術(shù)前血清白蛋白水平正常的老年胃癌患者術(shù)后白蛋白變化與并發(fā)癥的相關(guān)性分析

馬亞輝 張宜琪 劉冬良 易國華 朱洪波

胃癌是老年人群常見惡性腫瘤之一，居消化道腫瘤首位，其發(fā)病率在40歲以后逐漸升高，65～75歲達(dá)高峰［1］，手術(shù)仍然是主要的治療方法。盡管近年外科和麻醉技術(shù)、術(shù)后護(hù)理方面取得了顯著進(jìn)展，但胃切除術(shù)后仍有可能發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，如吻合口漏和腹腔膿腫，這些并發(fā)癥會(huì)阻礙患者恢復(fù)，延遲輔助化療的時(shí)間，并對(duì)生存質(zhì)量產(chǎn)生影響［2-3］。老年患者由于器官功能代償能力差、儲(chǔ)備能力下降，相較于年輕人對(duì)手術(shù)的耐受力差，發(fā)生并發(fā)癥的幾率更高［1］。胃癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生可以被視為胃癌患者生存的預(yù)后因素［4-5］。尋找一個(gè)準(zhǔn)確和簡(jiǎn)單的預(yù)測(cè)胃切除術(shù)后短期并發(fā)癥的指標(biāo)尤為重要。有報(bào)道胃癌切除術(shù)后第3天C-反應(yīng)蛋白水平［CRP（POD3）］可用于預(yù)測(cè)并發(fā)癥的發(fā)生［6］。由于營養(yǎng)狀況差和全身炎癥反應(yīng)，血清白蛋白（ALB）水平與手術(shù)患者的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，術(shù)前低白蛋白血癥是術(shù)后并發(fā)癥的高危因素［7-8］。然而，低白蛋白血癥僅發(fā)生于部分患者，術(shù)前ALB水平正常的老年患者仍有較大的比例發(fā)生并發(fā)癥。近期研究表明，ALB是主要的急性期蛋白，并在術(shù)后減少［9］。Norberg等［10］發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腹部手術(shù)患者術(shù)后ALB水平下降了33.0%。對(duì)于術(shù)前ALB水平正常的老年患者術(shù)后血清白蛋白水平的變化（ΔALB）與并發(fā)癥的關(guān)系，臨床鮮見報(bào)道。因此，本研究就此問題進(jìn)行評(píng)估探索，以期為臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2014年1月至2018年12月在連云港市市立東方醫(yī)院經(jīng)根治性手術(shù)治療（R0切除，D2或D2+淋巴結(jié)清掃）胃癌患者的臨床病理資料，手術(shù)均由同一外科手術(shù)組完成。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）原發(fā)胃癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；2）年齡＞65歲；3）臨床病理資料完整；4）術(shù)后病理學(xué)診斷為R0切除；5）術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、治療及轉(zhuǎn)歸情況記載詳細(xì)；6）ALB＞35 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前2周內(nèi)使用任何種類抗生素、非甾體類抗炎藥或ALB治療；2）嚴(yán)重肝臟疾病；3）Child-Pugh 評(píng)級(jí)為B 或C級(jí)；4）合并嚴(yán)重心肺或免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病。聯(lián)合臟器切除主要包括聯(lián)合橫結(jié)腸、胰體尾及脾臟切除。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共納入患者214例。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有患者的臨床病例資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、空腹血糖、血紅蛋白、ASA 分級(jí)，術(shù)前及術(shù)后ALB、術(shù)前及術(shù)后CRP（POD3）、腫瘤部位、分化程度、腫瘤直徑等。ΔALB定義為：（術(shù)前白蛋白水平-術(shù)后第1天白蛋白水平）/術(shù)前白蛋白水平×100%。

1.2.2 并發(fā)癥的定義和分類 短期并發(fā)癥定義為住院或手術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生的與胃癌手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥?；颊叱鲈汉笠?yàn)椴l(fā)癥通過急診室或門診就診再次入院也被定義為并發(fā)癥患者。本研究中術(shù)后并發(fā)癥的分類參照Clavien-Dindo分類系統(tǒng)［11］。Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)被歸為輕度并發(fā)癥，包括肺炎、尿路感染、導(dǎo)管相關(guān)感染、淺表傷口感染以及不需要手術(shù)干預(yù)的腹腔出血、吻合口出血等。Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)被歸為嚴(yán)重并發(fā)癥，包括吻合口/十二指腸殘端瘺、嚴(yán)重的腹腔內(nèi)出血、胰瘺、傷口裂開、肺栓塞、呼吸功能不全、深靜脈血栓形成、死亡等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算Youden 指數(shù)，公式為Youden指數(shù)=靈敏度-（1-特異度），計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，多因素采用Logistic回歸分析，生存分析采用Kaplan-Meier 法。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后并發(fā)癥與臨床病理特征的關(guān)系

本研究共納入符合條件患者214 例，年齡65～85歲，平均年齡（72.4±4.44）歲。55例（25.7%）存在術(shù)后并發(fā)癥（并發(fā)癥組），根據(jù)Clavien-Dindo分類，35例（16.3%）有輕度并發(fā)癥（Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)），20例（9.3%）有嚴(yán)重并發(fā)癥（Ⅲ級(jí)或以上），其中2例患者因嚴(yán)重腹腔感染死亡；無并發(fā)癥組159 例。通過χ2檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)單變量分析，對(duì)于患者年齡、性別、腫瘤部位、是否貧血、腫瘤直徑、浸潤(rùn)深度、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、空腹血糖、術(shù)中失血量、術(shù)前ALB 水平，并發(fā)癥組與無并發(fā)癥組之間比較無顯著性差異（均P＞0.05）。而對(duì)于BMI（χ2=8.616，P=0.013）、TNM 分期（χ2=6.690，P=0.035）、術(shù)中輸血（χ2=3.983，P=0.046）、聯(lián)合臟器切除（χ2=19.905，P＜0.001）、術(shù)前CRP（t=7.299，P=0.007）、ΔALB（t=9.613，P=0.002）、CRP（POD3）（t=5.496，P=0.020）比較，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1，2）。多因素Logistic 回歸分析，ΔALB、CRP（POD3）與聯(lián)合臟器切除是術(shù)前ALB水平正常患者術(shù)后短期并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

2.2 ΔALB、CRP（POD3）與聯(lián)合臟器切除預(yù)測(cè)胃癌患者并發(fā)癥的價(jià)值

214例患者的ΔALB值范圍為5.3%～29.4%，CRP（POD3）值范圍為（6.3～104.82）mg/L，根據(jù)并發(fā)癥情況分別繪制ΔALB、CRP（POD3）與聯(lián)合臟器切除預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的ROC曲線（圖1）。計(jì)算ΔALB、CRP（POD3）與聯(lián)合臟器切除的曲線下面積（AUC）分別為0.719、0.609與0.614（表4）?？梢姦LB預(yù)測(cè)胃癌患者并發(fā)癥的價(jià)值優(yōu)于CRP（POD3）與聯(lián)合臟器切除。

表1 并發(fā)癥與臨床病理資料的關(guān)系 例

表2 胃癌患者并發(fā)癥與炎性指標(biāo)的關(guān)系

表3 多因素Logistic回歸分析

圖1 ΔALB、CRP（POD3）與聯(lián)合臟器切除預(yù)測(cè)胃癌患者并發(fā)癥的ROC曲線

表4 ΔALB、CRP（POD3）與聯(lián)合臟器切除預(yù)測(cè)胃癌患者并發(fā)癥的曲線下面積

2.3 ΔALB與胃癌術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系

當(dāng)ΔALB 值為17.1%時(shí)，Youden 指數(shù)最大為0.369，靈敏度為0.564，特異度為0.805；以17.1%作為分界值，將患者分為低ΔALB 組（152 例）和高ΔALB組（62例）。兩組患者并發(fā)癥情況比較見表5，對(duì)于不同級(jí)別并發(fā)癥及總體并發(fā)癥發(fā)生率，高ΔALB組均大于低ΔALB 組（均P＜0.05）。通過Kaplan-Meier 生存分析對(duì)術(shù)后30 天內(nèi)患者并發(fā)癥發(fā)生比例進(jìn)行分析，與低ΔALB 的患者相比，高ΔALB 的患者出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高（χ2=31.680，P＜0.001，圖2）。

表5 高ΔALB組與低ΔALB組患者并發(fā)癥情況比較 例（%）

圖2 30天內(nèi)高ΔALB組與低ΔALB組患者無并發(fā)癥生存率比較

3 討論

目前，中國人口老齡化現(xiàn)象日益嚴(yán)重，入院患者中老年患者占比較高。外科手術(shù)仍然是治療胃癌的有效手段。雖然大部分老年患者臟器功能表現(xiàn)正常，術(shù)后老年患者器官功能得不到相應(yīng)代償性的增加，儲(chǔ)備能力下降導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生率大幅增加。對(duì)于老年胃癌患者，貧血、體質(zhì)量下降、營養(yǎng)不良、腫瘤分期晚均會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及手術(shù)操作難度。盡管圍手術(shù)期護(hù)理和手術(shù)技術(shù)取得了一定進(jìn)展，但胃癌的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍然較高。有報(bào)道胃癌切除后的總發(fā)病率在亞洲國家為17.4%～24.5%，在西方國家為13.6%～46%［3，12-13］。本研究中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為25.7%。如何降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，設(shè)計(jì)可靠和簡(jiǎn)單的工具來預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥至關(guān)重要。在此研究背景下，目前已經(jīng)明確了預(yù)測(cè)術(shù)后并發(fā)癥的因素，包括身體體質(zhì)、營養(yǎng)攝入、炎癥、器官功能和高凝狀態(tài)的指標(biāo)等。

多項(xiàng)研究表明，術(shù)后全身炎癥標(biāo)志物的變化，包括CRP 和白細(xì)胞計(jì)數(shù)，其有助于識(shí)別有感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者［14-15］。Kim等［16］報(bào)道稱，與其他炎癥標(biāo)記（術(shù)前CRP、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞）相比，術(shù)后CRP 可更精確地預(yù)測(cè)手術(shù)并發(fā)癥。多項(xiàng)研究表明，CRP在術(shù)后第3天或第4天出現(xiàn)峰值，術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性優(yōu)于術(shù)前CRP［6，17］。本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前CRP水平和CRP（POD3）是胃癌術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，但通過多因素分析，僅CRP（POD3）是術(shù)前ALB水平正?；颊咝g(shù)后短期并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。盡管術(shù)后CRP作為術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)具有一定價(jià)值，但仍存在不足，限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。有研究［18-19］表明，術(shù)后CPR水平的提高尚不足以進(jìn)行預(yù)防干預(yù)。

ALB作為體內(nèi)最豐富的血漿蛋白，是一種對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷有反應(yīng)的蛋白質(zhì)，通常用作預(yù)測(cè)預(yù)后的營養(yǎng)標(biāo)志物。近年研究［20-21］表明，ALB被認(rèn)為是一種炎癥標(biāo)志物，而非營養(yǎng)標(biāo)志物。除了營養(yǎng)功能外，已證實(shí)白蛋白在維持膠體滲透壓、清除自由基、抗凝作用和改變毛細(xì)血管膜通透性方面也起著重要作用［22］。Hübner等［21］報(bào)道了術(shù)后早期白蛋白下降反映了手術(shù)創(chuàng)傷的程度并與不良的臨床預(yù)后相關(guān)，這表明ΔALB有望作為手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志物。Ge 等［23］報(bào)道了ΔALB 是結(jié)腸癌患者術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ΔALB 的臨界值為15%。本研究選取術(shù)前ALB 水平正常的患者，排除了營養(yǎng)因素的干擾。單因素和多因素分析結(jié)果表明，ΔALB是術(shù)前ALB水平正?；颊咝g(shù)后短期并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ΔALB 的最佳截?cái)嘀禐?7.1%，通過Kaplan-Meier生存分析對(duì)術(shù)后30天內(nèi)患者并發(fā)癥發(fā)生比例進(jìn)行分析，與低ΔALB的患者相比，高ΔALB的患者出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。

本研究通過多因素分析表明ΔALB、CRP（POD3）與聯(lián)合臟器切除均可作為胃癌術(shù)后并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。對(duì)于聯(lián)合臟器切除增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率，國內(nèi)外已達(dá)成共識(shí)［24-25］。本研究通過繪制三者預(yù)測(cè)胃癌患者并發(fā)癥的ROC 曲線，計(jì)算ΔALB、CRP（POD3）與聯(lián)合臟器切除的AUC值分別為0.719、0.609 與0.614?？梢?，ΔALB 是一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)胃癌術(shù)后并發(fā)癥的指標(biāo)，優(yōu)于CRP（POD3）及聯(lián)合臟器切除的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，對(duì)于術(shù)前ALB水平正常的老年胃癌患者，ΔALB可作為預(yù)測(cè)早期并發(fā)癥發(fā)生的有效指標(biāo)，其診斷價(jià)值優(yōu)于CRP。當(dāng)ΔALB超過17.1%時(shí)，患者發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)進(jìn)行營養(yǎng)優(yōu)化，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)與管理的力度。