肽受體放射性核素治療在胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的研究進(jìn)展*

王亞杰 董康迪 綜述 李樂平 審校

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是相對罕見的腫瘤，具有神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，可能與激素分泌相關(guān)。NEN的臨床特征和生物學(xué)行為具有不典型性。盡管其生存率相對較高，而發(fā)病率卻逐年上升［1-2］。其中，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）主要發(fā)生在消化道和胰腺，根據(jù)腫瘤產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或激素（如胰高血糖素、胰島素、胃泌素或促腎上腺皮質(zhì)激素等）能否引起相應(yīng)的臨床癥狀，分為功能性NEN和無功能性NEN［3］。世界衛(wèi)生組織（WHO）最新消化道腫瘤分類共識［4］中，依據(jù)Ki-67指數(shù)和核分裂象，將GEP-NEN分為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），其中NET包括G1、G2、G3級，而NEC則包括大細(xì)胞NEC和小細(xì)胞NEC。

早期GEP-NEN可行手術(shù)治療，而晚期NEN患者往往因腫瘤體積增大侵犯周圍血管和轉(zhuǎn)移失去手術(shù)機(jī)會，考慮系統(tǒng)化療、靶向治療、生長抑素治療等方法［5］。近年一些單中心臨床研究中，一種特殊的靶向放射性治療，即肽受體放射性核素治療（peptide re?ceptor radionuclide therapy，PRRT）表現(xiàn)了較好的效果和較高的安全性，被認(rèn)為是不可切除或轉(zhuǎn)移性NEN的一種可選擇的治療方法，受到越來越多的關(guān)注。本文結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)臨床研究，對PRRT 的原理、臨床應(yīng)用、未來展望進(jìn)行綜述。

1 PRRT治療GEP-NEN的原理

放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物與NEN細(xì)胞表面過表達(dá)的生長抑素受體（somatostatin receptors，SSTR）結(jié)合，將放射性藥物導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞，放射性核素可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)不斷累積并維持一定的濃度，達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的［6］。自PRRT 問世，共有3 代放射性核素用于臨床研究和治療。第一代的放射性核素銦（111In）盡管可緩解部分臨床癥狀，但由于其物理性質(zhì)不理想，基本不再使用。目前，常用放射性核素主要有90釔（90Y）和177镥（177Lu）兩種。放射性核素通過螯合劑與生長抑素類似物結(jié)合［7］。

2 PRRT的臨床應(yīng)用

2.1 PRRT的臨床療效及優(yōu)勢

藥物L(fēng)utetium Lu177Dotatate（177Lu-dotatate）分別在2017年和2018年于歐洲和美國獲得批準(zhǔn)，用于SSTR表達(dá)陽性的GEP-NEN成年患者［8］，這主要得益于NETTER-1 的Ⅲ期臨床試驗的證據(jù)支持，這也是PRRT的第一個Ⅲ期多中心隨機(jī)對照研究［9］。該研究共納入229 例SSTR 表達(dá)陽性的轉(zhuǎn)移性中腸NEN 患者?；颊唠S機(jī)分為研究組（n=116）和對照組（n=113）：研究組患者接受4 個周期的177Lu-dotatate 治療（單次劑量為7.4 Gy，8周為1個周期），同時給予患者單次劑量30 mg的長效奧曲肽；對照組患者僅接受高劑量長效奧曲肽治療（單次劑量60 mg，4 周為1 個周期）。結(jié)果顯示，研究組患者20個月無進(jìn)展生存（pro?gression-free survival，PFS）率為65.2%，對照組為10.8%。177Lu-dotatate 與長效奧曲肽治療轉(zhuǎn)移性中腸NEN對比，疾病進(jìn)展或死亡的危險比為0.21。研究組和對照組客觀緩解率分別為18%和3%，死亡數(shù)分別為14例和26例。這表明接受177Lu-dotatate治療疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性中腸NEN的療效好于單純使用長效奧曲肽。NETTER-2 臨床試驗將繼續(xù)驗證PRRT 療效，其主要指標(biāo)是高增殖率腫瘤（G2 和G3 級）患者的PFS，納入222 例來自于美國、加拿大、歐洲、巴西、中國和韓國等國家的患者。一項Meta 分析［10］對177Lu-DOTATATE 的PRRT 與依維莫司治療晚期胰腺NEN進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，177Lu-dotatate 比依維莫司具有更高的客觀緩解率（47%vs. 12%）和疾病控制率（81%vs.73%），PFS更長（25.7個月vs.14.7個月）。安全性方面，使用PRRT 有更少的患者表現(xiàn)出3 級或4級血液學(xué)毒性和腎毒性，表明在治療晚期胰腺NEN中，PRRT比依維莫司具有更好的效果和更少的不良反應(yīng)。

2.2 適應(yīng)證與禁忌證

基于PRRT的原理，其治療的必要條件是SSTR在NEN細(xì)胞中的高水平表達(dá)。根據(jù)美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南［11］和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會（ENETS）共識［12-13］建議，目前PRRT主要適用患者人群為外科手術(shù)不能切除的或轉(zhuǎn)移性的，高分化的G1、G2級NET患者。對于NEC患者目前仍缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在其他治療失敗的情況下可選擇性應(yīng)用PRRT。除此以外，預(yù)期生存時間＞3個月、肝腎功能和骨髓造血功能正常以及患者和家屬對治療所存在的風(fēng)險的知情同意等也是實施PRRT的必要條件。

PRRT 的絕對禁忌證包括：妊娠期和哺乳期婦女；嚴(yán)重肝功能損害（總膽紅素＞正常上限的3 倍，白蛋白＜25 g/L或凝血酶原時間增加＞1.5倍ULN）；嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率＜50 mL/min）；嚴(yán)重心功能不全（NYHA 分級為Ⅲ或Ⅳ級）；合并精神疾病等。當(dāng)然，對于育齡期婦女而言，接受PRRT 后并不意味著無生育健康嬰兒的可能性。有報道［14］1 例女性患者經(jīng)過4 個周期、累積放射量為27.1 GBq 的PRRT 治療5年后，自然孕育了1個健康的嬰兒。PRRT的相對禁忌證包括：骨髓造血功能異常（血紅蛋白含量＜8 g/dl，血小板計數(shù)＜75×109/L，白細(xì)胞計數(shù)＜2×109/L）；中重度心臟瓣膜疾病等；NCCN建議在每個周期的177Lu-dot?atate 治療前4～6 周不可服用長效生長抑素類似物。若需要控制類癌綜合征的癥狀，必要情況下可使用短效奧曲肽，且應(yīng)該至少在實施177Lu-dotate 治療前24 h停止使用。

2.3 PRRT的劑量與安全性

安全性是基于劑量治療的所有藥物治療必須考慮的問題。PRRT最嚴(yán)重的不良反應(yīng)莫過于超過安全劑量后產(chǎn)生骨髓抑制和腎毒性，同為限制PRRT劑量的主要因素。骨髓抑制導(dǎo)致血細(xì)胞水平降低，而PRRT中產(chǎn)生的放射性物質(zhì)需經(jīng)腎臟代謝，部分被重吸收。一項納入610例患者的關(guān)于PRRT安全性分析的研究［15］表明，盡管在生存預(yù)期和客觀緩解率上均有改善，但部分受試者仍出現(xiàn)相當(dāng)程度的骨髓抑制。

一般而言，血細(xì)胞水平降低僅是暫時性的，完成治療后多數(shù)患者可迅速恢復(fù)，氨基酸聯(lián)用可以用于抑制腎小管對放射性肽的吸收，保護(hù)腎組織，但有可能引起高鉀血癥、嘔吐等不良反應(yīng)［16］。目前臨床研究中，常將關(guān)鍵器官的吸收劑量進(jìn)行限定，如腎臟最大吸收劑量限制于23 Gy以下，骨髓最大吸收劑量限制于2 Gy以下，以避免出現(xiàn)嚴(yán)重的腎毒性和骨髓抑制。

理論上，當(dāng)吸收劑量接近但不超過關(guān)鍵器官（腎臟、骨髓）可接受的最大劑量時，在PRRT中可獲得最佳療效。在控制血液毒性與腎毒性的前提下，增加PRRT劑量可提高腫瘤殺傷力。一項177Lu-dotatate治療的轉(zhuǎn)移性NEN 患者的研究［17］中，高劑量177Lu-dot?atate治療可明顯延長患者中位PFS，提高臨床完全緩解率和部分緩解率。該研究中患者每個周期接受的177Lu-dotatate 劑量為7.4 GBq，持續(xù)3～9 個治療周期至腎臟吸收劑量達(dá)到23 Gy 或因其他原因終止治療。結(jié)果顯示，腎臟吸收劑量達(dá)到23 Gy組患者的中位PFS 為54 個月，明顯高于對照組（腎臟吸收劑量＜23 Gy）的25 個月。故研究者嘗試各種途徑增加PRRT 劑量。瑞典和德國的研究者圍繞劑量安全性與藥代動力學(xué)制定個體化的治療劑量［18-19］。另有研究通過在PRRT藥物中引入內(nèi)源性白蛋白結(jié)合部分，使得放射性核素在血液中的半衰期延長，在腫瘤內(nèi)實現(xiàn)更高的攝取量和更長的停留時間，從而達(dá)到更佳的殺傷力，但此方法仍需更長周期的臨床試驗探討患者對其耐受程度［20-21］。

3 PRRT的未來展望

3.1 PRRT應(yīng)用于NEC

目前PRRT大多數(shù)應(yīng)用于G1級或G2級轉(zhuǎn)移性NET的治療，其在NEC中的益處尚不明確。過往研究［22］認(rèn)為，目前基于順鉑和依托泊苷組合、卡鉑和伊利替康組合的系統(tǒng)化療是NEC 的常用療法，但證據(jù)并不充分。一項多中心回顧性隊列研究［23］評估了PRRT對NEC患者的療效和毒性，該研究納入149例患者?？稍u估的114例患者中，1%完全緩解，41%部分緩解，38%疾病穩(wěn)定和20%疾病進(jìn)展。在實施PRRT前腫瘤轉(zhuǎn)移的104例患者中，疾病總體控制率為69%。所有納入患者的中位PFS為14 個月，總生存期（overall survival，OS）為29 個月。而對于Ki-67為21%～54%（n=125）和Ki-67≥55%（n=23）的對比中，PFS為16個月vs.6個月，OS為31個月vs.9個月；高分化NEN（n=60）和低分化NEN（n=62）的對比中，PFS為19個月vs.8個月和OS為44個月vs.19個月。17%的患者表現(xiàn)出3～4級骨髓抑制或腎毒性。根據(jù)上述結(jié)果，可見PRRT對G3級患者有一定的控制作用，對于Ki-67≥55%的NEN效果差于Ki-67在21%～54%的NEN 患者。通常認(rèn)為，在各種治療失敗的情況下，惡性程度高的GEP-NEN患者可以考慮PRRT治療。

3.2 核素聯(lián)合治療

目前，PRRT 的放射性核素主要是90Y 和177Lu，由于兩者物理性質(zhì)（粒子能量等）的不同，使之在治療選擇上產(chǎn)生差異，90Y 對于直徑較大腫瘤的效果可能更好，而177Lu 則對直徑較小腫瘤的效果更好［24］。一項多中心試驗［25］對轉(zhuǎn)移性NET（G1 級和G2 級）患者實施聯(lián)合90Y 與177Lu-dotatate 治療，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用兩種放射性核素有效安全且不良反應(yīng)有限，除此以外該研究還發(fā)現(xiàn)，與G2 級相比，G1 級NET 的患者接受90Y與177Lu-dotatate 聯(lián)合治療具有統(tǒng)計學(xué)上的有利結(jié)果。此結(jié)果在一項Meta分析中也得到證實［26］。

3.3 PRRT的聯(lián)合用藥

目前PRRT 治療進(jìn)展性GEP-NEN 的局限性在于，PRRT僅實現(xiàn)癥狀或影像學(xué)的緩解而難以達(dá)到治愈。通過與其他藥物聯(lián)用往往可以使此種內(nèi)部放射療法效果更佳。其機(jī)制在于通過增加腫瘤灌注、增加腫瘤表面的SSTR密度來改善放射性藥物到腫瘤的遞送，或者通過增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中輻射誘導(dǎo)的DNA 損傷的生物學(xué)效應(yīng)，以增加PRRT的細(xì)胞毒性［27］。

3.3.1 聯(lián)合靶向藥物（依維莫司、PARP 抑制劑等）治療 靶向藥物可以通過增加腫瘤灌注和放療增敏機(jī)制來增強(qiáng)PRRT的效果。依維莫司是一種雷帕霉素抑制劑，過往的臨床研究顯示對晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有一定的療效。在一項治療晚期進(jìn)展性GEP-NEN的臨床研究［28］中，依維莫司與177Lu-dotatate聯(lián)用表現(xiàn)出一定的療效（總體反應(yīng)率為44%，其中5例胰腺NEN的反應(yīng)率達(dá)80%），聯(lián)用時依維莫司的最大耐受劑量為7.5 mg/d。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）是一種關(guān)鍵的DNA修復(fù)酶，具有DNA損傷應(yīng)答、調(diào)控細(xì)胞凋亡、維持基因組穩(wěn)定等作用。PARP抑制劑（PARP inhibitor，PARPi）通過影響PARP功能而阻礙DNA修復(fù)過程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前，相關(guān)研究為臨床前研究階段，但已證實表達(dá)SSTR2的人類腫瘤細(xì)胞和NEN組織聯(lián)用PARPi可增強(qiáng)177Lu-dotatate的敏感性［29-30］。

3.3.2 聯(lián)合化療藥物（5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替莫唑胺等） 化療藥物已成功應(yīng)用于聯(lián)合外束放療，一些臨床研究正在探討其作為PRRT 放射增敏劑的有效性。最早的臨床研究中，將PRRT聯(lián)合5-氟尿嘧啶或其前體藥物卡培他濱。在一項Ⅱ期臨床試驗［31］中，177Ludotatate聯(lián)合卡培他濱化療納入33例轉(zhuǎn)移性NEN患者，疾病控制率為94%，OS為91%（95%CI：0.75～0.98），證明聯(lián)合治療的有效性。Ballal等［32］納入167例患者的臨床試驗也證明卡培他濱與177Lu-dotatate治療方法可能使腫瘤轉(zhuǎn)移患者收益。試驗組（n=88）應(yīng)用177Lu-dotatate與卡培他濱聯(lián)合治療，對照組（n=79）僅接受177Lu-dotatate治療。結(jié)果顯示，試驗組疾病進(jìn)展率為6.8%，對照組達(dá)26.5%。另一項研究［33］評估了177Lu-dotatate聯(lián)合CAPTEM方案的效果，經(jīng)過4年的隨訪，該組合療法在胰腺NET中的完全緩解率達(dá)13%。

3.3.3 聯(lián)合生長抑素類似物（奧曲肽、蘭瑞肽等） 生長類似物往往可以用于GEP-NEN 癥狀控制，但若行PRRT 治療，如前所述，需將長效生長抑素類似物（so?matostatin analogues，SSA）停藥一段時間，避免SSTR飽和而使得PRRT效果不佳。但在相關(guān)研究中［34-35］，長效SSA持續(xù)治療后，腫瘤組織中SSTR并未減少，有時甚至上調(diào)，正常組織中SSTR飽和，從而有助于達(dá)到最佳的腫瘤-正常組織吸收率，故有希望通過聯(lián)合治療來提升PRRT的療效。

3.4 PRRT聯(lián)合手術(shù)治療

PRRT 亦可作為GEP-NEN 術(shù)前的新輔助治療。一項納入47 例患者的研究［36］中，在接受PRRT 治療后，其平均腫瘤大小從治療前的6.9 cm降至治療后的5.4 cm，最終2例患者腫瘤體積明顯減小，使其能夠進(jìn)行手術(shù)干預(yù)。

綜上所述，近30年，GEP-NEN 的發(fā)病率顯著增加，此與診斷水平的提高有關(guān)。近年來，針對晚期GEP-NEN 的PRRT治療是目前最重要的姑息療法之一，PRRT 在非手術(shù)NEN 患者中表現(xiàn)出一定的優(yōu)勢，可顯著改善患者癥狀，延長生存時間。肽受體放射性核素的聯(lián)合治療策略可能會將使更多患者受益。但多數(shù)研究均用于一線治療無效后的治療，鮮見PRRT作為一線治療的療效對比，尚且不能表明其具有絕對優(yōu)勢。同時，PRRT 以放射性藥物為基礎(chǔ)，其產(chǎn)生的腎毒性和血液性毒性也需要更多的研究去保證其安全性?？傮w而言，PRRT可作為一項值得深入研究的新治療手段。