糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的相關危險因素

張 曼 戴麗芬 田福璐 陳華憶 蔣 丹

糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease，DKD)是指因糖尿病引起的慢性腎臟病，既往也被稱為糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一[1]。15%～25%的1型糖尿病及30%～40%的2型糖尿病患者病情進展出現(xiàn)腎臟病變，臨床上主要表現(xiàn)為持續(xù)性白蛋白尿及(或)腎小球濾過率進行性下降[2]。西方國家終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)及進行腎替代治療的首位原因就是糖尿病腎臟病，其在我國是繼發(fā)性腎小球疾病后的第二位原因，也是糖尿病患者死亡和致殘的首要原因，嚴重影響患者生存期及生活質(zhì)量[3]。其一旦形成，病理變化通常為漸進發(fā)展[4]，并不能容易逆轉(zhuǎn)。盡早識別及發(fā)現(xiàn)糖尿病腎臟病的相關危險因素并對此實施有效的預防措施至關重要。了解和熟悉與糖尿病腎病發(fā)生進展相關的危險因素,有助于臨床工作者建立有效的治療策略,以預防和延緩終末期腎病的發(fā)生。

1.高尿酸血癥與糖尿病腎臟病

尿酸(UA)是人類嘌呤核苷酸代謝的最終代謝產(chǎn)物,尿酸生成過多和(或)排泄障礙導致體內(nèi)尿酸增多，故而引起高尿酸血癥(HUA)[3]。有研究[5]表明高尿酸血癥與腎臟疾病發(fā)生及進展密切相關，長期高尿酸血癥可導致腎功能損害和惡化。Gengxu Li[3]等人表明高水平尿酸是引起2型糖尿病患者早期腎臟疾病的獨立危險因素，并可促進2型糖尿病患者腎臟疾病的進展和惡化。Jing Wang[6]等進行了一項前瞻隊列研究，納入3123例2型糖尿病患者進行為期5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)人體血尿酸水平每升高100μmol/L，發(fā)生eGFR下降的風險增加33%。而Ahola A J[7]等2016年納入3895名1型糖尿病患者進行研究，最后結(jié)果卻表明血清尿酸濃度與糖尿病腎病沒有因果關系，尿酸是腎臟損害的下游標志物。因此，目前尿酸對腎臟的影響仍然存在爭議。高尿酸促進糖尿病腎臟病進展的可能機制包括以下幾種:①尿酸可在血清中與各種氧化劑反應并作為抗氧化劑，當血清尿酸轉(zhuǎn)運到血管平滑肌細胞中時，會導致一氧化氮(NO)生成和釋放受損，誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙，促進糖尿病腎臟病的發(fā)展[8]。②尿酸通過激活細胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑和核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)引起血管平滑肌細胞的增殖[9]。③尿酸還可通過誘導氧化應激，從而引起腎小球前小動脈損傷，這種損害會改變腎小球的血流動力學，并導致慢性腎臟損害[10]。

2.遺傳與糖尿病腎臟病

研究表明[11]非裔美國人中2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎臟病的風險比歐裔美國人高出近40%，其發(fā)生終末期腎臟病的危險是后者的3倍，提示糖尿病腎臟病的發(fā)生發(fā)展與遺傳因素密切相關。研究還發(fā)現(xiàn)多個基因如eNOS、MTHFR、EPHX2、ACEI/D、AGT、AGTR1、CYP2C19、EPHX2等的多態(tài)性和(或)突變與糖尿病腎臟病的發(fā)生發(fā)展密切相關[12]。Ma[13]等進行的薈萃分析支持eNOS基因的4b/a多態(tài)性與亞洲人(尤其是中國人)在2型糖尿病中糖尿病腎臟病風險增加之間的關聯(lián)。

3.肥胖與糖尿病腎臟病

肥胖不僅是促進糖尿病發(fā)生的高危因素，還與糖尿病腎臟病的發(fā)生密切相關。首次提出肥胖可引起大量蛋白尿是Weisinger[14]，隨后越來越多的研究證明肥胖可引起腎臟損傷。近年來，發(fā)現(xiàn)肥胖與糖尿病腎病有相關性[15，16]。付華麗[15]等研究納入了119例2型糖尿病患者,并以BMI值分為肥胖組及非肥胖組探討體重指數(shù)(BMI)與糖尿病的關系，發(fā)現(xiàn)BMI值≥28kg/m2的2型糖尿病患者比BMI<28kg/m2的2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的危險性增加了4倍。肥胖引起腎臟疾病可能通過直接和間接機制。其中，間接機制主要指肥胖引起的相關并發(fā)癥或并發(fā)癥，如胰島素抵抗、高血壓、糖脂代謝紊亂等。肥胖也可直接通過改變腎內(nèi)血流動力學，引起氧化應激，以及增加促炎性脂肪因子和細胞因子的數(shù)量而直接影響腎臟功能[16]。例如，機體肥胖狀態(tài)下，脂肪細胞分泌大量炎癥因子，例如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)，引起腎臟細胞外基質(zhì)沉積，促進腎臟纖維化的發(fā)生[17]。肥胖還引起高瘦素血癥，瘦素使氧化應激增加等途徑刺激腎小球系膜細胞和內(nèi)皮細胞增殖，導致腎小球硬化，腎小球硬化和蛋白尿有關[15，16]。肥胖還可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，引起腎小球血流動力學紊亂，導致腎小球超濾和尿蛋白排泄率增加，加重糖尿病所致的腎臟損傷[15]。

4.高血糖與糖尿病腎臟病

高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的必備條件，長期高血糖狀態(tài)加速了糖尿病腎臟病的進展。高糖狀態(tài)下，糖化蛋白終末產(chǎn)物(advancedglycation end products，AGEs)生成增加，AGEs可使腎小球細胞外基質(zhì)(ECM)增生及基底膜(GBM)結(jié)構(gòu)改變，最終產(chǎn)生蛋白尿，致使腎小球出現(xiàn)硬化[18,19]。糖尿病腎臟病是糖尿病的嚴重微血管并發(fā)癥之一，英國前瞻性糖尿病研究[20](UKPDS)表明糖化血紅蛋白每降低1%，微血管并發(fā)癥風險降低37%。觀察性研究報告顯示，糖尿病患者中血糖控制較好的患者糖尿病腎病發(fā)生率明顯降低[21]，且即使有中度白蛋白尿，血清HbA1c水平較低的患者發(fā)展為嚴重白蛋白尿或ERSD的風險也較低[21]。其他隨機對照研究報告了類似的結(jié)果[22]。

5.血脂異常與糖尿病腎臟病

糖尿病患者存在糖代謝異常，導致脂肪分解增加，造成脂代謝紊亂。糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂常以血漿甘油三酯(TG)和極低密度脂蛋白(VLDL)顯著升高，血漿膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)也升高，高密度脂蛋白(HLD)降低。陶瑜[23]等人探討了2型糖尿病腎病患者中不同分期蛋白尿與脂代謝的關系，結(jié)果顯示脂蛋白a與微量白蛋白尿呈正相關。脂蛋白a可以競爭性對抗纖維蛋白原的結(jié)合,進而減弱纖維蛋白原溶解，促進血栓形成,可能導致腎動脈的狹窄進而改變腎小球血流動力學，從而使之缺氧、缺血加重，直接損傷腎臟[23,24]。趙玲[24]等人進行的研究揭示了高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低是2型糖尿病腎病發(fā)生的危險因素，原因是HDL-C與動脈粥樣硬化呈負相關，即是抗動脈粥樣保護因子，當它降低時，可能會促使腎動脈粥樣硬化的發(fā)生，促使糖尿病腎病的發(fā)生與進展。

6.高血壓與糖尿病腎臟病

糖尿病腎病與高血壓時常共存，兩者互為因果，相互影響，如此形成惡性循環(huán)。血壓升高使腎小球內(nèi)囊壓力升高，對腎小球動脈沖擊力增強，長期以后造成腎小球及動脈管壁增厚、變硬，繼而導致腎小球纖維化、萎縮，以及腎動脈硬化，腎血流減少，加重腎實質(zhì)缺血。高血壓還可激活RAS系統(tǒng)，使其長期活躍，進而造成腎小球處于高濾過、高灌注狀態(tài),引起腎臟損傷。高血壓、糖尿病兩者共存時,可進一步使內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞破壞增加,加重動脈粥樣硬化。阿榮其其格[25]等回顧性分析了180名2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的危險因素，結(jié)果顯示高血壓是糖尿病腎病的獨立危險因素，且得出收縮壓和舒張壓診斷糖尿病腎病的臨界值分別為138mmHg和78mmHg，但該研究樣本量小，是回顧性研究，混雜因素多，故該臨界值需更多研究證實。相關指南指出收縮壓大于140mmHg的患者，腎功能下降速度每年為13.5%，而收縮壓小于140mmHg每年腎功能下降速度為1%，建議血壓控制在130/80mmHg以下或正常范圍內(nèi)，可有效減少糖尿病腎病的發(fā)生及延緩其發(fā)展[1]。

7.病程與糖尿病腎臟病

病程是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生的一個重要危險因素。曹瑩[26]的研究納入577例2型糖尿病患者，以5年、10年為臨界值，將樣本資料分為<5年、≥5年<10年、≥10年，統(tǒng)計分析結(jié)果提示隨著糖尿病病程的增加，相關并發(fā)癥如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、高血壓、冠心病等患病率呈上升趨勢。機制可能為隨著糖尿病病程延長，可能導致胰島β細胞功能下降，致使血糖控制不加，糖代謝紊亂促進糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展[15]。

8.性別與糖尿病腎臟病

由于2型糖尿病和相關并發(fā)癥的急劇上升，越來越多的臨床證據(jù)提示性別與糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展有關。性激素可能是解釋男女差異的關鍵，通常表明女性受到雌激素的保護，至少在更年期之前阻礙了非糖尿病性腎臟疾病的發(fā)展。然而，在糖尿病患者中這種保護被減輕。相比之下，睪丸激素可加速非糖尿病慢性腎臟病的發(fā)展，在鏈脲佐菌素誘發(fā)的糖尿病雄性大鼠中，睪丸激素水平的降低和性激素水平的變化加劇了糖尿病性腎病的發(fā)展，表明性激素在疾病進展背后的病理生理機制中的重要性[27]。

除了上述因素外，吸煙、高蛋白飲食、年齡、藥物等也可造成糖尿病腎病的發(fā)生。糖尿病腎病因起初只表現(xiàn)為微量白蛋白尿，人們未引起重視，隨著病情進展發(fā)展為終末期腎臟疾病，常需進行腎替代治療，造成糖尿病患者生活質(zhì)量下降、死亡率增加。因此早期識別和管理糖尿病腎病的危險因素，對于有效防治至關重要。多種危險因素可促進糖尿病腎病的發(fā)生和進展，包括血糖水平升高、糖尿病持續(xù)時間長、高血壓、肥胖和血脂異常、高尿酸等，這些風險因素中的大多數(shù)可通過降糖、降壓或降脂治療和生活方式的改變而改變，其他如遺傳因素、性別不能改變。因此，嚴格控制可改變的危險因素對于預防和延緩腎功能下降至關重要。