宮頸癌綜合預(yù)防和控制的應(yīng)用和前景

余艷琴，郝金奇，徐慧芳，韋夢娜，喬友林

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 腫瘤醫(yī)院流行病學(xué)室 國家癌癥中心 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100021 2包頭醫(yī)學(xué)院臨床流行病研究中心，內(nèi)蒙古包頭 014010 3包頭醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭 014010

宮頸癌是中國乃至全世界女性第二大惡性腫瘤，全球約有57萬新發(fā)病例和31.1萬的死亡病例，位于全球女性發(fā)病和死亡的第4位，在中低收入國家中宮頸癌發(fā)病和死亡僅次于乳腺癌，位于第2位；分別占全球新發(fā)和死亡病例的86%和88%，如果不及時采取行動，到2030年宮頸癌死亡人數(shù)預(yù)計(jì)將增加50%[1- 2]。據(jù)估計(jì)，2015年我國宮頸癌新發(fā)病例約為10萬例，死亡病例約為3萬例[3]，可見宮頸癌的防治刻不容緩。2017年第70屆世界衛(wèi)生大會通過基于證據(jù)干預(yù)措施共88項(xiàng)，有16項(xiàng)是最具有成本效益、最有效可行的措施，其中包括針對9～13歲女孩接種人乳頭瘤狀病毒(human papillomavirus，HPV)疫苗和30～49歲婦女進(jìn)行篩查，可見宮頸癌是可防可治的癌癥[4]。因此，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)呼吁各個國家、社會組織、團(tuán)體采取行動，在2013至2020年最大程度預(yù)防、控制及消除宮頸癌及其引起的疾病。Lancet系列報道稱，如果不采取行動，預(yù)計(jì)到2030年宮頸癌的發(fā)病人數(shù)至少增加25%，超過70萬/年[5]。如何開展宮頸癌防控，是世界性的公共衛(wèi)生問題。目前在WHO、兒童基金會和聯(lián)合國婦女委員會等多部門的共同參與下發(fā)起并制定了全球?qū)m頸癌的綜合防治方案，目的是進(jìn)一步擴(kuò)大宮頸癌的預(yù)防、篩查和治療，尤其是針對中低收入國家而言宮頸癌防治的意義重大。為了響應(yīng)這個行動，WHO督促各國領(lǐng)導(dǎo)人做出承諾并采取相應(yīng)的措施(如增加人力和財(cái)政資源)用于宮頸癌綜合防治，依據(jù)本國國情并結(jié)合目前國際上比較認(rèn)可的宮頸癌綜合防治策略，制定適合本國宮頸癌防治方案；同時希望各國領(lǐng)導(dǎo)人在2018年9月27日聯(lián)合國大會中簽署該項(xiàng)協(xié)議—“減少或者消除由慢性非傳染性疾病導(dǎo)致的癌癥”[4，6- 7]。

目前國際上認(rèn)可并推薦的宮頸癌防控方案是：(1)對公眾進(jìn)行健康教育、提供衛(wèi)生信息與健康服務(wù)及在人群中接種HPV疫苗；(2)對適宜年齡段的婦女進(jìn)行宮頸癌篩查，目的是早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷癌前病變的婦女及時隨訪及預(yù)防性治療；對有需要的患者進(jìn)行疼痛管理與姑息治療?？梢妼m頸癌綜合防治體系對于降低宮頸癌的疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義，尤其是對發(fā)展中國家宮頸癌發(fā)病和死亡率高，而經(jīng)濟(jì)發(fā)展、衛(wèi)生資源與條件不均衡等情況下，如何更有效、更經(jīng)濟(jì)的實(shí)施宮頸癌的綜合防治，是宮頸癌防控的關(guān)鍵步驟。

進(jìn)一步推進(jìn)宮頸癌的疫苗接種率

接種HPV疫苗是預(yù)防宮頸癌發(fā)生的重要手段之一，HPV疫苗接種可以預(yù)防至少80%的目標(biāo)人群[8]。目前在美國、加拿大、澳大利亞等發(fā)達(dá)國家已證實(shí)接種HPV疫苗可以大幅度降低宮頸癌的發(fā)病和死亡風(fēng)險，為消除宮頸癌帶來希望。近10年來，高收入發(fā)達(dá)國家和地區(qū)進(jìn)行常規(guī)接種HPV疫苗，接種人群和未接種疫苗的人群中(因群體免疫)HPV感染率以及宮頸相關(guān)疾病的檢出率大幅度降低；同時人群免疫覆蓋率較高。例如在最早引進(jìn)HPV疫苗的澳大利亞，觀察到HPV四價疫苗的群體效應(yīng)，以引進(jìn)疫苗之前的未接種人群為參照，疫苗接種6年后人群HPV16、18、6、11的感染率下降了約93%，而在未接種人群中HPV16、18、6、11感染率也下降了約35%；依據(jù)2003至2009年的數(shù)據(jù)顯示可以降低18歲以下女性的高度宮頸病變的發(fā)病率[9]。Lancet系列報道稱，對179個(多為中低收入)國家中12歲女孩接種HPV疫苗，可以預(yù)防宮頸癌69萬新發(fā)病例與42萬死亡病例[8]。假設(shè)HPV疫苗保護(hù)效果是終身的且保護(hù)率在70%，在10～29歲的女孩中至少接種一劑HPV疫苗可以避免宮頸癌中大約365 000例病例和15 000例死亡[8]，若不實(shí)施HPV疫苗接種，預(yù)計(jì)世界范圍內(nèi)將會有190萬和100萬的宮頸癌新發(fā)與死亡病例[8]。WHO建議具備一定條件的國家應(yīng)當(dāng)將預(yù)防性HPV疫苗接種作為常規(guī)接種或者計(jì)劃免疫，并將其作為預(yù)防宮頸癌和其他HPV相關(guān)疾病防控策略的一部分。目前有80多個國家已正式將HPV疫苗納入其國家免疫計(jì)劃中，但是全世界只有約3%的適齡女孩接種了HPV疫苗，可見HPV疫苗接種率不容樂觀[10]。截止2014年底，據(jù)加泰羅尼亞腫瘤研究所估計(jì)全世界范圍內(nèi)5900萬名女性接受了至少一劑HPV疫苗(在10～14歲和15～19歲接種率分別是8.2%和7.1%)[8]。只有當(dāng)HPV疫苗接種覆蓋率大于50%，可以減少HPV及相關(guān)疾病的感染率，才出現(xiàn)人群預(yù)防效果即達(dá)到群體免疫效應(yīng)。國際上臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，二價疫苗的保護(hù)效力持續(xù)9.4年以上，四價疫苗加衛(wèi)苗(Gradasil)可維持10年，對于九價疫苗的保護(hù)效力尚無長期持續(xù)性數(shù)據(jù)，可見疫苗可以提供更長期的保護(hù)作用[11- 12]。

我國大陸地區(qū)在2016、2017年HPV二價和四價疫苗相繼上市以及等待批準(zhǔn)上市的國產(chǎn)二價疫苗的臨床試驗(yàn)均證實(shí)，我國人群接種HPV疫苗的有效性和安全性較好[13]。2018年國家食品藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)九價HPV疫苗上市，但目前國內(nèi)尚無九價HPV疫苗相關(guān)研究數(shù)據(jù)。

HPV預(yù)防性疫苗可以有效降低HPV持續(xù)性感染及相關(guān)臨床疾病，但是關(guān)于HPV疫苗接種目前還存在如下問題：(1)HPV疫苗接種率低尤其是在低收入國家或地區(qū)適齡女性疫苗接種率很低，如在高、中、低及極低收入國家中10～14歲兒童HPV疫苗的接種率分別是32.0%、15.2%、1.0%和0.2%[14]。(2)因HPV疫苗接種劑次增加適齡女性接種率下降。如2007年澳大利亞10～13歲女性人群中HPV疫苗1、2、3劑接種率分別是83.2%、79.8%及73.0%[15]。(3)接種預(yù)防性HPV疫苗有效性和安全性較好，但是已有的HPV疫苗并未涵蓋致宮頸癌的所有型別，因此婦女(接種、未接種的)均需要進(jìn)行宮頸癌篩查。

進(jìn)一步完善宮頸癌篩查策略

篩查是降低宮頸癌發(fā)病和死亡的有效手段之一。篩查可以快速預(yù)防女性的侵襲性宮頸癌及癌前病變，但通常需要10～20年以上才能達(dá)到高覆蓋率和高質(zhì)量的整個篩查、診斷和治療過程，WHO建議在全球范圍內(nèi)開展宮頸癌的篩查及早診早治。對于部分發(fā)達(dá)國家或地區(qū)而言，宮頸癌篩查的技術(shù)和方法比較成熟且篩查方案比較完善，所以宮頸癌防控前景良好。如美國為降低宮頸癌的發(fā)病率、死亡率并且保證宮頸癌篩查策略能夠持續(xù)有效地開展，在上世紀(jì)50年代采用細(xì)胞學(xué)篩查方法并建立了完善的細(xì)胞學(xué)篩查體系，在2014年將HPV DNA分型檢測作為宮頸癌初篩方法使用。然而，對于發(fā)展中國家人口基數(shù)大、衛(wèi)生資源有限，宮頸癌篩查的關(guān)鍵是制定篩查方案和選擇合適的篩查方法。目前有研究證實(shí)，高危型HPV DNA檢測和液基細(xì)胞學(xué)檢查是最有效的宮頸癌篩查手段；醋酸/碘染色是欠發(fā)達(dá)地區(qū)宮頸癌初篩的替代手段。因HPV DNA檢測具有高敏感度和高重復(fù)性，首次提出將其用于人群宮頸癌初篩，該項(xiàng)研究成果獲得WHO、國際癌癥研究署的認(rèn)可，為中國和其他發(fā)展中國家應(yīng)用HPV DNA檢測進(jìn)行宮頸癌初篩在準(zhǔn)確性和可行性方面提供了強(qiáng)有力依據(jù)[16]。因液基細(xì)胞學(xué)檢查閱片工作量大、醫(yī)生技術(shù)水平要求高等問題的存在，很多發(fā)展中國家更傾向于使用快速、簡易、低成本的HPV DNA檢測方法。

依據(jù)國際和國內(nèi)宮頸癌篩查的現(xiàn)有數(shù)據(jù)與經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國目前現(xiàn)有經(jīng)濟(jì)狀況、醫(yī)療衛(wèi)生資源的配置(尤其是基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)情況)等狀況，我國制定并推行“兩癌篩查”計(jì)劃，對農(nóng)村地區(qū)35～64歲進(jìn)行宮頸癌篩查，但是宮頸癌防治效果不明顯，目前凸顯出來的問題是漏診率高、陰性預(yù)測值低、細(xì)胞學(xué)閱片工作量大等問題。針對我國龐大的人口基數(shù)、基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的服務(wù)能力和細(xì)胞學(xué)診斷水平等，我國農(nóng)村地區(qū)宮頸癌篩查中需要探索新的篩查策略或方法克服以上問題并延長篩查周期。我國學(xué)者和專家在全國進(jìn)行了多中心的真實(shí)世界研究，但是缺乏相關(guān)的隊(duì)列研究結(jié)果驗(yàn)證各篩查方案的各自優(yōu)劣性。HPV臨床注冊試驗(yàn)證實(shí)，HPV篩查對于降低浸潤性宮頸癌發(fā)病率顯著優(yōu)于細(xì)胞學(xué)且陰性預(yù)測值較高，但是HPV篩查目前存在的問題是HPV陽性人群的分流與管理、制定最佳篩查間隔以及對HPV疫苗接種的婦女如何實(shí)施篩查方案[17]；對于發(fā)展中國家，HPV篩查還需要明確開始和終止宮頸癌篩查年齡，尤其是考慮到過度診斷和過度治療的風(fēng)險、費(fèi)用，在沒有任何治療的情況下，篩查率會自發(fā)倒退尤其是在年輕女性中更明顯。因此，WHO建議30歲女性開始HPV檢測與細(xì)胞學(xué)檢測相結(jié)合的篩查，對于HPV陰性和細(xì)胞學(xué)正常篩查間隔時間是5年。

宮頸癌綜合防治的新探索

依據(jù)現(xiàn)有宮頸癌防治的數(shù)據(jù)，僅篩查或者僅HPV疫苗接種可以大幅度降低宮頸癌的疾病負(fù)擔(dān)，但是需要很長時間才能達(dá)到效果。為了更好地預(yù)防和控制宮頸癌的發(fā)病與死亡，推薦使用宮頸癌綜合防控方案即篩查和HPV疫苗同時應(yīng)用。比如國際上有專家提議使用HPV疫苗接種和HPV篩查的聯(lián)合策略項(xiàng)目：對9～45歲的婦女提供HPV疫苗接種，使90% HPV陰性的婦女得到保護(hù)，對30～45歲的婦女提供HPV疫苗接種與一次HPV篩查相結(jié)合，只有5%～10%的HPV陽性婦女接受后續(xù)檢查。就現(xiàn)有技術(shù)來看，只有不到5% HPV陽性的婦女將錯過有效的HPV DNA/mRNA篩查。篩查檢出的HPV陽性婦女將進(jìn)入分流和隨訪，直到HPV清除或如果確定為中度及以上宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變將永久治療和隨訪[18]。HPV疫苗接種和HPV篩查的聯(lián)合策略項(xiàng)目中對HPV陰性的成年婦女進(jìn)行廣泛的疫苗接種，后續(xù)會有非常低的宮頸癌發(fā)病的風(fēng)險；在非常低風(fēng)險的估計(jì)下，基于HPV感染的HPV篩查檢出病變的可能性很小，但是很有必要。與篩查相比，HPV疫苗接種和HPV篩查的聯(lián)合策略最大的優(yōu)點(diǎn)是可以避免過度診療和醫(yī)療資源的浪費(fèi)。研究證明，HPV疫苗接種和HPV篩查的聯(lián)合策略項(xiàng)目可以減少宮頸癌及HPV相關(guān)疾病及削弱宮頸癌的第1、2個年齡發(fā)病高峰即35歲和60歲，還可以節(jié)約大量的財(cái)力、物力以及減少質(zhì)量調(diào)整壽命損失，與不篩查相比，女孩單獨(dú)或者不分性別接種HPV疫苗與宮頸癌篩查相結(jié)合保守估算，可以節(jié)約150～200千萬歐元，分別可以減少質(zhì)量調(diào)整壽命損失的10和20倍，而宮頸癌篩查不僅可以減少癌前病變及高危型HPV的患病率，還會使高危型HPV陽性預(yù)測值降低，靈敏度與特異度高達(dá)99%[19]。如在蘇格蘭疫苗接種覆蓋率大于90%明顯降低年輕女性中宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變檢出率，即使在很低的質(zhì)量水平下，在疫苗接種人群中篩查和陰道鏡中度及以上宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變的陽性預(yù)測值的檢出率分別從77%降到66%以及從74%降到67%[20- 21]。值得注意的是，HPV疫苗的應(yīng)用對細(xì)胞學(xué)為主的篩查策略也存在一定的影響。有報道在接種HPV疫苗的女性人群中，細(xì)胞學(xué)高度病變和宮頸高級別瘤變的檢出率顯著降低[22]。另外，細(xì)胞學(xué)異常診斷結(jié)果的減少可以使陰道鏡轉(zhuǎn)診率降低，在一定程度上會打破以細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的篩查策略獲益與風(fēng)險的平衡，使篩查策略更加傾向于采用HPV DNA 檢測。因此，對宮頸癌的綜合防控要基于某個國家或地區(qū)的經(jīng)濟(jì)狀況、最佳篩查方案及經(jīng)濟(jì)成本效益等方面綜合進(jìn)行。

針對我國人口眾多、經(jīng)濟(jì)條件、醫(yī)療衛(wèi)生資源發(fā)展不平衡及醫(yī)務(wù)人員相對不足等情況下，與發(fā)達(dá)國家或地區(qū)宮頸癌綜合防控不同，我國宮頸癌綜合防控的任務(wù)艱巨，實(shí)施難度較大，是一個長期的工程，簡要的措施是：(1)就目前國家“兩癌”篩查凸顯的問題而言，應(yīng)加強(qiáng)衛(wèi)生系統(tǒng)的基礎(chǔ)設(shè)施等，尤其是培訓(xùn)基層醫(yī)務(wù)工作者，建立人工智能輔助診斷系統(tǒng)，明確診斷，提高宮頸癌人群的管理和隨訪等；(2)制定國家政策保證宮頸癌綜合防控措施的實(shí)施：從國家政策的角度出發(fā)，要求確定篩查者年齡和間隔時間，確定高危人群，提高篩查計(jì)劃的參與度(了解影響參與度的障礙和促進(jìn)因素)等指標(biāo)，建立監(jiān)測和評估框架，盡可能提高篩查的覆蓋率；同時推薦我國適齡兒童和女性人群接種HPV疫苗，后續(xù)逐步實(shí)現(xiàn)HPV疫苗的計(jì)劃免疫，逐步擴(kuò)大疫苗的覆蓋率。(3)從科學(xué)的角度給予我國人群(農(nóng)村、城市)適宜的篩查方案、策略以及未來發(fā)病的風(fēng)險等。

綜上，關(guān)于宮頸癌篩查方面的研究已取得了重大進(jìn)展，但是仍存在不少問題，如篩查方法(單一或聯(lián)合)、最佳篩查方案及篩查開始時的年齡、篩查之間的頻率和間隔時間以及對HPV陽性婦女的分流與管理等方面尚需要更深入的探討。對于HPV接種方面，可以看出已經(jīng)達(dá)到很好的預(yù)防效果，但是從經(jīng)濟(jì)成本效益角度考慮適合的接種劑次、免疫效果以及人群可接受性等。因此，在制定宮頸癌綜合防治計(jì)劃時，可能會面臨很多挑戰(zhàn)，比如考慮各地區(qū)經(jīng)濟(jì)可承受性、服務(wù)能力可行性和文化可接受性等，從最具有成本效益的角度出發(fā)，通過疫苗接種、癌前病變篩查等措施構(gòu)建宮頸癌綜合防治方案，使宮頸癌在不遠(yuǎn)的將來成為人類通過疫苗注射、篩查及早診早治等綜合措施來消除的第一種惡性腫瘤。