轉(zhuǎn)MDSCs對T細胞體外增殖的抑制，增強細胞抗腫瘤免疫應答[52]。

3.3其他 胃癌患者分泌的腫瘤來源外泌體(tumor-derived exosomes，TDEs)能夠?qū)iR-107傳遞給HLA-DR-CD33+MDSCs，通過靶向DICER1和抑癌基因PTEN可誘導其擴增活化，證實腫瘤患者體內(nèi)TDEs與MDSCs相關(guān)[53]。對復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者單獨實施貝伐單抗治療結(jié)果顯示，貝伐單抗治療期間患者MDSCs 數(shù)量仍然相對較低，無顯著變化，提示貝伐單抗與患者生存率無關(guān)[54]。而同樣在膠質(zhì)母細胞瘤患者大腦中發(fā)現(xiàn)，免疫抑制性MDSCs與自我更新的腫瘤干細胞(cancer stem cells，CSCs)非常接近。高水平CSCs可產(chǎn)生巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)，MIF的上調(diào)以CXCR2依賴性方式增加膠質(zhì)母細胞瘤患者MDSCs免疫抑制酶ARG1表達，而阻斷MIF則降低ARG1[55]。對GSCs與腫瘤患者MDSCs關(guān)系的研究，或可成為MDSCs在腫瘤免疫治療的突破口。

4 結(jié)語

MDSCs與T淋巴細胞、B淋巴細胞的獲得性不同，其主要與炎癥及抗原處理密切相關(guān)，直接或間接損害CD4+、CD8+T細胞和NK細胞的效應細胞功能。除上述機制外，MDSCs還可能通過分泌高水平的蛋白水解酶如MMPs促進癌細胞侵襲和擴散；頭頸部鱗狀細胞癌患者組織芯片免疫組化染色分析顯示，頭頸部鱗狀細胞癌患者微血管密度明顯增加，其相關(guān)通路JAK2/STAT3及血管生成因子與MDSCs密切相關(guān)，提示MDSCs可能參與血管生成[56]。各通路、細胞因子間并非絕對獨立，亦存在相互介導或上下游誘導所致的MDSCs免疫抑制。

腫瘤周圍免疫抑制微環(huán)境是腫瘤形成的重要因素，即腫瘤是生長環(huán)境選擇的產(chǎn)物，而非局限于細胞毒作用，因此考慮患者的免疫狀態(tài)是抗癌的長久之計。MDSCs生物標志物的發(fā)現(xiàn)將更全面的反應患者免疫狀態(tài)，可開發(fā)一系列免疫狀態(tài)標記物作為交叉驗證線索，結(jié)合遺傳和生物腫瘤參數(shù)，設計最佳個體化治療。將目光從腫瘤微環(huán)境中的T細胞轉(zhuǎn)移至髓樣細胞，通過選擇性靶向MDSCs、抑制MDSCs免疫抑制活性、考慮其藥理阻斷作用、誘導MDSCs在人體分化為成熟的骨髓細胞或許能夠進一步壯大腫瘤免疫療法，將癌前病變炎癥環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榭拱┉h(huán)境，克服目前腫瘤治療的局限性。