氯胺酮誘導(dǎo)中樞神經(jīng)/泌尿系統(tǒng)損傷的中藥治療機(jī)制研究進(jìn)展

袁 源，李曉東，王乾興

(1.遵義醫(yī)科大學(xué) 細(xì)胞生物學(xué)教研室，貴州 遵義 563099；2.廣州華佑戒毒醫(yī)院有限公司，廣東 廣州 510800)

氯胺酮是一種臨床上常用的麻醉藥品，具有安全性高、副作用小等優(yōu)點(diǎn)[1-2]。隨著麻醉藥品的不斷更新?lián)Q代以及社會經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，社會上出現(xiàn)了類似氯胺酮成分的“娛樂性”藥物且活躍在人們的視線中，其濫用導(dǎo)致的毒副作用(如認(rèn)知功能障礙、精神病、膀胱炎癥、泌尿系統(tǒng)損害等)也逐漸被人們重視[3-5,13]。氯胺酮濫用所致的中樞神經(jīng)損傷以及泌尿系統(tǒng)損傷(ketamine-associated urinary dysfunction，KAUD)是較為常見的毒理反應(yīng)之一[6-7]，但其發(fā)病機(jī)制尚未明確。氯胺酮濫用導(dǎo)致的機(jī)體病態(tài)，涉及到相關(guān)細(xì)胞的異常增殖或死亡，再經(jīng)過時間積累最終形成不可逆的損傷。凋亡(apoptosis)、自噬(utophagy)是細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡(PCD)的兩種主要方式[8]。有報(bào)道顯示，凋亡與自噬在特定的條件下是可以相互促進(jìn)或相互拮抗的[9]，它們之間的相互作用狀態(tài)對于氯胺酮誘導(dǎo)的損傷機(jī)制來說有著重要意義。目前，臨床治療還沒有一個準(zhǔn)確、成熟的方案，多以西藥結(jié)合手術(shù)治療為主，受到手術(shù)創(chuàng)傷性大、副作用多、西藥療效不顯著現(xiàn)象的困擾[9]。祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)歷史悠久，通過辨證施治和中醫(yī)方劑配伍規(guī)律在清熱解毒、利濕排毒、活血祛瘀、滋陰補(bǔ)腎、抗菌消炎獲得滿意的臨床治療效果。本課題臨床研究結(jié)果再次顯示中藥在治療泌尿系癥狀具有良好治療作用。但是，如何從復(fù)雜中藥成分中確定并提取有效成分是其一個難點(diǎn)[10]。為此，本文通過對目前中藥與氯胺酮誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)/泌尿系統(tǒng)損傷的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析和綜合，以了解其主要癥狀、治療方法和可能的病理機(jī)制，為臨床治療手段的選擇和新藥開發(fā)提供新的方向與策略。

1 氯胺酮相關(guān)性中樞神經(jīng)/泌尿系統(tǒng)損傷的認(rèn)識

氯胺酮(ketamine)是一種N-甲基-D-門冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體拮抗劑，首次合成于上世紀(jì)60年代。氯胺酮有左旋和右旋兩種異構(gòu)體，商業(yè)用途產(chǎn)品多為混合物，其中左旋具有麻醉效果，右旋具有興奮和導(dǎo)致心律失常的副作用，且右旋的表達(dá)強(qiáng)度是左旋的3～4倍[11]。由于其具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、對呼吸抑制作用輕微、可興奮心血管系統(tǒng)等優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于臨床麻醉[12]。氯胺酮屬于一種短時性分離的麻醉劑，除具有治療慢性神經(jīng)疼痛的效果外還具有致幻效果。據(jù)Hoskins等[13]報(bào)道，早在1967年就發(fā)現(xiàn)其被當(dāng)作一種“娛樂性”藥物使用，俗稱為K粉，在全球傳播廣泛，已經(jīng)成為常見毒品之一。這種氯胺酮濫用主要引起中樞神經(jīng)/泌尿系統(tǒng)損傷，帶來極大的社會和家庭負(fù)擔(dān)，因此也成為關(guān)注的一個熱點(diǎn)問題。

1.1 氯胺酮相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷 氯胺酮作用神經(jīng)受體機(jī)制涉及之廣，如NMDA受體、阿片類受體、單胺類受體和乙酰膽堿受體等。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，單次或連續(xù)腹腔注射不同劑量的氯胺酮，均可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)類似精神分裂癥的癥狀，且劑量越大反應(yīng)越明顯[14]。Copeland等[15]研究發(fā)現(xiàn)，患有精神分裂癥的病人在給予氯胺酮后，其病狀會加重。證明了氯胺酮可對精神、神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷[16-17]。氯胺酮濫用的不良反應(yīng)與劑量相關(guān)，使用量越大其毒副作用就越明顯，一次大劑量使用、長期小劑量使用或是短時間反復(fù)使用均能導(dǎo)致神經(jīng)毒性。神經(jīng)毒性為全身性的不良反應(yīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為夢幻、躁動、亂語等；呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)為呼吸抑制、支氣管痙攣、哮喘等；消化系統(tǒng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、胃出血等；循環(huán)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為心率增快、血壓上升[16]。

神經(jīng)生物學(xué)研究顯示，在神經(jīng)傳導(dǎo)中NMDA和谷氨酸能神經(jīng)元對疼痛感覺的傳遞發(fā)揮著重要的作用，而氯胺酮對NMDA受體和谷氨酸受體都具有拮抗作用[18-19]，從而阻斷疼痛感覺的傳遞，當(dāng)NMDA和谷氨酸能神經(jīng)元減少到一定水平時，將引發(fā)神經(jīng)毒性[20]。此外，還有相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，通過腹腔連續(xù)低劑量注射氯胺酮可增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞中自噬相關(guān)基因(Autophagy associated gene,ATG)的表達(dá)水平，促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生自噬行為[21-22]，自噬的增強(qiáng)也是對氯胺酮神經(jīng)毒性的一種應(yīng)激反應(yīng)。這也暗示了氯胺酮可能通過提高自噬水平來促進(jìn)神經(jīng)的損傷。當(dāng)氯胺酮通過拮抗谷氨酸受體使得游離谷氨酸增多時，就能進(jìn)一步抑制GABA神經(jīng)元和突觸傳遞，同時釋放腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)，作用于酪氨酸激酶受體B(Tyrosine kinase receptor B，TrkB)，激活TrkB-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(Mammalian target of Rapamycin，mTOR)信號表達(dá)通路，反過來抑制自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。動物實(shí)驗(yàn)顯示[16,23]，氯胺酮導(dǎo)致的神經(jīng)毒性的病理狀態(tài)主要表現(xiàn)為神經(jīng)元空泡樣變性、軸突退行性變和區(qū)域性腦細(xì)胞非正常死亡，對學(xué)習(xí)記憶功能有一定影響。造成這種自噬水平變化的原因還不清楚，可能與氯胺酮使用時間長短及劑量有關(guān)。因此，氯胺酮濫用者會出現(xiàn)幻覺、過度興奮、認(rèn)知障礙、嘔吐、不能自控且伴有暴力行為等一系列精神障礙癥狀。目前氯胺酮對神經(jīng)損傷方面的機(jī)理尚未完全清楚，還需要進(jìn)一步研究探討。

1.2 氯胺酮相關(guān)性泌尿系統(tǒng)損傷 KAUD在2007年被香港學(xué)者首次提出[24]，其患者主要臨床表現(xiàn)有尿頻、尿急、尿痛以及尿血等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)膀胱疼痛?；颊呤褂寐劝吠膭┝颗c頻率與其病情的嚴(yán)重程度有直接關(guān)系[25]。目前國內(nèi)外學(xué)者就其相關(guān)的病例做了許多分析[26-30]，結(jié)果表明，在其毒副作用中KAUD占比較大，患者通常為20～30歲的年青人，且女性患者較男性患者多；由于吸食途徑的不同其生物利用度也有所差異，氯胺酮經(jīng)過肝臟代謝后，大多數(shù)以水溶性代謝物隨尿液排出體外[31-32]。目前氯胺酮通過什么途徑導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)損傷的機(jī)制尚不明確，公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制有直接損傷、神經(jīng)損傷、炎癥反應(yīng)、微循環(huán)損傷、自身免疫損傷等[33-34]，具體是氯胺酮及代謝物的損傷還是經(jīng)血運(yùn)輸后作用于泌尿系統(tǒng)還需進(jìn)一步的證據(jù)支撐。

2 中藥治療氯胺酮相關(guān)性神經(jīng)/泌尿系統(tǒng)損傷的作用及可能機(jī)制

中藥(Traditional Chinese medicine ,TCM)即“傳統(tǒng)中醫(yī)”或“傳統(tǒng)中醫(yī)藥”，是我國古代人民以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)在長期生活、醫(yī)療實(shí)踐中的總結(jié)結(jié)果，具有預(yù)防、治療、保健等不同功效。中藥根據(jù)來源、藥用位置、炮制方式等不同分為多種類別(如清熱解毒類、活血化瘀類、行氣類、消食類等)，針對復(fù)雜疾病更有不同配伍方式，可謂是博大精深。但中藥具有成分復(fù)雜、有效成分難以提取、個人差異較大等特點(diǎn)，在應(yīng)用方面有所限制。目前，我國對中藥事業(yè)的開發(fā)利用不斷加大力度，其應(yīng)用于臨床的案例越來越多，應(yīng)用范圍也在逐漸擴(kuò)大。近年來關(guān)于中藥應(yīng)用于氯胺酮所致中樞神經(jīng)/泌尿系統(tǒng)損傷的研究也在逐漸增多。

2.1 中藥治療氯胺酮相關(guān)性神經(jīng)損傷的作用及可能機(jī)制 神經(jīng)性疾病是繼心血管疾病和惡性腫瘤后的第三大影響人類生存質(zhì)量的疾病。據(jù)報(bào)道[35-37]，氯胺酮濫用能引起不同程度的中樞神經(jīng)性損傷，如神經(jīng)細(xì)胞異常凋亡、大腦皮層受損、認(rèn)知學(xué)習(xí)記憶能力下降等，給患者帶來諸多困擾。中藥主要通過以下兩個方面來治療神經(jīng)損傷。

2.1.1 調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)、抑制細(xì)胞凋亡 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum,ER)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成、修飾、折疊的主要場所，同時也參與了鈣離子的儲存、物質(zhì)代謝以及自噬小泡形成等重要的生理、病理過程[38]。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受到內(nèi)源或外源性刺激時(如Ca2+失衡、缺血、缺氧、氧化還原穩(wěn)態(tài)破壞、蛋白質(zhì)變異等)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的蛋白質(zhì)正常折疊功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(Endoplasmic reticulum stress，ERS)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ERS狀態(tài)是人體防御疾病的重要方法之一。有研究發(fā)現(xiàn)[39]，10mmol/L?；撬峥梢种迫毖跽T導(dǎo)的ERS所致體外培養(yǎng)的原代神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。其機(jī)制是通過抑制ERS相關(guān)蛋白促進(jìn)活化轉(zhuǎn)錄因子6(Activating transcription factor 6，ATF6)表達(dá)和肌醇需酶1(Inositol requiring enzyme 1，IREl)磷酸化，減少ERS特異轉(zhuǎn)錄因子C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)的表達(dá)量，最終抑制由Caspase-12介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡[40]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)荔枝提取物[41]、人參皂苷Rb1(GinsenosideRb1)[42]以及大麻素(Annabidiol，CBD)[43]也能起到抑制神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。尤其是人參皂苷Rb1可與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯丁酸(4-PAB)發(fā)揮作用，同時可以通過GSK3β途徑來抑制高糖誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[44]；而大麻素可以通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮對脂多糖/IFN?誘導(dǎo)的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞的保護(hù)作用[43]。

2.1.2 抑制神經(jīng)炎癥改善神經(jīng)性疾病 神經(jīng)性疾病是發(fā)生于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)的，表現(xiàn)為感覺、運(yùn)動、意識以及植物神經(jīng)功能障礙的疾病。近年來，隨著全球人口老齡化和人均壽命的延長，以神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative disease)為首的神經(jīng)性疾病已經(jīng)成為了社會和家庭的重大負(fù)擔(dān)[42]。而神經(jīng)炎癥被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制[46-48]。因此，對神經(jīng)元細(xì)胞的保護(hù)也是防治神經(jīng)性疾病，以及促進(jìn)膀胱神經(jīng)恢復(fù)的一個重要方式。在中醫(yī)文化中將大部分的神經(jīng)性疾病稱為“神志病”，其發(fā)生過程是一個復(fù)雜的炎癥級聯(lián)反應(yīng)。包括多種細(xì)胞因子的表達(dá)；細(xì)胞信號途徑的激活；炎癥的激活與發(fā)展；膠質(zhì)細(xì)胞的活化、改變與遷移，進(jìn)而影響整個神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能。因此，中醫(yī)藥多以整體綜合調(diào)理的方式進(jìn)行。對于“神志病”而言，治療其病多以“補(bǔ)虛”“通瘀”“豁痰”為主癥調(diào)治?，F(xiàn)代生物學(xué)表述為以阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞的活化、減少炎癥因子的釋放來發(fā)揮治療神經(jīng)炎癥的作用[49]。例如：① 補(bǔ)虛類中藥：葛根[50]、靈芝[51]、人參[52]、黃芪[53]、五味子[54]等；② 通瘀類中藥：三七[55]、去氫丹參新酮[56]、綠原酸[57]、異鉤藤堿[58]、小豆蔻明[59]、雷公藤[60]等；③ 豁痰類中藥：羥基積雪草苷[61]、青藤堿[62]、粉防己堿[63]、瓜子金皂苷己[64]、柚皮素[65]、川皮苷[66]、天麻苷元[67]等。

2.2 中藥治療氯胺酮相關(guān)性泌尿系統(tǒng)損傷的作用及可能機(jī)制 泌尿系統(tǒng)損傷從臨床角度上又分為腎損傷、輸尿管損傷、膀胱損傷和尿道損傷。其病因復(fù)雜，可能由生活習(xí)慣、工作環(huán)境以及一些病理性病變造成，對人們的日常生活帶來不同程度的困擾。而氯胺酮誘導(dǎo)相關(guān)性泌尿系統(tǒng)損傷自2007年進(jìn)入人們的視野中，持續(xù)熱度，且機(jī)制復(fù)雜尚未明確。據(jù)報(bào)道，中醫(yī)藥在治療泌尿系統(tǒng)損傷癥狀上取得明顯效果，其機(jī)制分析如下。

2.2.1 通過抑制免疫反應(yīng)改善泌尿系統(tǒng)損傷 有研究者認(rèn)為，泌尿系損傷癥狀與氯胺酮代謝物的毒性刺激反應(yīng)或是自身免疫反應(yīng)所致的非特異性間質(zhì)性炎癥有關(guān)[33-34]。因此，尋找開發(fā)安全無毒副作用的免疫抑制劑是醫(yī)療領(lǐng)域的一個難點(diǎn)。而中藥作為免疫抑制劑具有耐藥性低、毒副作用少，且具有抗菌消炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫功能等優(yōu)點(diǎn)，成為了近年來開發(fā)免疫抑制劑的熱點(diǎn)。常見中藥抑制免疫作用的機(jī)制有：①對細(xì)胞免疫和體液免疫進(jìn)行不同程度的抑制的中藥，如清熱解毒類：蒲公英、大黃、穿心蓮、大青葉；祛風(fēng)除濕藥類：柴胡、麻黃、蟬蛻、蒼耳、桂枝、細(xì)辛；毒性攻堅(jiān)類：雷公藤、喜樹、蝮蛇、砒石、蟾酥；活血化瘀類，丹參、川穹、桃赤芍、仁、紅花等[68]；②抑制免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及多種細(xì)胞因子表達(dá)的中藥，如雷公藤[69-70]、青蒿素類衍生物[71]；③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的中藥，如青藤堿(INO)[72]；④調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的中藥，如皂苷類[73]。

2.2.2 通過抑制感染改善泌尿系統(tǒng)損傷 泌尿系統(tǒng)損傷其中的一個現(xiàn)象就是泌尿系統(tǒng)出現(xiàn)由感染引起的炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者將會導(dǎo)致腎臟衰竭。就氯胺酮誘導(dǎo)的泌尿系統(tǒng)損傷來說，導(dǎo)致此結(jié)果的原因是多重的，機(jī)制是不明確的。而中藥在抗菌抗炎方面有許多成就，可做到對癥下藥，以減輕炎癥反應(yīng)或減緩病情發(fā)展。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療泌尿性感染的療效高于單個使用中藥或西藥[74-77]。具有抑制感染的中藥品種多、成分復(fù)雜，需依據(jù)患者的癥狀合理配伍使用。用于泌尿系統(tǒng)感染的單味中藥有：澤瀉、茯苓、丹皮、滑石、金銀花、蒲公英、車前子、黃芩、半夏、生地、柴胡、石韋、黨參、扁蓄、山茱萸肉、山藥、魚腥草、甘草等[74]；藥方有：清淋丸(大黃、車前子、黃柏等中藥組成)[75]、八正散(車前子、滑石、木桶、瞿麥、炙甘草、蔚蓄、生大黃、土茯苓、魚腥草、生山梔)[76]、五苓散[77]等。其機(jī)理主要是依照中醫(yī)理論認(rèn)為泌尿系統(tǒng)感染為虛實(shí)夾雜之證，所以以清熱通淋利濕為主導(dǎo)結(jié)合西藥抗生素使用，達(dá)到標(biāo)本齊治的效果[78]。

2.2.3 通過調(diào)節(jié)自噬改善泌尿系統(tǒng)損傷 自噬是一種機(jī)體細(xì)胞在受到外界刺激(如饑餓、缺氧、病原體入侵等)的情況下，依賴于溶酶體進(jìn)行自我降解，保證自我生存、更新代謝的連續(xù)動態(tài)過程，其過程受到ATG的精密調(diào)控[79]。自噬在各真核細(xì)胞中都具有高度的保守性，根據(jù)底物進(jìn)入溶酶體的不同途徑將其分為三大類，分別是微自噬(Icroautophagy)、巨自噬(Acroautophagy)和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(Haperone-mediated autophagy，CMA)，而且這三個途徑并非是獨(dú)立的，在激活自噬的過程中，三者彼此調(diào)節(jié)處于一個動態(tài)平衡，以保證細(xì)胞受到嚴(yán)密的調(diào)控[80]。細(xì)胞自噬具有廣泛的生物學(xué)意義。正常情況下，自噬水平較低，以清除一些衰老的細(xì)胞器和蛋白；當(dāng)受到外界刺激時(如饑餓、缺血缺氧、物理損傷、感染等)，自噬水平增強(qiáng)，以降解多余及受損細(xì)胞器，回收自身非必需成分，為其提供更新代謝的原料，恢復(fù)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)保證其功能的正常運(yùn)行，起到保護(hù)性自噬作用；當(dāng)細(xì)胞受損嚴(yán)重超負(fù)荷時，自噬將引發(fā)細(xì)胞程序性死亡，以免影響其他正常細(xì)胞[81]。它與多種疾病或現(xiàn)象相關(guān)，如人類的衰老、神經(jīng)性疾病、個體發(fā)育、以及腫瘤細(xì)胞的生長等。特別在腫瘤細(xì)胞生長方面，它可為其提供養(yǎng)分，促其進(jìn)一步生長繁殖?？梢娂?xì)胞自噬是一把雙刃劍，與人體健康有著不可分離的密切關(guān)聯(lián)[82]。據(jù)報(bào)道，中藥對自噬有著不同的藥理作用，可用來治療癌癥、神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管、肝損傷、腎損傷等疾病[83]，其機(jī)制根據(jù)藥材的不同而有所差異。以單味藥材為例，熊果酸可以通過刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加鈣離子的釋放，從而激活A(yù)MPK細(xì)胞信號通路，誘導(dǎo)自噬發(fā)生[84]；牡荊素[85]、木犀草素[86]、白藜蘆醇[87]可通過增強(qiáng)自噬相關(guān)蛋白Beclin1與LC3-Ⅱ的表達(dá)水平，增強(qiáng)自噬水平；人參皂苷通過下調(diào)AMPK和GSK-3B的表達(dá)活性，阻止細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞自噬[88]；花青素通過抑制Ⅰ型PI3K/Akt/mTOR通路誘導(dǎo)自噬發(fā)生[89]。這些常見用于調(diào)節(jié)自噬治療疾病的單味中藥，再加上配伍形成的各種復(fù)方藥劑，使得中藥在調(diào)節(jié)自噬而治療疾病有了更多選擇，已成為一個新的研究方向，使得探索合適中藥處方用于治療KUAD成為可能。

3 展望

隨著中醫(yī)藥事業(yè)的不斷發(fā)展，其在治療臨床疾病的應(yīng)用越來越廣泛，在某些疾病的治療上甚至有著不可替代的療效。雖說目前中醫(yī)藥的應(yīng)用受到許多局限、面臨諸多挑戰(zhàn)，但其作用效果、副作用以及患者接受程度方面都是比較樂觀的。通過中醫(yī)藥治療氯胺酮誘導(dǎo)損傷機(jī)制的研究，不僅有利于深刻理解氯胺酮誘導(dǎo)損傷的機(jī)制，還可為臨床治療、修復(fù)受損組織提供有效方案。如何將我國傳統(tǒng)醫(yī)藥應(yīng)用到更多疾病、使其發(fā)揮出更好療效，做到分析有效成分、控制使用劑量、合理配伍是關(guān)鍵。這不僅需要研究技術(shù)的跟進(jìn)，更需要眾多研究者的共同努力。