妊娠期甲狀腺功能減低相關(guān)機(jī)制探討

廖晗甦 龍俊青 黃飛燚 寧思婷 胡雪樺 彭晶 陳元芳 楊欽靈

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院 廣西 南寧 530000）

隨著我國孕婦平均年齡的增大，妊娠期甲狀腺功能減退癥在臨床上發(fā)病率逐年升高，研究發(fā)現(xiàn)妊娠期甲狀腺功能減退可引起相關(guān)的不良妊娠事假，如如自然流產(chǎn)、胎盤早剝、胎兒宮內(nèi)生長受限、貧血、早產(chǎn)等，甚至影響到胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，臨床對(duì)于妊娠期甲狀腺功能減低越來越重視，但目前對(duì)于其病因的研究目前并不是清楚。

很多研究表明，Notch信號(hào)通路在機(jī)體中的作用廣泛，早在胚胎時(shí)期就對(duì)各種干細(xì)胞的分化、神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的發(fā)育以及器官的發(fā)育起到重要的調(diào)節(jié)作用[1]，Notch信號(hào)通路的增強(qiáng)或者激活，可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖，而Notch的抑制則可以使細(xì)胞表現(xiàn)在增殖速度減慢，甚至凋亡[2]。本研究主要通過檢測(cè)妊娠期孕婦血清中Notch-1、Jagged-1相關(guān)蛋白含量，探討其可能的機(jī)制。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1－12月就診于我院產(chǎn)科門診或產(chǎn)科病房孕婦50例，孕周（24～36）周，妊娠次數(shù)1～3次不等，孕婦年齡20～37歲。在妊娠后期(16～20 周)采集靜脈血檢測(cè)血清促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）水平，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果診斷為甲狀腺功能減低孕婦25例，納入觀察組；甲狀腺功能正常25例，納入對(duì)照組。所有孕婦簽署的知情同意之后，在妊娠后期(24～36周)空腹抽取靜脈血5ml，使用西門子全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清TSH、FT4水平。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用 201l 年美國甲狀腺學(xué)會(huì)《妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》及《中國甲狀腺疾病診治指南》的推薦標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)及既往病史表現(xiàn)為：容易疲勞、乏力怕冷、皮膚干燥、心動(dòng)過緩、毛發(fā)稀疏等；血清學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)促甲狀腺素TSH大于2.5mU/L（正常范圍0.2mU/L～2.5mU/L），血清游離甲狀腺素FT4在正常水平（7.5～21.1Pmol/L），診斷為亞臨床型甲狀腺功能減低；或低于7.5Pmol/L，診斷為臨床甲狀腺功能減低。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

孕婦于清晨空腹采集肘窩靜脈血，免疫發(fā)光法檢測(cè)血清中TSH、FT4含量；用Notch-1、Jagged-1蛋白ELISA試劑盒（TAKARA公司）方法檢測(cè)血清中Notch-1和Jagged-1蛋白含量，根據(jù)產(chǎn)品說明書繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線方程后計(jì)算得出相應(yīng)結(jié)果；

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，用二項(xiàng)二元Logistic回歸分析比較兩組患者的血清Notch-1、Jagged-1水平及其余基礎(chǔ)指標(biāo)水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系。

2.結(jié)果

觀察組孕婦Notch-1蛋白及RNA均比對(duì)照組降低觀察組孕婦血清TSH含量與對(duì)照組相比明顯升高，且FT4含量與對(duì)照組相比明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在孕婦血清Notch-1蛋白檢測(cè)結(jié)果中顯示，觀察組孕婦血清中Notch-1蛋白為（128.75±18.97）Pg/ml，顯著低于對(duì)照組（225.62±24.63）Pg/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)在RT-PCR檢測(cè)Notch-1 RNA含量結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，觀察組孕婦血清中Notch-1 RNA含量比對(duì)照組明顯降低[（3.15±0.62）VS（1.28±0.52）]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表。

表 對(duì)照組、觀察組孕婦血清各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表 對(duì)照組、觀察組孕婦血清各項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

項(xiàng)目/組別 對(duì)照組 觀察組 t P TSH（mU/L） 1.89±0.98 5.64±1.23 15.45 ＜0.01 FT4（Pmol/L） 18.73±4.56 13.57±8.72 3.4 ＜0.01 Notch-1 RNA（2-△△CT） 3.15±0.62 1.28±0.52 14.98 ＜0.01 Notch-1蛋白（Pg/ml） 225.62±24.63 128.75±18.97 20.19 ＜0.01

3.討論

Notch基因是由Thomas Hunt Morgan在1971年首次發(fā)現(xiàn)，其一共存在Notch-1、2、3、4四種受體。其中Notch-1的作用較為明顯，也是近些年來學(xué)者們的研究熱點(diǎn)所在。Notch信號(hào)通路屬于一條比較保守的信號(hào)通路，在細(xì)胞的增殖、分化以及凋亡中發(fā)揮著不容忽視的作用[3]。很多研究表明，Notch信號(hào)通路在機(jī)體中的作用廣泛，早在胚胎時(shí)期就對(duì)各種干細(xì)胞的分化、神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的發(fā)育以及器官的發(fā)育起到重要的調(diào)節(jié)作用[4]，Notch信號(hào)通路的增強(qiáng)或者激活，可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖，而Notch的抑制則可以使細(xì)胞表現(xiàn)在增殖速度減慢，甚至凋亡[5]。

本研究中妊娠期孕婦血清中Notch-1蛋白水平及其受體水平均低于對(duì)照組，說明妊娠期甲減的機(jī)制是跟Notch-1信號(hào)通路的活躍性降低有關(guān)。Notch信號(hào)通路受體蛋白的配體，同為Ⅰ型跨膜蛋白，脊椎動(dòng)物中的Notch配體主要分為Delta-1和Jagged/serrate兩種，目前發(fā)現(xiàn)人類的Notch信號(hào)通路配體主要有Dll1、3、4和Jagged1、2。有研究證實(shí)，Jagged1在人體中各種關(guān)鍵細(xì)胞，如骨髓減重質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、T、B淋巴細(xì)胞等均有表達(dá)，并且可以誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞、胸腺細(xì)胞的分化，在機(jī)體各項(xiàng)機(jī)能的調(diào)解中起到重要作用[5]。

本研究提示我們下一步可針對(duì)Notch-1信號(hào)通路進(jìn)行進(jìn)一步研究，為防止妊娠期甲狀腺功能減低提供新的思路。