PD-1 抑制劑誘發(fā)的藥物免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件的研究

張華陽，張興，李仕聰，靳東輝，張鵬

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300070）

程序性死亡蛋白1（PD-1）途徑在調(diào)節(jié)對(duì)外部微生物的有效免疫應(yīng)答所需的刺激信號(hào)與維持自身耐受所需的抑制信號(hào)之間的平衡中有著重要作用[1]。該途徑在腫瘤特異性T 細(xì)胞的免疫逃逸中也起著重要作用[2]。PD-1 是一種負(fù)性刺激表面受體，在活化的T 細(xì)胞上表達(dá)[3]。程序性死亡蛋白配體1（PD-L1）和程序性死亡蛋白配體2（PD-L2）可以在腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞上表達(dá)，包括那些浸潤的腫瘤。PD-1/PD-L1途徑的激活導(dǎo)致細(xì)胞毒性T 細(xì)胞應(yīng)答的抑制。抑制PD-1 與其配體的相互作用可顯著增強(qiáng)T 細(xì)胞的功能，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤活性[4]。

1 免疫相關(guān)不良事件及致命不良事件

免疫檢查點(diǎn)抑制劑針對(duì)T 細(xì)胞而非腫瘤細(xì)胞，因此有可能用于抵抗一系列惡性腫瘤[5]。盡管PD-1/PD-L1 抑制劑徹底改變癌癥治療的傳統(tǒng)方法，但與單克隆抗體等傳統(tǒng)化學(xué)治療制劑比較，出現(xiàn)不同的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events,irAEs）。 接受免疫療法的患者中超過60% 最終會(huì)產(chǎn)生irAEs，這在理論上可以影響身體任何器官[6-7]，最常見的是皮膚和胃腸道，其次是肺、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肌肉骨骼、腎、神經(jīng)、血液和心血管。IrAEs 通常發(fā)生在治療早期，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、可控，但有時(shí)irAEs 可致治療中斷，甚至發(fā)生暴發(fā)性和致命不良事件（fatal adverse effects, FAE）[8]。

與細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）比較，PD-1 抑制劑有著更小的FAE。PD-1 抑制劑最常見的FAE 是肺毒性死亡，其次是心臟毒性死亡、神經(jīng)毒性死亡和肝毒性死亡[8]。PD-1 抑制劑的FAE 發(fā)生率，可能與免疫抑制劑的劑量有相關(guān)性，PD-1 抑制劑的安全劑量為0.3 ～10.0 mg/kg[9]。與其他腫瘤干預(yù)措施相比，與免疫療法相關(guān)的FAE 發(fā)生率較小，為0.3% ～1.3%。這些往往在治療早期出現(xiàn)，在不同的方案中有不同的表現(xiàn)，并且經(jīng)常導(dǎo)致快速的臨床惡化。這些潛在的致命并發(fā)癥和早期治療癌癥的相關(guān)并發(fā)癥（發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、貧血癥等）對(duì)有效的多學(xué)科癌癥護(hù)理至關(guān)重要[8]。

1.1 皮膚

皮膚毒性表現(xiàn)是接受PD-1/PD-L1 藥物治療患者最常見的不良反應(yīng)之一，不論患何種腫瘤，接受PD-1/PD-L1 藥物的患者中超過三分之一的會(huì)有不同程度的皮膚毒性反應(yīng)出現(xiàn)[10-11]，如瘙癢、皮疹、濕疹、脫發(fā)、白癜風(fēng)、銀屑病和黏膜扁平苔蘚，這些皮膚不良事件絕大多數(shù)是自限性的，可局部使用皮質(zhì)類固醇、全身抗組胺治療，或無需治療，這些皮膚毒性反應(yīng)的發(fā)生與免疫抑制劑的劑量無相關(guān)性[12]。

1.2 胃腸道

胃腸道毒性是使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑后第二常見的irAEs。胃腸道最重要的irAEs 是腹瀉、腹痛、結(jié)腸炎、小腸結(jié)腸炎等[12-13]。PD-1 藥物的胃腸道副作用較小且嚴(yán)重程度較低[14]。腹瀉是服用免疫檢查點(diǎn)抑制劑患者最常報(bào)告的胃腸道癥狀。腹瀉的嚴(yán)重程度和發(fā)病率各不相同[5]。盡管與這些藥物相關(guān)的腹瀉通常是輕度或中度，但仍有少數(shù)患者（大多數(shù)研究中＜10%）患有嚴(yán)重腹瀉或危及生命[13]。藥物作用開始與胃腸道癥狀，尤其是腹瀉發(fā)作之間的間隔為1 ～32周，中位數(shù)為8 周[12]。當(dāng)懷疑出現(xiàn)胃腸道的irAEs 時(shí)，應(yīng)行常規(guī)的血液學(xué)和生化檢查、腹腔血清學(xué)檢查。建議行內(nèi)鏡檢查（包括乙狀結(jié)腸鏡和食管胃十二指腸鏡檢查）以評(píng)估黏膜炎癥程度，行內(nèi)鏡檢查的同時(shí)可從胃、十二指腸和結(jié)腸取得活檢樣本，以確定組織學(xué)炎癥變化，同時(shí)也排除巨細(xì)胞病毒性結(jié)腸炎[15]。

1.3 肺

有文章顯示，在接受PD-1/PD-L1 治療的患者中約有4% ～5% 患有肺炎[16-17]，PD-1/PD-L1 抑制劑可增加所有級(jí)別肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[18]。在另一項(xiàng)臨床研究中，肺癌患者使用PD-1 抑制劑發(fā)生肺炎的概率更高[19]?？赡艿脑蚴欠伟┗颊呤褂妹庖咭种苿└菀资狗尾慨a(chǎn)生irAEs[18]。PD-1 相關(guān)性肺炎是一種非傳染性肺部炎癥，其特征是間質(zhì)和肺泡浸潤，其表現(xiàn)復(fù)雜且不可預(yù)測(cè)，其癥狀是非特異性的，通常表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、呼吸急促和憋喘，并且該疾病傾向于比其他irAEs 更晚發(fā)生[9，16]。

如果高度懷疑肺炎，應(yīng)進(jìn)行常規(guī)胸部CT。不同類型的肺炎在影像學(xué)表現(xiàn)上有所不同，包括急性間質(zhì)性肺炎、隱源性組織性肺炎、過敏性肺炎和非特異性間質(zhì)性肺炎[17]。如果CT 掃描結(jié)果不確定，應(yīng)進(jìn)一步行支氣管鏡檢查，并行支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage, BAL），在這種情況下通常觀察到充滿淋巴細(xì)胞的BAL。若BAL 仍無法確定，經(jīng)支氣管活檢技術(shù)可顯示炎癥類型。事實(shí)上，免疫療法相關(guān)性肺炎的診斷仍然是一種排除性疾病的診斷，因?yàn)閮H根據(jù)癥狀和影像學(xué)來區(qū)分常規(guī)社區(qū)獲得性肺炎十分困難[18]。若患者診斷為肺炎，應(yīng)立即使用糖皮質(zhì)激素，幾乎所有肺炎通過藥物治療得到改善和治愈。然而，有些病例存在惡化甚至致命的可能。難治病例目前僅限于吸煙和有吸煙史患者，在患有潛在肺病的患者中難治性肺炎更為常見[17]。

1.4 內(nèi)分泌

內(nèi)分泌改變是免疫檢查點(diǎn)抑制劑常見的irAEs 之一，甲狀腺和垂體在所有內(nèi)分泌系統(tǒng)中最易受到影響[20]，原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全和胰島素缺乏型糖尿病的發(fā)生率相對(duì)較少[21]。大多數(shù)患者可無癥狀，或僅觀察到生化指標(biāo)的改變，但也有可能出現(xiàn)危及患者生命安全的內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的irAEs。

1.5 垂體

垂體炎是一種罕見但可能危及生命的嚴(yán)重irAEs。PD-1 抑制劑，包括Nivolumab 和Pembrolizumab，引發(fā)的垂體炎發(fā)生率分別為0.5% 和1.1%，目前還沒有關(guān)于PD-L1 抑制劑引發(fā)垂體炎的數(shù)據(jù)[20]。老年患者和男性患者更常見垂體炎[22]。發(fā)生垂體炎的患者，最初的臨床癥狀并不顯著，可為突發(fā)性頭痛、疲勞等，垂體形態(tài)可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而改變（即垂體增大，隨后是空蝶鞍），垂體功能部分或完全喪失，垂體的正常影像學(xué)圖像表現(xiàn)并不能排除垂體炎[23]。促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素和促性腺激素在垂體炎中受影響最大，皮質(zhì)激素軸的長(zhǎng)期衰竭也是嚴(yán)重后果[24]。

應(yīng)仔細(xì)評(píng)估接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑患者的垂體功能，發(fā)生垂體炎時(shí)，應(yīng)當(dāng)開始適當(dāng)?shù)募に靥娲委?。皮質(zhì)激素軸的失調(diào)通常是永久性的，需要永久的糖皮質(zhì)激素替代療法，而促甲狀腺素軸和促性腺軸的失調(diào)可能是暫時(shí)的。建議對(duì)出現(xiàn)任何可疑癥狀的患者和所有發(fā)生促甲狀腺激素（TSH）缺陷的患者進(jìn)行垂體炎的篩查[24]。此外，除常規(guī)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能外，在開始治療前評(píng)估皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素水平，至少每2、3 個(gè)周期1 次。避免低估腎上腺功能不全[24]。

1.6 甲狀腺

使用PD-1 或PD-L1 抑制劑與原發(fā)性甲狀腺功能障礙的發(fā)生有密切關(guān)系，主要包括原發(fā)性甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)和無痛性甲狀腺炎，其中甲狀腺功能減退癥最為常見，其次是甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺炎[20]。在應(yīng)用免疫療法的最初幾周內(nèi)，早期可發(fā)生無痛性甲狀腺炎[25]。免疫療法可能增加診斷甲狀腺功能障礙的困難程度[20]?；颊咄ǔo癥狀，少數(shù)患者可能出現(xiàn)疲勞、便秘、體重增加、痙攣等癥狀。當(dāng)懷疑出現(xiàn)甲狀腺功能減退時(shí)，應(yīng)當(dāng)測(cè)甲狀腺生化，包括TSH，游離T3和游離T4。如果TSH ≥10 IU 且T4和T3同時(shí)減少，則開始替代治療[26]。甲狀腺炎引起的甲狀腺功能亢進(jìn)的持續(xù)時(shí)間通常很短，不需要額外的治療[20]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)系統(tǒng)的irAEs，包括腦膜炎、邊緣性腦炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、顱內(nèi)多發(fā)性神經(jīng)病、肌無力綜合征和肌炎。其臨床表現(xiàn)大多數(shù)為非特異性表現(xiàn)，如頭暈、頭痛、味覺障礙、感覺障礙及周圍神經(jīng)病變。特異性表現(xiàn)為吉蘭巴雷綜合征、過敏性神經(jīng)病、肌無力等[27]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療期間發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAEs 的中位時(shí)間為8 周（5 d 至19 周）[28]。當(dāng)懷疑存在免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)，可行腰椎穿刺、肌電圖及檢測(cè)自身抗體[27]。目前尚未存在針對(duì)免疫相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)病變的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，大多數(shù)患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)副作用時(shí)，應(yīng)停止免疫治療，并開始使用激素，可明顯改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[27-28]。

2.1 心血管系統(tǒng)

免疫相關(guān)的心臟毒性事件被認(rèn)為是irAEs 中罕見但致命的事件，其類型多種多樣，包括暴發(fā)性淋巴細(xì)胞性心肌炎、室上性和室性心律失常、心包疾病，甚至Takotsubo 樣心肌病[29]。呼吸困難、心悸和充血性心力衰竭是最常見的臨床表現(xiàn)。診斷通常依賴心臟生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢查，必要時(shí)行心內(nèi)膜心肌活檢。免疫介導(dǎo)的心臟毒性其治療方案仍然有限，通常側(cè)重于免疫抑制[29]。

任何接受免疫療法的患者中，心肌炎的發(fā)生率＜1%[29]。免疫相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)因人而異，可包括無癥狀的心臟生物標(biāo)志物升高、非特異性不適癥狀、或暴發(fā)性充血性心力衰竭和心源性休克。免疫相關(guān)性心肌炎患者幾乎均表現(xiàn)出心肌生物標(biāo)志物的升高，如肌鈣蛋白和肌酸激酶升高，也有心電圖和超聲心動(dòng)圖的異常表現(xiàn)，但異常表現(xiàn)并不總是存在[31]。任何形式的免疫相關(guān)心臟毒性患者的心血管病死率估計(jì)高達(dá)27%，心肌炎患者的病死率接近50%[30]。

當(dāng)懷疑出現(xiàn)心血管毒性時(shí)，初步評(píng)估應(yīng)包括詳細(xì)的病史和體格檢查，檢測(cè)心臟生物標(biāo)志物（CK-MB、TNT）、BNP、NT-proBNP 以評(píng)估心肌，必要時(shí)行超聲心動(dòng)圖、MRI 檢查[30]。目前診斷心肌炎金標(biāo)準(zhǔn)是心內(nèi)膜下心肌活檢。在診斷出免疫相關(guān)性心肌炎后，可用高劑量類固醇激素對(duì)癥治療[32]。

2.2 輸注相關(guān)不良反應(yīng)

與靶向藥物比較，PD-1/PD-L1 藥誘發(fā)的輸注反應(yīng)非常罕見，在Ⅲ期研究中僅占irAEs 的1%[33]。有相關(guān)文獻(xiàn)已描述多種免疫抑制劑誘發(fā)的發(fā)熱、寒戰(zhàn)和輸液反應(yīng)[34]。在發(fā)生輸注相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，可以用退熱藥對(duì)癥治療發(fā)熱、寒戰(zhàn)。在3 級(jí)輸液反應(yīng)的情況下，可在發(fā)生超敏反應(yīng)時(shí)靜脈輸注抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇藥物對(duì)癥治療[35]。

3 結(jié)語

免疫抑制劑顯著改變惡性腫瘤的預(yù)后，受益于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者數(shù)量呈指數(shù)增長(zhǎng)，在疾病控制和總體存活方面有良好前景，但同時(shí)也導(dǎo)致irAEs 甚至FAE 的出現(xiàn)。盡管這些irAEs 的癥狀通常易于控制，但有時(shí)也會(huì)對(duì)患者構(gòu)成威脅，可導(dǎo)致治療中斷，甚至危及患者生命。所以在治療初期，就要強(qiáng)調(diào)對(duì)患者及家屬的宣教，讓其了解免疫療法與傳統(tǒng)治療手段的不同，有出現(xiàn)irAEs 可能，且有停用免疫抑制劑后免疫功能仍會(huì)受到影響的現(xiàn)象。抑制劑誘發(fā)的irAEs 與自身免疫性疾病，某些傳染病、內(nèi)分泌疾病及器官特異性疾病相鑒別，應(yīng)在治療前進(jìn)行常規(guī)篩查，在免疫治療的初期階段開始關(guān)注可能發(fā)生的irAEs 癥狀，采取有效和精確的診斷和治療方法，以降低irAEs 的嚴(yán)重程度。不同臨床科室之間的互相溝通和配合是完成此項(xiàng)任務(wù)的關(guān)鍵，也是最小化irAEs 風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。