2019年胰腺癌研究及診療新進展

劉夢奇，吉順榮，徐曉武，虞先濬

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科，復旦大學胰腺腫瘤研究所，上海市胰腺腫瘤研究所，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

胰腺癌是惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤之一，雖然近年來預后稍有改善，但5年生存率仍不足8%。在美國，根據(jù)美國癌癥協(xié)會最新的數(shù)據(jù)，胰腺癌導致的死亡數(shù)排名第4位，預計在2019年將有約23800名男性和21950名女性死于胰腺癌［1］。在英國，胰腺癌導致的死亡在男性和女性中分別占癌癥相關死亡人數(shù)的5.6%和5.3%，均位于第5位［2］。而在中國，雖然胰腺癌導致的相關死亡并沒有排進前5位，但其導致的死亡在癌癥相關死亡中占比在過去10年中增加了9%，并且隨著中國居民生活方式和飲食習慣的改變以及人口老齡化的加速，這一比例急劇增長［3］。因此，胰腺癌已成為威脅人類生命健康的重大公共衛(wèi)生問題，受到越來越多的關注。本文就2019年胰腺癌在發(fā)病因素、基礎及臨床相關的研究進展進行綜述。

1 胰腺癌發(fā)病因素的相關研究進展

胰腺癌的具體發(fā)病機制目前仍不是很清楚，但大量的臨床及流行病學研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、肥胖、慢性胰腺炎及糖尿病史是胰腺癌發(fā)病的重要的獨立危險因素［4］。其中糖尿病與胰腺癌的發(fā)病關系越來越受到研究者的關注。既往大量研究的主要對象為美國白人。近日，Huang等［5］對2006—2016年來自美國南加州凱薩醫(yī)療機構(gòu)的亞裔、非洲裔、西班牙裔和高加索人種患者共近150萬人，開展了一項基于人群的隊列研究，結(jié)果證實在不同人種之間新發(fā)糖尿病的發(fā)生均會增加其胰腺癌的發(fā)病率；并且體質(zhì)量減輕和快速進展的血糖升高是最重要的獨立危險因素。隨著人們生活方式和飲食習慣的改變，質(zhì)子泵抑制劑在生活中的應用越來越廣泛。近期來自瑞典的一項多達796492例的隊列研究發(fā)現(xiàn)，長期使用質(zhì)子泵抑制劑會增加胰腺癌的患病風險，其標化發(fā)病率比（standardized incidence ratio，SIR）和95% CI為2.22和2.12～2.32；其中亞組分析顯示，小于40歲的長期質(zhì)子泵抑制劑使用者，其SIR和95% CI高達 8.90和4.26～16.37［6］。此研究證實，長期服用質(zhì)子泵抑制劑是胰腺癌發(fā)病的獨立危險因素，尤其是對于年輕患者。

2 胰腺癌的基礎研究進展

2.1 基因組學

胰腺癌通常被認為是一種老年病，其中位發(fā)病年齡在美國和中國分別為71和62歲，但是也有約10%的患者發(fā)病年齡小于50歲［1，7］。既往有報道認為發(fā)病年齡不同的胰腺癌患者其臨床病理學特征及預后也有明顯差異［8］。近期來自美國的一項研究對早發(fā)胰腺癌（年齡≤55歲）和平均發(fā)病年齡胰腺癌（年齡≥70歲）患者進行全外顯子測序發(fā)現(xiàn)，在早發(fā)胰腺癌患者中其SMAD4突變率明顯較高；而且進一步的轉(zhuǎn)錄組學分析發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號轉(zhuǎn)導通路的活化和磷酸化糖原合成酶激酶（phosphoglycogen synthase kinase-3，p-GSK-3）的表達在早發(fā)胰腺癌中也明顯增加［9］。而大量的研究表明，p-GSK-3在細胞衰老過程中扮演著重要角色［10-11］，這也再次說明胰腺癌的發(fā)生與人體衰老密切相關，對衰老機制的研究將有助于我們進一步了解胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的過程，從而為胰腺癌的防治提供新的思路。

胰腺癌高轉(zhuǎn)移特征是導致其預后差的重要原因，其中約80%的胰腺癌患者伴有肝轉(zhuǎn)移［12］。來自美國的Law等［13］對56例胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者組織標本進行蛋白組學分析，最終鑒定出3960種差異表達蛋白，并根據(jù)其特點將之分為4種亞型：代謝型、祖細胞類似型、增殖型和炎癥型。其中代謝型和祖細胞類似型患者使用FOLFIRINOX方案進行化療的預后明顯好于吉西他濱化療組，而在增殖型和炎癥型患者中并無顯著差異。此外，絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶1（serine hydroxymethyltransferase 1，SHMT1）被認為與吉西他濱耐藥密切相關。此研究證明了蛋白質(zhì)組學分類模型的臨床意義，并為確立胰腺癌肝轉(zhuǎn)移患者的精準治療策略奠定了基礎。

吉西他濱是胰腺癌化療的基本藥物之一，但總體有效率并不高。Zhou等［14］通過構(gòu)建穩(wěn)定的吉西他濱耐藥胰腺癌細胞株，并與其親本細胞進行轉(zhuǎn)錄組測序比較，發(fā)現(xiàn)在耐藥胰腺癌細胞株中RRM1、STIM1和TRIM21基因的表達量明顯上調(diào)，并證實這些基因的上調(diào)與胰腺癌細胞的耐藥相關。這一研究為臨床尋找吉西他濱耐藥患者提供了潛在的生物學標志物，從而可為臨床醫(yī)師針對不同患者選擇個體化化療方案提供參考；同時也有助于探討胰腺癌吉西他濱耐藥的機制，進而改善吉西他濱在胰腺癌患者中的應用情況。

2.2 代謝組學

低氧和乏血供是胰腺癌的重要特征之一，而這一特點又與糖酵解相互作用共同促進腫瘤細胞的生存和增殖。Jiang等［15］研究發(fā)現(xiàn)，活化T細胞核因子5（nuclear factor of activated T cells 5，NFAT5）可以通過活化磷酸甘油酸激酶1（phosphoglycerate kinase 1，PGK1）促進胰腺癌細胞的糖酵解，從而進一步促進腫瘤細胞增殖、侵襲等一系列惡性生物學行為；而敲低這一基因在體內(nèi)外實驗中均被證實可明顯改善這一現(xiàn)象。

隨著胰腺癌基因組學的大量研究，Kras、TP53、SMAD4和CDKN2A的高頻突變已在胰腺癌中被證實，并且與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關。然而如何將上述基因突變或基因分型用于臨床實踐仍沒有取得突破。近期來自復旦大學的Liang等［16］通過分子影像學技術(shù)與免疫組織化學分析發(fā)現(xiàn)SMAD4的表達量與胰腺癌組織的糖酵解水平密切相關，進一步研究發(fā)現(xiàn)，糖酵解酶PGK1可以被TGF-β/SMAD4抑制，胰腺癌中SMAD4的缺失會誘導PGK1上調(diào)，從而增強腫瘤細胞糖酵解和侵襲等惡性生物學行為。值得注意的是，在SMAD4突變的胰腺癌細胞中，細胞核PGK1通過線粒體氧化磷酸化主要誘導驅(qū)動細胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移，而細胞質(zhì)PGK1則通過其糖酵解酶的作用來促進細胞增殖。上述研究表明，PGK1在SMAD4突變的胰腺癌進展中發(fā)揮著決定性作用，并且可能成為攜帶SMAD4突變的胰腺癌治療的靶點。

2.3 腫瘤微環(huán)境

胰腺星狀細胞是一種高度異質(zhì)性的間質(zhì)細胞，在胰腺癌間質(zhì)微環(huán)境中扮演著重要角色。Wen等［17］研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞激活蛋白α（fibroblast activation protein α，F(xiàn)APα）陽性胰腺星狀細胞在癌組織中的數(shù)量明顯增加，并且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關。胰腺癌細胞通過釋放TGF-β1誘導胰腺星狀細胞分泌FAPα并進一步激活蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號轉(zhuǎn)導通路來促進胰腺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。這一研究為通過干擾其腫瘤間質(zhì)微環(huán)境治療胰腺癌提供了新思路。此外，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelialmesenchymal transition，EMT）可作為癌癥相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast，CAF）的重要來源，而成纖維細胞在胰腺癌間質(zhì)增生過程中扮演著重要角色，大量的間質(zhì)成分也成為胰腺癌不同于其他腫瘤的顯著特征之一。Fan等［18］研究發(fā)現(xiàn)，高EMT指數(shù)與腫瘤T4分期與M2型腫瘤相關巨噬細胞活化相關；并通過體內(nèi)外實驗證實由EMT細胞分泌的熱激蛋白90α（heat shock protein 90α，HSP90α）可以誘導M2型腫瘤相關巨噬細胞分化，并且進一步誘導產(chǎn)生更多的HSP90α促進胰腺癌的生長。而抗HSP90α抗體能明顯消除這一現(xiàn)象，表現(xiàn)出強大的抗腫瘤生長作用。CAF在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展和耐藥方面發(fā)揮著重要作用。近期，來自美國冷泉港實驗室的Elyada等［19］采用單細胞RNA測序技術(shù)對人體和小鼠胰腺癌組織中腫瘤微環(huán)境成分進行分析，證實肌纖維母細胞CAF和炎性CAF的存在，并定義了其獨特的基因特征。同時描述了一群表達Ⅱ類主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）分子和CD74但不表達經(jīng)典共刺激分子的CAF的新群體，它們能以抗原特異性方式激活CD4+T細胞，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)能力。這一研究為認識胰腺導管腺癌中成纖維細胞的異質(zhì)性，并開發(fā)專門針對腫瘤間質(zhì)中CAF的靶向療法提供了新的理論基礎。

炎癥和多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，胰腺癌也不例外。Lanfranca等［20］對不同階段的胰腺腫瘤進行分析，發(fā)現(xiàn)炎癥因子白細胞介素22（interleukin 22，IL-22）水平在胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中顯著升高，并且在小鼠胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中必不可少。進一步研究發(fā)現(xiàn)，IL-22可以促進胰腺腺泡向?qū)Ч苌掀せ?、干細胞特性的維持和EMT標志物表達增加，而信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）抑制劑可阻斷這些作用。Rahn等［21］發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，慢性胰腺炎患者胰腺組織中琥珀酸脫氫酶亞基B（succinate dehydrogenase subunit B，SDHB）的表達量明顯升高，并且與M1型腫瘤相關巨噬細胞的豐度密切相關。將胰腺正常導管上皮細胞及癌前病變導管上皮細胞與M1型腫瘤相關巨噬細胞共培養(yǎng)可以導致SDHB表達和琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）活性增加，并且雖然SDHB的敲低不影響細胞對葡萄糖和乳酸的攝取，但卻能促進細胞的增殖和效應caspase活性的降低，這一點在胰腺癌前病變導管上皮細胞系中的表現(xiàn)尤為明顯。此研究表明，當胰腺發(fā)生炎癥時，SDHB的表達和SDH的活性均增加，以對抗促炎巨噬細胞誘導的胰腺導管上皮細胞過度增殖，從而抑制其發(fā)生惡性轉(zhuǎn)變。

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint blockade，ICB）在一些類型的惡性腫瘤治療方面取得了良好效果，然而在胰腺癌治療方面卻未見明顯獲益。大量的臨床前研究表明，骨髓來源的抑制細胞相對于細胞毒性T淋巴細胞的豐度決定了包括ICB在內(nèi)的聯(lián)合免疫治療的效果。近期來自美國賓夕法尼亞大學的研究者通過研究發(fā)現(xiàn)，泛素特異性蛋白酶22（ubiquitin-specific protease 22，USP22）在胰腺導管腺癌腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，胰腺癌細胞中USP22的敲除可明顯減少骨髓來源的抑制細胞的浸潤，并促進T淋巴細胞和NK細胞的浸潤，從而提高聯(lián)合免疫治療的效果；同時腫瘤細胞固有USP22的消除可通過T細胞依賴的方式抑制胰腺癌細胞的轉(zhuǎn)移，進一步研究發(fā)現(xiàn)，這一作用是通過其與SAGA/STAGA轉(zhuǎn)錄激活復合物的去泛素酶模塊的相互作用使癌細胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)生重組而實現(xiàn)的［22］。這一結(jié)果將有助于我們進一步了解免疫治療的機制，從而改善胰腺癌患者的預后。此外，在免疫檢查點抑制劑的研究中，關于程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的研究已經(jīng)很多，而關于PD-L2的研究則較少。近期來自復旦大學的Zhang等［23］通過對PD-L2在305例可切除胰腺癌患者組織標本中的表達情況及其與臨床病理學及預后的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，高達71.5%的胰腺導管腺癌患者表達PD-L2，并且和CD3+、CD8+及FOXP3+調(diào)節(jié)性T細胞豐度密切相關，腫瘤內(nèi)高表達PD-L2和FOXP3與預后較差相關，進一步的生存樹分析發(fā)現(xiàn)，PD-L2低表達且間質(zhì)FOXP3低表達的患者其生存期最長；而PD-L2高表達且腫瘤內(nèi)CD3低表達的患者預后最差（P＜0.001），并且這一結(jié)果在包含150例胰腺癌患者的驗證隊列中得到了驗證。上述結(jié)果表明，PD-L2有望成為胰腺癌免疫治療的新靶點。

2.4 CA19-9相關研究

CA19-9是胰腺癌中應用最廣泛的一種血清學腫瘤標志物，常規(guī)用于協(xié)助診斷胰腺癌或評估其治療效果。最近來自美國冷泉港實驗室的Engle等［24］研究發(fā)現(xiàn)，CA19-9可在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中通過過度激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號轉(zhuǎn)導通路誘發(fā)胰腺炎，并且這一過程可以被CA19-9抗體阻斷；同時CA19-9可與KrasG12D基因突變共同作用，在小鼠模型中誘發(fā)胰腺導管腺癌的發(fā)生。這一研究首次深入闡述了CA19-9在胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生過程中扮演的重要角色，并且有望通過這一機制使其成為胰腺癌治療的新靶點。

2.5 腸道菌群

菌群失調(diào)被證實在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色，胰腺癌也不例外。近期來自美國MD Anderson癌癥中心的Riquelme等［25］通過16S rRNA技術(shù)對胰腺癌術(shù)后存活超過5年（中位生存期10.1年）的長生存期患者和術(shù)后存活少于5年（中位生存期1.6年）的短生存期患者的腫瘤組織進行分析，發(fā)現(xiàn)在長生存期胰腺癌患者的腫瘤組織中，其菌群的alpha多樣性更高，并確定了腫瘤內(nèi)微生物組特征（假單胞菌-鏈真菌-糖多孢菌-克勞氏芽孢桿菌）與研究組和驗證組中的患者的長期存活高度相關。通過小鼠糞便微生物群移植實驗，研究者能夠差異化調(diào)節(jié)腫瘤微生物組并影響腫瘤生長以及腫瘤的免疫浸潤，從而進一步證實胰腺癌組織中的菌群成分可以影響宿主的免疫應答和預后。上述研究為胰腺癌患者的預后提供了新的參考依據(jù)，同時小鼠糞便微生物群移植實驗的結(jié)果還提示可以通過操縱微生物組來改善胰腺癌患者的預后。此外，來自美國紐約大學的研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺導管腺癌的腫瘤組織中還存在大量源自腸道組織的真菌，該實驗數(shù)據(jù)顯示，與正常的胰腺組織相比，小鼠胰腺癌模型的腫瘤組織中腸道真菌增加了約3000倍，而且在胰腺癌腫瘤組織中的真菌群落中明顯富集了馬拉色菌屬。當用藥物清除真菌后可抑制胰腺癌小鼠模型的腫瘤生長、提高化療效果，而定植馬拉色菌屬可加速腫瘤形成與發(fā)展。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在腸道真菌加速胰腺癌進展的過程中，甘露糖結(jié)合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）與真菌細胞壁多糖結(jié)合引起的補體級聯(lián)反應發(fā)揮著關鍵作用，而敲除MBL、補體C3或補體C3的受體均可減緩小鼠胰腺癌的進展［26］。這項研究將腸道真菌與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展聯(lián)系起來，使我們對腸道菌群在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中的作用機制有了進一步的認識，同時也讓抗真菌途徑成為胰腺癌治療新的研究方向之一。

3 胰腺癌的臨床研究進展

3.1 早期診斷

胰腺癌進展較快，早期發(fā)現(xiàn)和診斷對胰腺癌患者的預后至關重要。盡管PET/CT目前已被廣泛用于腫瘤的診斷，其常規(guī)的示蹤劑18F-FDG對于發(fā)現(xiàn)早期的胰腺導管腺癌卻效果甚微。高級別上皮內(nèi)瘤變（PanIN-3）被認為是胰腺導管腺癌的原位癌形式，在PanIN-3中DNA損傷反應高度激活。近期來自英國牛津大學的Knight等［27］應用胰腺癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型通過SPECT顯像劑Inanti-γH2AX-TAT與PanIN-3中DNA損傷修復標志物γH2AX結(jié)合，以協(xié)助早期發(fā)現(xiàn)胰腺癌。研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)基因小鼠模型中γH2AX在PanIN-3部位的表達量明顯高于正常組織，而胰腺導管腺癌組織中則不存在此現(xiàn)象；并且隨著小鼠年齡的增長，其對In-anti-γH2AX-TAT的攝取也顯著增加，這與其組織中PanIN-3的增多一致；而In-IgGTAT或18F-FDG的攝取則不變。此項研究表明，抗-γH2AX-TAT成像技術(shù)可以無創(chuàng)地檢測浸潤前PanIN組織中DNA損傷修復信號，從而有助于胰腺癌的早期診斷和分期。

3.2 手術(shù)治療

外科切除依然是目前胰腺癌最重要的治療方式，可手術(shù)切除胰腺癌患者的預后明顯好于不可切除的患者。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展和推廣，目前腹腔鏡下胰體尾切除術(shù)的安全性和可行性已被證實，因此對于可行胰體尾切除的良性或低度惡性腫瘤患者，腹腔鏡下胰體尾切除術(shù)已成為首選術(shù)式［28］。然而其對于腫瘤學預后的影響尚無明確證據(jù)，因此對于胰腺癌是否可接受腹腔鏡下胰體尾切除術(shù)目前仍有爭議。2018年末，來自美國MD Anderson癌癥中心的兩項研究結(jié)果表明，腹腔鏡下根治性子宮切除術(shù)與開放手術(shù)相比降低了早期宮頸癌患者的無病生存率和總生存率，更為腹腔鏡下惡性腫瘤的手術(shù)治療蒙上了一層陰影［29-30］。目前，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科正在開展一項多中心隨機對照臨床試驗（CSPAC-2）來研究兩種術(shù)式對于胰腺癌患者預后的影響。對于需行胰十二指腸切除術(shù)的胰腺癌患者的手術(shù)方式目前爭議仍較大。既往有多項研究表明，腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)是安全可行的，并在縮短住院時間和控制術(shù)中出血量方面存在優(yōu)勢［31-32］。Wang等［33］通過對2010年1月—2016年8月來自多中心的1029例接受胰十二指腸切除術(shù)的患者進行分析也進一步證實了上述結(jié)論，并表明學習曲線、胰腺中心體量和術(shù)者經(jīng)驗與其并發(fā)癥和死亡率密切相關。然而在2019年來自荷蘭的一項臨床研究結(jié)果顯示，接受腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)的患者術(shù)后并發(fā)癥及相關死亡事件明顯多于開放胰十二指腸切除術(shù)的患者，導致試驗被安全監(jiān)督委員會叫停［34］。盡管上述研究中多同時包含胰腺良、惡性腫瘤及壺腹部腫瘤，但仍表明，就目前而言，對胰腺癌患者施行腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)的安全性和腫瘤學預后仍不確定，還需要前瞻性臨床試驗進一步證實。

神經(jīng)緊張素受體1（neurotensin receptor 1，NTSR1）在大多數(shù)胰腺癌組織中高表達。Renard等［35］通過合成一種能與NTSR1結(jié)合的示蹤劑，結(jié)合PET/CT及熒光技術(shù)對胰腺腫瘤組織進行顯影，并在臨床前模型中運用這一技術(shù)成功地施行了熒光引導下的腫瘤精準切除。這一新技術(shù)對于胰腺癌，尤其是位于胰腺內(nèi)部病灶的精準切除具有重要意義。

3.3 化療

化療一直是胰腺癌治療的主要手段之一，然而耐藥是限制胰腺癌化療有效性的重要因素。最近的一項研究提示，2-羥基黃烷酮（2’-hydroxyflavanone，2HF）除了其本身具有通過抑制細胞周期抗腫瘤作用外，還可以通過抑制STAT3信號通路增加胰腺癌細胞對EGFR抑制劑的敏感性［36］，這一發(fā)現(xiàn)可能為改善胰腺癌化療耐藥提供新思路。老藥新用不僅可以極大地擴大抗腫瘤藥物譜，減少研發(fā)成本，而且由于已在人體內(nèi)長期使用，其引起的不良反應也往往是能夠預期和承受的。近期來自意大利的研究者就發(fā)現(xiàn)苯唑類驅(qū)蟲藥可以通過細胞微管的改變和不規(guī)則紡錘絲的形成而顯著抑制胰腺癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移；并且干擾其細胞周期進展，促進G2/M期阻滯，提示苯唑類驅(qū)蟲藥主要是通過干擾細胞有絲分裂和DNA損傷來殺死胰腺癌細胞的；同時當與吉西他濱聯(lián)用時，二者可以發(fā)揮協(xié)同作用，顯著抑制胰腺癌細胞的生長［37］。

術(shù)前新輔助化療被證實在胰頭癌中與更好的預后相關［38］，然而在胰體尾癌中新輔助化療的研究資料較少。近期的一項國際多中心回顧性臨床研究通過對1236例患者進行分析發(fā)現(xiàn)，新輔助化療可在一定程度上減少胰體尾癌術(shù)后并發(fā)癥（10.6%vs23.4%，P=0.020）和B/C級胰瘺（9.6%vs21.3%，P=0.026）的發(fā)生率，但是對總生存期（27個月vs31個月，P=0.277）并沒有顯著影響［39］。同時越來越多的研究表明，對于接受新輔助治療后的臨界可切除胰腺癌患者，只要影像學提示無進展，不管CA19-9是否下降，均應接受手術(shù)探查以評估其可切除性［40］。而對于局部進展期的胰腺癌患者，當CA19-9水平下降超過50%，并且表現(xiàn)出臨床學改善（如體力狀態(tài)、疼痛、腹脹以及體質(zhì)量和營養(yǎng)狀態(tài)等方面的改善）也均應考慮接受手術(shù)探查以評估其可切除性［41-42］。由此可見隨著對新輔助化療價值認識的進一步加深，未來將有越來越多的胰腺癌患者接受新輔助治療并獲得手術(shù)R0切除的機會。

3.4 放療

與手術(shù)治療和化療相比，放療在胰腺癌的治療中顯得無足輕重，主要是由于胰腺癌對放療極不敏感，而其耐輻射的具體分子機制尚不清楚。Nguyen等［43］通過構(gòu)建耐輻射的胰腺癌細胞系并對其進行系統(tǒng)的蛋白組學和生物信息組學分析，發(fā)現(xiàn)多條生長因子/細胞因子介導的信號通路發(fā)生上調(diào)，導致其抗凋亡和EMT可塑性的增強，同時也表現(xiàn)出較強的DNA修復功能和抗氧化防御能力。通過對其中上調(diào)最明顯的CD73分子進行功能分析，發(fā)現(xiàn)敲低CD73可以使耐輻射細胞對放射及放射誘導的細胞凋亡變敏感。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CD73的上調(diào)促進了促凋亡蛋白BAD的Ser-136位點磷酸化，而這是放射抗性細胞維持在間充質(zhì)狀態(tài)所必需的。上述研究表明，在放療抵抗的胰腺癌細胞中CD73的表達改變導致生長因子/細胞因子信號轉(zhuǎn)導的過度激活，從而促進EMT可塑性和DNA修復的增強。CD73通過在Ser-136位點磷酸化促凋亡蛋白BAD而使其失活，并使放療后的胰腺癌細胞保持間充質(zhì)狀態(tài)，從而賦予其放療抵抗力。

3.5 免疫治療

近年來，免疫治療在多種腫瘤的治療中發(fā)展迅速，取得了良好的效果。然而在胰腺癌的治療中卻獲益甚微，主要是由于其免疫抑制的腫瘤微環(huán)境的存在。Wang等［44］在最近的一項研究中發(fā)現(xiàn)，p21激活激酶1（p21-activated kinases 1，PAK1）在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮著重要作用。抑制PAK1可以通過增加腫瘤內(nèi)活化的CD4+和CD8+T淋巴細胞的數(shù)量增強機體抗腫瘤免疫，同時通過下調(diào)內(nèi)源性和胰腺星狀細胞刺激性PD-L1的表達，增加胰腺癌細胞對細胞毒性T淋巴細胞的敏感性。因此PAK1抑制劑，尤其是和免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用可能會顯著提高胰腺癌免疫治療的效果。

3.6 分子靶向治療

隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展及廣泛應用，越來越多的分子靶向藥物被開發(fā)和用于臨床，然而分子靶向治療在胰腺癌中的應用卻一直舉步維艱。在胰腺癌患者中，有4%～7%攜帶BRCA體細胞突變，在2019年的美國臨床腫瘤學年會上阿斯利康與默沙東制藥公司聯(lián)合宣布了一項聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（adenosine diphosphateribose）polymerase，PARP］抑制劑奧拉帕利（olaparib）用于攜帶BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者維持治療的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果。研究者選取了以鉑類藥物為基礎進行一線化療且腫瘤無進展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者進行研究，共納入154例患者，其中92例接受olaparib治療，62例接受安慰劑治療。結(jié)果顯示，接受olaparib治療組的中位無進展生存期明顯優(yōu)于安慰劑組（7.4個月vs3.8個月，P=0.004）［45］。盡管在總生存期方面，二者差異并無統(tǒng)計學意義（18.9個月vs18.1個月，P=0.68），并且攜帶這一基因突變的群體相對有限，但這一結(jié)果還是給苦苦探索胰腺癌靶向治療的人們帶來了巨大的鼓舞。在最新公布的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）臨床指南（2020.V1）中，olaparib也被推薦用于攜帶BRCA基因突變轉(zhuǎn)移胰腺癌患者的維持治療，并且建議對于所有確診為胰腺癌的患者均應進行基因檢測［46］。在最近的一項研究中，來自美國MD Anderson癌癥中心的Goldstein等［47］設計了一個包含263個基因的隊列對133例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者進行測序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶DNA損傷修復基因（ATM、BRCA1/2、CDKN2A、CHEK2、ERCC4和PALB2）突變的患者，其總生存期明顯優(yōu)于不攜帶基因突變的患者（16.8個月vs9.1個月，P=0.03）；而與之相反，攜帶有其他有害基因突變的患者其總生存期則更短。研究同時也證實乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌家族史與患者DNA損傷修復基因突變相關，并且往往提示更好的生存率。由此我們也可以預期隨著PARP抑制劑olaparib在胰腺癌治療中的應用，攜帶DNA損傷修復基因突變的胰腺癌患者的生存期將會進一步得到改善。

Kras突變是胰腺癌中最常見的一種突變類型，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）-磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-AKT是其主要的信號轉(zhuǎn)導通路，然而卻一直沒有相應的靶向抑制劑可用于臨床，其中一個重要原因是快速出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象。Ponz-Sarvise等［48］通過胰腺癌基因工程小鼠和胰腺類器官模型對抑制MEK和AKT信號通路后體內(nèi)發(fā)生的變化進行研究，發(fā)現(xiàn)胰腺癌組織中ERBB2和ERNBB3的磷酸化明顯增加，而在正常胰腺組織中則無明顯變化；進一步研究發(fā)現(xiàn)，使用全ERBB抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑可使小鼠腫瘤組織快速消退。上述結(jié)果雖然還需要臨床試驗的進一步證實，但強烈地提示全ERBB抑制劑聯(lián)合MEK拮抗劑改善胰腺癌患者預后的可能。SMAD4也是胰腺癌中常見的突變類型之一，近期Liang等［49］研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌中SMAD4的突變狀態(tài)可以影響TGF-β1誘導的細胞自噬從而影響胰腺癌細胞的生物學特性。在SMAD4陽性的胰腺癌細胞中，TGF-β1誘導的自噬可以通過減少SMAD4的核異位來促進其增殖并抑制遷移；而相反，在SMAD4陰性的胰腺癌細胞中TGF-β1誘導的自噬可通過調(diào)節(jié)MAPK/ERK通路來抑制其增殖和促進遷移。并且胰腺癌組織中TGF-β1的表達與LC3B呈正相關，而LC3B高表達與SMAD4陰性胰腺癌患者預后較差相關。上述研究可以幫助我們更好地理解胰腺癌的分子分型，并為其精準靶向治療提供理論依據(jù)，特別是對SMAD4陰性的胰腺癌患者。

3.7 光療

來自英國的García-López等［50］先前報道了通過紫外光激發(fā)的合成分子納米機器通過單向旋轉(zhuǎn)在活細胞上產(chǎn)生納米機械作用，以通過其在細胞膜上鉆孔來殺死細胞。近期通過技術(shù)改進，他們研發(fā)了新的可以通過波長較長的可見光激發(fā)的合成分子納米機器，并且在基因工程胰腺癌小鼠模型中取得了良好效果；同時消除了繼發(fā)性的紫外線照射引起的損傷［51］。這種通過機械作用殺死癌細胞的治療方式不會引起細胞出現(xiàn)抗性，有望在將來應用于臨床實際中，為胰腺癌的治療提供一種新的手段。

3.8 社會經(jīng)濟狀況

既往有研究認為，胰腺癌患者較低的社會經(jīng)濟狀況會導致較為消極的治療，并進一步導致更差的預后。而在最新的一項研究中，Powers等［52］通過對1552例胰腺癌患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，社會經(jīng)濟狀況與患者所接受的治療措施及其預后并無關系，這提示在施行標準化臨床路徑的大體量胰腺中心接受治療可以在一定程度上抵消患者因社會經(jīng)濟水平造成的治療和預后差異。

4 結(jié)語

胰腺癌惡性程度高，病情進展快，預后極差；并且發(fā)病率和致死率均呈逐年上升趨勢。盡管進展緩慢，但隨著對胰腺癌分子生物學和臨床病理學特征研究的不斷深入，相信胰腺癌精準化、個體化治療的時代會早日到來。