非小細(xì)胞肺癌靶向治療的研究進(jìn)展

馮義伶

作者單位：300162 天津，中國人民武裝警察部隊特色醫(yī)學(xué)中心腫瘤科

據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有150萬人死于肺癌，肺癌的發(fā)病率和病死率均位居惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅人類的生命安全。2017年我國新發(fā)肺癌患者數(shù)達(dá)到80萬例，且隨著社會的發(fā)展和人們生活飲食習(xí)慣的改變，肺癌的發(fā)病率逐年上升。因此，肺癌患者采取恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?，對提高其生活及生存質(zhì)量具有重要意義[1]。肺癌按照組織病理學(xué)特點可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC占比＞80%[2]。NSCLC患者以鉑類為基礎(chǔ)的化療效果欠佳，缺乏特異性，且毒副作用較大。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，人們對NSCLC的發(fā)病機(jī)制有了更深入的了解，發(fā)現(xiàn)染色體改變、基因突變、表觀遺傳學(xué)改變等基因?qū)用娴母淖儯诜伟┑陌l(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，同時，這些基因改變也為疾病的治療提供了潛在靶點。目前，已有多種靶向治療藥物問世，且其療效也已經(jīng)得到了肯定。隨著對NSCLC靶向治療研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)了更多的有效靶點和高效低毒的靶向藥物，為肺癌患者的治療帶來了更多的希望。筆者對NSCLC靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析，以期對NSCLC的靶向治療提供借鑒。

1 表皮生長因子受體(EGFR)靶向治療

NSCLC患者最常見的基因突變類型是EGFR基因突變。研究表明，亞裔晚期腺癌和不吸煙腺癌患者＞50%者存在EGFR基因突變。因此，以該突變位點作為靶向，研制出了表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向藥物，該藥也在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

一代EGFR-TKI藥物以?？颂婺帷⒍蚵逄婺岬葹榇?，為可逆性抑制劑，可延長EGFR基因突變型肺癌患者的總生存時間，以及晚期NSCLC患者的無病進(jìn)展時間，同時提高了療效。研究顯示，在伴腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變型NSCLC Ⅲ期患者中，采用埃克替尼治療的患者，其無進(jìn)展生存時間、客觀緩解率和疾病控制率均優(yōu)于采用全腦放、化療的患者[3]。

但在一代EGFR-TKI藥物的臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，部分患者會出現(xiàn)原發(fā)耐藥，且多數(shù)采用一代EGFR-TKI治療的患者在用藥6～12個月后會出現(xiàn)耐藥。原發(fā)耐藥的機(jī)制較為復(fù)雜，獲得性耐藥的主要機(jī)制為二次突變。以阿法替尼為代表的二代EGFR-TKI藥物，屬于EGFR-TKI不可逆抑制劑，主要用于一代EGFR-TKI藥物使用后發(fā)生Del19突變的患者[4]；以奧斯替尼(AZD9291)等為代表的三代EGFR-TKI藥物，用于T790M耐藥突變的患者。

AZD9291在T790M耐藥突變和EGFR敏感突變的患者中具有良好效果。研究發(fā)現(xiàn)，對于使用EGFR-TKI治療后T790M突變陽性的進(jìn)展NSCLC患者，采取AZD9291治療后客觀緩解率高達(dá)70%[5]。因該藥在T790M突變陽性患者中的確切療效，該藥于2015年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于EGFR-TKI治療中/后出現(xiàn)進(jìn)展的EGFR T790M陽性突變NSCLC患者。

奧莫替尼(Olmutinib)也是針對T790M突變所研發(fā)的三代EGFR-TKI藥物，目前已在韓國上市，對于晚期或轉(zhuǎn)移性經(jīng)一代EGFR-TKI治療合并T790M突變的NSCLC患者，具有一定效果，不良反應(yīng)較輕，但目前該藥仍處在臨床研究中，其安全性和療效需進(jìn)一步進(jìn)行評估[6]。艾維替尼(AC0010)是一種我國自主研發(fā)的不可逆EGFR-TKI藥物，對于一代EGFR-TKI耐藥的患者具有一定效果，目前仍處于臨床研究中。任何藥物在治療中均有發(fā)生耐藥的風(fēng)險，因此，針對NSCLC患者對不可逆性EGFR-TKI藥物產(chǎn)生的耐藥性，以EAI045為代表的四代EGFR-TKI藥物已經(jīng)處于臨床研究中。

2 間變性淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑靶向藥物

間變性淋巴瘤激酶(ALK)已被證實與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者存在ALK基因重排，EML4-ALK融合基因通過多條信號通路參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但ALK基因重排具有排他性。因此，ALK抑制劑可作為存在ALK基因突變NSCLC患者的1個靶向治療位點。目前，用于臨床治療的ALK抑制劑有克唑替尼、色瑞替尼和艾樂替尼?？诉蛱婺岬闹饕饔脵C(jī)制為選擇性競爭ATP。研究發(fā)現(xiàn)，克唑替尼治療進(jìn)展期及晚期合并A L K突變陽性N S C L C患者，客觀緩解率可＞60%[7-8]；對于ALK突變陽性的亞洲NSCLC患者，無論之前是否接受過治療，克唑替尼均具有較好的療效，且患者的不良反應(yīng)均在耐受范圍內(nèi)。2015年，克唑替尼被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦為ALK突變陽性NSCLC患者的一線用藥。色瑞替尼是一種適用于對克唑替尼獲得性耐藥ALK突變陽性NSCLC患者治療的藥物，NCCN也推薦使用色瑞替尼替代克唑替尼，治療克唑替尼不耐受及耐藥的晚期合并ALK突變陽性NSCLC患者。艾樂替尼相較于前面兩種ALK抑制劑具有更高的選擇性，對于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移及克唑替尼耐藥的NSCLC患者具有較好的療效。

3 腫瘤血管生成靶向治療

血管生成及血流供給是腫瘤生長的必要前提，因此，對于任何一種腫瘤的治療，血管生成均可作為一個有效的治療靶點。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在血管生成過程中發(fā)揮重要作用，因此，VEGF也成為抗血管生成的一個重要靶點。目前，臨床使用的血管生成抑制劑靶向治療藥物有貝伐單抗、恩度等，但在肺癌的臨床治療中，單獨使用此類藥物的治療效果均欠佳。研究顯示，晚期NSCLC患者的三線治療藥物安羅替尼可延長患者的總生存期，并提高疾病控制率[9]。

4 免疫抑制劑

免疫治療的核心是增強(qiáng)機(jī)體免疫力，殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞。免疫療法的代表藥物為PD-1/PD-L1抑制劑，PD-1和PD-L1分別在T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，用于調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖，PD-1/PD-L1的過度激活會導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫活性下降，導(dǎo)致免疫逃逸發(fā)生，因此，阻斷PD-1/PD-L1通路是一種有效的免疫靶向治療方案[10]。NSCLC患者在接受標(biāo)準(zhǔn)放化療基礎(chǔ)上，德瓦魯單抗(Durvalumab，PD-L1單抗)與安慰劑相比，可延長患者無進(jìn)展生存期，且安全性良好[11]。

5 其他靶向治療靶點

研究發(fā)現(xiàn)，跨膜酪氨酸激酶(ROS1)重排屬于NSCLC的一種罕見基因突變，約占NSCLC患者的2%，且該突變與其他突變相斥。研究證實，ROS1與ALK重排后ATP的結(jié)合位點存在高度同源，ROS1重排患者采用ALK抑制劑(色瑞替尼)治療有效[12]。

鼠類肉瘤病毒癌基因(KRAS)突變預(yù)示著靶向治療及標(biāo)準(zhǔn)化療不能取得預(yù)期療效。目前，針對KRAS突變抑制劑的研究較少。KRAS突變患者的治療還主要停留在干擾下游信號通路上，通過抑制下游通路重要調(diào)控因子而發(fā)揮抗腫瘤作用，目前處于臨床試驗階段的藥物有AZD6244、GSK1120212等。

c-MET突變在NSCLC患者中較為罕見，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，此外，c-MET的擴(kuò)增突變會導(dǎo)致EGFR-TKI獲得性耐藥。目前，對MET的選擇性、非選擇性抑制劑及單抗靶向藥物的研究已處于臨床實驗階段。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-17(IL-17)、SAMD9及多種microRNA均與NSCLC的發(fā)生發(fā)展及易感性有關(guān)，很可能成為靶向治療的潛在靶點。因此，在NSCLC患者治療前進(jìn)行基因型檢測，有利于制定更合適的治療方案。

6 小結(jié)與展望

隨著我國基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展和進(jìn)步，NSCLC的發(fā)病機(jī)制更加明了，靶向治療作為一種新的治療方案，已在臨床上用于NSCLC患者的治療并取得可喜成果，但其仍存在耐藥性、副反應(yīng)等問題。目前，對于靶向治療的模式、特異性、安全性以及新靶點等研究仍在不斷探索中，在未來，靶向治療一定會為更多的NSCLC帶來福音，使其真正受益。