中藥治療特應(yīng)性皮炎療效和安全性的系統(tǒng)評價①

王欣欣 劉季平 李思佳 侯殿東 關(guān)洪全

(遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽 110000)

特應(yīng)性皮炎(Atopic dermatitis,AD)，又名異位性皮炎或異位性濕疹，是一種慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，多于兒童期發(fā)病，臨床癥狀主要表現(xiàn)為皮膚濕疹、瘙癢和脫屑[1]。近年來，AD在全球范圍內(nèi)的發(fā)病呈現(xiàn)明顯的上升趨勢，兒童的發(fā)病率遠(yuǎn)高于成人，達(dá)10%～20%[2]，嚴(yán)重影響了患兒的身心健康和成長。糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥及免疫抑制劑是臨床上治療AD的常規(guī)用藥，這些藥物雖然廣泛應(yīng)用于臨床，但卻無法起到根治AD的作用，而且長期使用產(chǎn)生的副作用大，復(fù)發(fā)率高，不易被患者接受[3]。因此，從天然產(chǎn)物中研究和尋找治療作用確切、副作用低的成分，用于作為AD的替代或補(bǔ)充治療，成為當(dāng)今皮膚科學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)對皮膚病的治療歷史悠久，經(jīng)驗(yàn)豐富，不同學(xué)派采用辨證論治的方法治療AD療效顯著。但中醫(yī)治療與西醫(yī)治療的療效差異目前尚無統(tǒng)一定論，且中藥治療的安全性也有待進(jìn)一步評估。因此，本研究采用Meta分析的方法，遵循循證醫(yī)學(xué)原則，對中藥治療AD的療效及安全性進(jìn)行綜合性評價，以期為中醫(yī)藥治療AD提供參考和循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究類型 中藥治療AD 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized and controlled trials,RCTs)研究。

1.1.2研究對象 AD患者，符合臨床明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3納入標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)組治療方法為中藥治療，包括內(nèi)服中藥方劑、外用中藥藥膏或藥浴。對照組治療方法為西藥治療、中藥安慰劑治療或不治療。試驗(yàn)組與對照組性別、年齡均不限，肝腎功能正常，無系統(tǒng)性疾病。結(jié)局指標(biāo)包括痊愈率、有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率、SCORAD評分和血清IgE水平。

1.1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)無法獲取全文的文獻(xiàn)；(2)無法提取完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)動物實(shí)驗(yàn)；(4)綜述、病例報(bào)告及會議摘要；(5)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；(6)實(shí)驗(yàn)方法研究。

1.2檢索策略 利用計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、CNKI、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，收集中藥治療AD的RCT文獻(xiàn)，檢索時間為1980年1月1日～2019年3月31日，此外手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)，進(jìn)行二次擴(kuò)展檢索，補(bǔ)充納入相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞為特應(yīng)性皮炎、異位性皮炎、異位性濕疹、中藥、中醫(yī)、中草藥、中醫(yī)藥；英文檢索詞為Atopic Dermatitis、Atopic Eczema、Traditional Chinese Medicine、Chinese Medicine、Chinese Herb、Chinese Herbal Drugs。根據(jù)選定檢索詞，運(yùn)用通配符、邏輯符等制定檢索方式。語種為中文和英文。

1.3數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價 所有收集的文獻(xiàn)均由2名文獻(xiàn)評價人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取。針對文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)的問題或不明之處，首先通過與文獻(xiàn)作者聯(lián)系進(jìn)行溝通和探討。若仍有分歧，則由第3名評價人員介入，討論解決。采取Cochrane質(zhì)量評價量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用MD(Mean difference)表示，計(jì)數(shù)資料用RR(Risk ratio)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示。異質(zhì)性I2大于50%使用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之使用固定效應(yīng)模型。Meta分析納入大于10篇文獻(xiàn)，采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照設(shè)計(jì)的檢索策略進(jìn)行初檢及二次擴(kuò)展檢索，共獲得相關(guān)文獻(xiàn)596篇，應(yīng)用Note Express軟件去除數(shù)據(jù)庫之間的重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀摘要，去除動物實(shí)驗(yàn)、研究方法、案例報(bào)道、論述等類型文獻(xiàn)，獲得文獻(xiàn)27篇，閱讀全文，對文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行仔細(xì)研讀，最終納入文獻(xiàn)共19篇，其中中文文獻(xiàn)16篇，英文文獻(xiàn)3篇。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價 納入的19個研究共有患者2 178例，其中試驗(yàn)組1 170例，對照組1 008例。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價見圖2。

2.3療效評定

2.3.1痊愈率 納入研究中共有16項(xiàng)以痊愈率為效應(yīng)指標(biāo)，共納入病例1 727例，其中試驗(yàn)組病例934例，對照組793例，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=60%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量，RR=1.79,95%CI(1.35,2.39)。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=4.00(P<0.000 1)，表明試驗(yàn)組痊愈率優(yōu)于對照組。見圖3。

2.3.2有效率 納入研究中共有16項(xiàng)以有效率為效應(yīng)指標(biāo)，共納入病例1 727例，其中試驗(yàn)組病例934例，對照組793例，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=90%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。 合并效應(yīng)量， RR=1.19, 95%CI(1.08,1.31)。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=3.62(P=0.000 3)，表明試驗(yàn)組有效率優(yōu)于對照組。見圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

Tab.1 General characteristics of included studies

StudyNumber of subjectsTreatment Control InterventionsTreatment Control Course(Days)OutcomeindicatorMa YB 2010[4]4240Jian-Pi-Run-Fu-Tang+Liquorice oilLoratadine+Butyl Flufenamate Ointment28a,b,cLang N 2007[5]3331Sheng-Gui-Jjian-Ji+Shi-Du OintmentLoratadine+1%Butyrate Cortisol28a,b,cLiu HC 2006[6]9292Cang-Yi-Tang-Jia-Wei+Qing-Dai Oil Terfenadine+Steroid Ointment60a,b,c,dYang Y 2007[7]3232Jian-Pi-Zhi-Yang Granula+Bo-Bao OintmentLoratadine+1%Butyrate Cortisol28a,b,c,e,fWang HB 2014[8]5656Jian-Pi-An-Shen Loratadine56a,b,eZhang L 2018[9]4040Run-Zao-Qie-Feng-Tang Prednisone 20 a,b,cOuyang ZJ 2017[10]3030Qing-Re-Li-Shi-Xuan-Fei-Tang Levo-cetirizine Hydrochloride28a,b,c,e,fZhang CJ 2011[11]3026Zi-Yin-Qing-Re Levo-cetirizine Hydrochloride56a,b,d,eLi Y 2011[12]6058Jian-Pi-Yang-Yin-Tang Loratadine28a,b,c,dZhu JT 2003[13]21090Pi-Yan-Xiao-Jing-Yin 1 Clarityne60a,b,c,fQu PY 2010[14]3030Qing-Re-Qie-Feng-Tang Chlortrimeton,Vitamin C 20 a,b,c,d,fMa LJ 2006[15]2724Jia-Wei-Qi-Pi-Wan GranulaCyproheptadine30a,bZhang XY 2012[16]9085Qi-Wei-Jie-Du-Huo-Xue Ointment Butyrate Cortisol7a,b,cGuo Y 2011[17]3030Run-Fu-Zhi-Yang-SanKenacomb Cream21a,b,cHuang ZK 2010[18]9897Chu-Shi-Zhi-Yang OintmentClobetasol Propionate14a,b,c,dFu WL 2014[19]3434Jian-Pi-Hua-Shi-Dao-Zhi Loratadine60a,b Cheng HM 2011[ 20]4724Xiao-Feng-SanPlacebo56fLiu JF 2015[21]7573PTQXTPlacebo+Mometasone Furoate84c,d,eLiu JF 2015[21]7273PTQXT+CH LotionPlacebo+Mometasone Furoate84c,d,eHon KLE 2007[22]4243TCHMPlacebo84e

Note：a.Cure rate；b.Effective rate；c.Adverse effects rate；d.Recurrence rate；e.SCORAD；f.IgE level in serum.

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖Fig.2 Risk of bias of included studies

2.3.3不良反應(yīng) 納入研究中共有14項(xiàng)以不良反應(yīng)為效應(yīng)指標(biāo)，共納入病例1 735例，其中試驗(yàn)組病例934例，對照組801例，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=42%，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量，RR=0.49,95%CI(0.36,0.66)。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=4.71(P<0.000 01)，表明試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率少于對照組。見圖5。

2.3.4復(fù)發(fā)率 納入研究中共有7項(xiàng)以復(fù)發(fā)率為效應(yīng)指標(biāo)，共納入病例906例，其中試驗(yàn)組病例457例，對照組449例，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=76%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量，RR=0.57,95%CI(0.32,1.02),合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=1.88(P=0.06)，表明試驗(yàn)組病例的復(fù)發(fā)率與對照組無顯著性差異。見圖6。

圖3 試驗(yàn)組與對照組痊愈率比較森林圖Fig.3 Forest plot showing cure rate between treatment group and control group

2.3.5SCORAD積分 納入研究中共有8項(xiàng)以SCORAD積分為效應(yīng)指標(biāo)，其中有4項(xiàng)研究可以提取完整的積分?jǐn)?shù)值，共納入病例292例，包括試驗(yàn)組148例，對照組144例，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=77%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量，MD=-14.67，95%CI(-19.52,-9.82),合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=5.93(P<0.000 01)，表明試驗(yàn)組病例SCORAD積分在治療后明顯低于對照組，差異顯著。見圖7。

圖4 試驗(yàn)組與對照組有效率比較森林圖Fig.4 Forest plot showing effective rate between treatment group and control group

圖5 試驗(yàn)組與對照組不良反應(yīng)比較森林圖Fig.5 Forest plot showing adverse effects rate between treatment group and control group

圖6 試驗(yàn)組與對照組復(fù)發(fā)率比較森林圖Fig.6 Forest plot showing recurrence rate between treatment group and control group

2.3.6血清IgE水平 納入研究中共有5項(xiàng)以血清IgE為效應(yīng)指標(biāo)，共納入病例464例，包括試驗(yàn)組252例，對照組212例，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量，MD=-119.19，95%CI(-177.93,-60.45),合并效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=3.98(P<0.000 1)，表明試驗(yàn)組病例血清IgE水平在治療后明顯低于對照組，差異顯著。見圖8。

2.3.7發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析 對于n>10的Meta分析，采用倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。對效應(yīng)指標(biāo)痊愈率、有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率的納入研究均大于10例，從中選擇納入研究最多的有效率分析發(fā)表偏倚。

圖7 試驗(yàn)組與對照組SCORAD比較森林圖Fig.7 Forest plot showing SCORAD between treatment group and control group

圖8 試驗(yàn)組與對照組血清IgE水平比較森林圖Fig.8 Forest plot showing serum IgE level between treatment group and control group

圖9 納入文獻(xiàn)有效率漏斗圖Fig.9 Funnel plot showing effective rate of included articles

以RR為橫坐標(biāo)，logRR為縱坐標(biāo)制作倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，納入研究基本圍繞中心線分布，位于倒漏斗的上部，對稱性分布較好，發(fā)表偏倚較低。見圖9。

3 討論

近年來，天然產(chǎn)物由于其對疾病良好的治療作用和較低的不良反應(yīng)發(fā)生率受到了科研工作者越來越多的關(guān)注。在我國，中醫(yī)、藏醫(yī)、蒙醫(yī)等均有采用天然產(chǎn)物治療皮膚病的悠久歷史。中醫(yī)認(rèn)為，AD多由先天稟賦不足，后天飲食不節(jié)，心火過勝、脾失健運(yùn)而引起，治療當(dāng)以清心導(dǎo)赤、健脾化濕為主[23]。自古以來，中醫(yī)根據(jù)辨證施治的原則，采用內(nèi)服中藥方劑和(或)外用中藥藥膏、藥浴的方法治療AD取得了良好的治療效果。根據(jù)中醫(yī)治療AD 的傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，國內(nèi)外學(xué)者對中藥治療AD開展了諸多的臨床研究和科學(xué)試驗(yàn)，以期通過循證醫(yī)學(xué)的方法找到對中藥治療AD療效和安全性評價的數(shù)據(jù)支撐，這也是中醫(yī)藥走向國際必須要經(jīng)歷的過程。

本文針對中藥治療AD的臨床RCT研究進(jìn)行Meta分析，試驗(yàn)組的治療方法均采用中藥治療，包括內(nèi)服中藥方劑、外用中藥藥膏或藥浴，對照組的治療方法為西藥治療、中藥安慰劑治療或不治療。按照文獻(xiàn)篩選流程和納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入文獻(xiàn)19篇，研究對象2 178例，包括試驗(yàn)組1 170例，對照組1 008例。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的痊愈率、有效率均高于對照組，不良反應(yīng)發(fā)生率、SCORAD積分和血清IgE水平均低于對照組。這些結(jié)果表明中藥治療AD相較于對照組的治療方法具有更優(yōu)越的治療效果和更高的安全性，為AD的中藥治療提供了明確的數(shù)據(jù)支撐。另外，分析結(jié)果還顯示試驗(yàn)組的復(fù)發(fā)率和對照組相比無顯著性差異。說明采用中藥方法治療和對照組的治療方法對于AD復(fù)發(fā)的影響沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均不能改變AD病情遷延容易復(fù)發(fā)的本質(zhì)。雖然Meta分析實(shí)現(xiàn)了大樣本、高效能的檢驗(yàn)，但是回歸到本文納入的19項(xiàng)研究，結(jié)合納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果，多數(shù)研究存在一些無法避免的混雜因素以及研究設(shè)計(jì)的不規(guī)范問題。如對于隨機(jī)方法的選擇、盲法的設(shè)計(jì)、分配隱藏、基線的評估、病例的脫落等問題存在一定程度的設(shè)計(jì)缺陷。納入研究的有效率以及復(fù)發(fā)率的森林圖分析結(jié)果顯示I2數(shù)值均較高，表明文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高。納入文獻(xiàn)的漏斗圖對稱性略差，表明納入研究存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要日后持續(xù)關(guān)注該領(lǐng)域的研究，納入更多設(shè)計(jì)規(guī)范合理、結(jié)局指標(biāo)和評價標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的高質(zhì)量RCT來更新Meta分析，為采用中醫(yī)藥方法治療AD提供更加科學(xué)的數(shù)據(jù)支撐和循證依據(jù)。