黎明前的曙光

余淳

第一支 COVID-19 疫苗即將正式完成臨床試驗(yàn)，而且效力與安全性值得期待，全世界終于看到一線曙光。疫情進(jìn)入第二階段，將挑戰(zhàn)政府搶疫苗與分配疫苗的能力。醫(yī)藥業(yè)則必須快速量產(chǎn)、建造物流體系，人類能否憑自己之力恢復(fù)秩序，還是會(huì)因?yàn)橘Y源的爭(zhēng)奪陷入更深的混亂？

輝瑞制藥（Pfizer）和德國伙伴（BioNTech）11月9日宣布，它們聯(lián)手研發(fā)的 2019 新冠肺炎病毒疾病（COVID-19）疫苗第三期臨床試驗(yàn)初步分析顯示，對(duì) COVID-19 的預(yù)防效果超過 90%。首支新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫苗即將完成臨床試驗(yàn)，而且效果令人振奮。

截至本周，疫情肆虐已經(jīng)造成全球120萬人死亡并且沒有減緩的跡象，重創(chuàng)全世界經(jīng)濟(jì)，打亂了人們的日常生活。

如果疫苗順利于 12 月上市，將是破紀(jì)錄的開發(fā)速度。一般藥物從開發(fā)到驗(yàn)證完成需要 5～8 年，但疫情暴發(fā)至今約 9 個(gè)月就出現(xiàn)疫苗，似乎顯現(xiàn)出全球醫(yī)藥界的努力獲得了初步成功。本期筆者整理了12道Q&A問答來討論此次科技突破的意義（筆者是生物學(xué)的碩士，熟悉疫苗的基礎(chǔ)，但不是醫(yī)師或免疫學(xué)家）。

1. 疫苗研發(fā)合作方的分工是怎樣的？

德國醫(yī)藥新創(chuàng) BioNTech 與合作伙伴輝瑞合作開發(fā)的疫苗即將完成第三期臨床試驗(yàn)，雙方初步資料顯示效果卓越。

其中，BioNTech 負(fù)責(zé)開發(fā)疫苗。其原本研究針對(duì)癌細(xì)胞的 RNA 治療方法。后來創(chuàng)辦人夫妻檔Ugur Sahin與Oezlem Tuereci眼見疫情嚴(yán)重，選擇用同樣的概念研發(fā) COVID-19 疫苗。

而輝瑞大藥廠（Pfizer）是醫(yī)藥巨頭，負(fù)責(zé)疫苗的規(guī)?；c商業(yè)化。其除了注資之外，主要負(fù)責(zé)執(zhí)行臨床試驗(yàn)、執(zhí)照申請(qǐng)、公關(guān)行銷、量產(chǎn)及上架，任務(wù)量來說不亞于 BioNTech。

2. 疫苗效果如何？

食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）要求疫苗效果至少達(dá)到50%才行。而BioNTech/輝瑞團(tuán)隊(duì)（以下統(tǒng)稱輝瑞）宣布目前觀察效果為 90%，是高分通過。90% 約略與小兒麻痺疫苗相當(dāng)，遠(yuǎn)高于流感疫苗的 40%～60%。

3. 90%有效是什么意思？

此處是指能降低 90% 的感染幾率，舉個(gè)例子：在同樣的狀況下，如果未接受疫苗的人有 10 個(gè)染病，接受疫苗的只有最多 1 人染病。

實(shí)際的做法是輝瑞招募志愿者注射疫苗，其中一半受試者為試驗(yàn)組，打的是真疫苗。疫苗共兩劑，相隔 21 天。另一半為控制組，注射的是安慰劑（指病人雖然獲得無效的治療，但卻“預(yù)料”或“相信”治療有效，而讓病患癥狀得到舒緩的現(xiàn)象。又名偽藥效應(yīng)、假藥效應(yīng)、代設(shè)劑效應(yīng)），受試者與施打者均不知情。

注射后，受試者回家正常生活，需定期回報(bào)狀況，例如有沒有感染、副作用等。回報(bào)資料則交給外部獨(dú)立的資料監(jiān)督委員會(huì)（Data Monitoring Committee， DMC），輝瑞本身看不到集體資料。

根據(jù)初步結(jié)果，接種兩劑中第二劑的 7天后以及接種第一劑的28天后，達(dá)到保護(hù)病患效果。輝瑞方面稱，這種實(shí)驗(yàn)性疫苗對(duì)COVID-19的預(yù)防效果超過 90%，是對(duì)抗新型冠狀病毒疫情的重大勝利

當(dāng)感染病例累積到一定數(shù)目，資料委員會(huì)就會(huì)像大選開票一樣，查看所有資料，一一比對(duì)感染者是屬于試驗(yàn)組還是控制組。輝瑞宣稱疫苗有 90% 的效果，因此可推論其中最多 9 位病人是屬于試驗(yàn)組。

4. 疫苗安全嗎？

目前還不能確定，但苗頭不錯(cuò)，本次分析包含 43538 位志愿者接受試驗(yàn)，輝瑞方面稱未觀察到嚴(yán)重的安全疑慮，但英國媒體報(bào)道有暫時(shí)性的暈眩。

目前的資料僅限于打完第二劑疫苗后 7 天，接下來輝瑞還要監(jiān)控之后的14 天，另外還要跟蹤施打后兩年的狀況。

5. 有疫苗就能消滅疫情嗎？

不行，從疫苗上市到普及還有很長(zhǎng)一段路要走。

目前輝瑞只提到疫苗讓人不生病，但并沒有說能預(yù)防受試者帶病原或傳播病毒。

6. 這支疫苗如何發(fā)揮效果？

本次的mRNA疫苗是根據(jù)新冠肺炎病毒表面的棘蛋白（spike protein）所設(shè)計(jì)

疫苗的作用是讓身體提前遇上致病物質(zhì)（pathogen），發(fā)動(dòng)免疫機(jī)制，培養(yǎng)出能快速產(chǎn)生對(duì)應(yīng)抗體的細(xì)胞。等到身體有一天碰上真正的病毒時(shí)，就能快速反應(yīng)。

生物的蛋白質(zhì)編碼于 DNA 之中，DNA 先轉(zhuǎn)錄為 mRNA（messenger-ribonucleic acid，核糖核酸信息載體）。mRNA 催動(dòng)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì)生成機(jī)制，轉(zhuǎn)譯出蛋白質(zhì)。傳統(tǒng)的疫苗包含注射已削弱的致病物質(zhì)（如小兒麻痹疫苗）、部分碎片（如 B 型桿菌疫苗）或是已死的致病物質(zhì)（如流感疫苗）。

當(dāng)mRNA 被注入人體，人類的細(xì)胞會(huì)將之轉(zhuǎn)譯出棘蛋白，免疫系統(tǒng)就會(huì)辨識(shí)：“出現(xiàn)外來蛋白”！很像以前碰過的壞東西！快生產(chǎn)出抗體對(duì)付它！于是人類有了免疫能力。本次疫苗的兩劑分別模擬不同的棘蛋白，以提高疫苗效果。

mRNA 疫苗的優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)快速、安全，以及已在一些癌癥上證明有效，但這將是首次用于流行性疾病。

7. 疫苗的缺點(diǎn)？

最大的問題是mRNA在室溫下會(huì)溶解，因此這個(gè)疫苗需保存于-70℃ 中，略高于干冰（-78.5℃）的溫度。輝瑞還要建立冷鏈（cold chain）物流，確保從生產(chǎn)、運(yùn)送、保存到施打都符合標(biāo)準(zhǔn)，是一大挑戰(zhàn)。

中國大中型城市的醫(yī)療水準(zhǔn)高、人口密集，疫苗不必離冰庫太久或太遠(yuǎn)，施打疫苗應(yīng)該不是問題。但偏遠(yuǎn)地區(qū)缺乏冷鏈設(shè)施或合格的醫(yī)療人員，施打品質(zhì)就存在問題，好在目前國內(nèi)的疫情在偏遠(yuǎn)地區(qū)基本沒有出現(xiàn)。

8. 其他類型的疫苗開發(fā)進(jìn)度如何？

根據(jù)《自然》（Nature）雜志 9 月的統(tǒng)計(jì)，全球有 166 個(gè)疫苗正在開發(fā)的路上，其中 29 個(gè)已進(jìn)入或?qū)⑦M(jìn)入臨床試驗(yàn)期。

當(dāng)前來看，輝瑞是第一個(gè)公布第三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的團(tuán)隊(duì)，緊追在后的是 Moderna 與劍橋大學(xué)/AstraZeneca 團(tuán)隊(duì)。再往后有 Johnson & Johnson、Novavax、Sanofi-GSK 與 Merck 等，正將跨入第三期測(cè)試。

中國有四支疫苗也進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但尚未正式公布第三期試驗(yàn)結(jié)果，其中一家剛被巴西命令暫停試驗(yàn)。

好消息是領(lǐng)先的三家都是用 mRNA 疫苗針對(duì)棘蛋白，其他的 26 家也大部分都是針對(duì)棘蛋白。因此如果輝瑞的疫苗有效，其他疫苗也很可能有效，只是效果與安全性不同。輝瑞的 90% 將成為一道低標(biāo)，未來低于 90% 的疫苗都不容易取得核準(zhǔn)許可。

另外一個(gè)好消息是Moderna的疫苗只需要 -20℃ 保存。劍橋大學(xué)/AstraZeneca的疫苗只需冷藏，且據(jù)說儲(chǔ)備產(chǎn)能已達(dá)一年 2 億支，因此有可能第一支抵達(dá)中國的不是輝瑞的疫苗。

9. 俄羅斯不是已經(jīng)有疫苗上市了？

俄羅斯于8 月核準(zhǔn)疫苗上市，命名為 Sputnik V，取名自蘇聯(lián)率先發(fā)射至太空軌道的人造衛(wèi)星“史普尼克 1 號(hào)”。

然而就在輝瑞發(fā)布結(jié)果的隔天，俄羅斯才公布第三期臨床試驗(yàn)的初期結(jié)果——共 16000 位受試者參與，并宣稱Sputnik V有92%的功效。明眼人一看，就明白該疫苗還未完成臨床試驗(yàn)就上市了。

其實(shí)疫苗的開發(fā)時(shí)間大家都差不多，真正的考驗(yàn)是臨床試驗(yàn)的速度與執(zhí)行水準(zhǔn)。千萬不要出現(xiàn)用大眾代替志愿者承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。

10. 疫苗的優(yōu)先施打順序是怎么安排的？

輝瑞的資料監(jiān)督委員會(huì)將在出現(xiàn)第 164 個(gè)病例時(shí)做最后一次開票，大約在11月下旬。諷刺的是，試驗(yàn)進(jìn)度飛快是因?yàn)闅W美疫情暴發(fā)，受試者被病毒感染概率增大。相對(duì)而言，中國與新西蘭的疫苗開發(fā)者比較吃虧，因?yàn)闊o法快速累積病例。

委員會(huì)將根據(jù)第二劑疫苗施打后 14 天的反應(yīng)分析疫苗的效果與副作用。若一切良好，輝瑞將向藥品監(jiān)管單位申請(qǐng)加速審查。同時(shí)輝瑞將加緊量產(chǎn)與運(yùn)送，收購冰箱、液態(tài)氮、保溫箱等設(shè)施，預(yù)估將于 2020 年底生產(chǎn) 5000 萬支疫苗，供 2500 萬人施打（一人兩劑），在 2021 年生產(chǎn) 13 億支疫苗。

新疫苗進(jìn)入沖刺期

接著還要解決兩個(gè)頭痛的問題：哪一些國家先獲得疫苗？哪一些人先獲得施打疫苗？前者取決于國家與企業(yè)之間的協(xié)議。目前已知?dú)W盟跟 Pfizer 預(yù)訂了2億劑，有權(quán)加購1億劑;日本預(yù)訂1.2億劑;美國預(yù)訂1億劑，可加購5000萬劑;英國預(yù)訂3000萬劑;這表示 2020 年的產(chǎn)能已經(jīng)分光了。

個(gè)人的施打疫苗順序主要是參考職業(yè)分工和社會(huì)階層——急診人員、救護(hù)車司機(jī)等是第一優(yōu)先;老人、身體虛弱者其次;接下來是身處高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境的，如教師、監(jiān)獄中的老年人等。然后是青少年、兒童，任職于旅館、餐廳、工廠的人，最后是其他人，絕大部分人明年之內(nèi)可能也打不到疫苗。

11. 疫苗對(duì)科技和商業(yè)有何影響？

如前述，這是一場(chǎng)綜合性的競(jìng)賽。從開發(fā)疫苗起跑，現(xiàn)在進(jìn)入了臨床試驗(yàn)的最后階段。接下來比生產(chǎn)、遞送，以及分配。哪一個(gè)政府能盡快談判價(jià)格、取得疫苗，以及安全地施打疫苗，就能率先恢復(fù)經(jīng)濟(jì)運(yùn)轉(zhuǎn)。

另一個(gè)綜合性的問題是人員管理。BioNTech 創(chuàng)辦人預(yù)期疫苗效果能維持至少一年。這表示接下來兩年內(nèi)，將同時(shí)存在四種人：已施打過疫苗;染病后痊愈并有免疫力;未施打過疫苗;施打過疫苗但失去免疫力。

前兩類人顯然應(yīng)享有較大自由，可以旅游、聚會(huì)等。因此需要某種數(shù)字認(rèn)證，能快速辨識(shí)已有免疫力的人。這套系統(tǒng)必須適用機(jī)場(chǎng)、車站，也必須能跨國使用，許多企業(yè)應(yīng)該也樂于采納。診斷、藥物與疫苗是三位一體，政府、企業(yè)與人民必須三方合作。

12. 疫苗對(duì)未來社會(huì)有何影響？

疫苗將重振人們對(duì)未來的期待，實(shí)體經(jīng)濟(jì)有望重啟，由蟄伏改為進(jìn)取，開始加大投資，或順勢(shì)內(nèi)部改革，以預(yù)作準(zhǔn)備。

但影響也不全是正面的，爭(zhēng)取疫苗本身是一場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，將激化國家間的敵對(duì)關(guān)系，也考驗(yàn)社會(huì)的團(tuán)結(jié)。如果疫苗成功控制疫情，那將是全球生醫(yī)產(chǎn)業(yè)的里程碑，人類要把握這次危機(jī)，建立醫(yī)療體系的韌性，準(zhǔn)備面對(duì)下一個(gè)挑戰(zhàn)。