抗腫瘤血管新生的靶向藥物研究進(jìn)展

趙曉雪

（康希諾生物股份公司，天津 300457）

抗腫瘤血管新生治療是一種新型的治療腫瘤疾病的方法，該方法以及其藥物研究的理論依據(jù)是Folkman教授的“新生血管生成是腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素”論點。這方面的研究一直在持續(xù)不斷地進(jìn)行。早期將關(guān)注點集中在非特異性栓塞，或者切斷腫瘤發(fā)展等方向，隨著研究的不斷深入，也逐漸發(fā)展為特異性、靶向阻隔的方向。

1 腫瘤血管生成機(jī)制

腫瘤一旦形成，隨著其不斷生長，當(dāng)其超過體積上限以后，則必須有新生腫瘤血管對其提供營養(yǎng)成分才能夠讓其繼續(xù)發(fā)展壯大。而腫瘤新生血管的生成方式不盡相同，迄今為止發(fā)現(xiàn)的方式主要有以下五種，不同方式的新生血管其生成機(jī)制同樣有較大差異。

1.1 芽生式血管

這種也是研究界確定的第一種腫瘤血管生成方式。其主要的生成機(jī)制如下，血管內(nèi)皮細(xì)胞原本持續(xù)保持靜息狀態(tài)，但是由于受到血管生長因子的影響，出現(xiàn)降解細(xì)胞基底膜的變化，并且這種影響會逐漸關(guān)系到細(xì)胞外基質(zhì)，然后慢慢地會出現(xiàn)管腔狀結(jié)構(gòu)，以至于最終成為血管。從上面的生成機(jī)制可以看出，芽生式血管之所以可以最終形成，最關(guān)鍵的因子就是VEGF（vascular endothelial growth factor，血管內(nèi)皮細(xì)胞生成因子）。正是因為VEGF的持續(xù)作用，使得毛細(xì)血管不斷擴(kuò)張，進(jìn)而造成細(xì)胞膜通透性越來越強(qiáng)，直到通透性強(qiáng)到可以將纖維蛋白原滲出血管，在這個滲出的過程中，內(nèi)皮細(xì)胞隨之一同轉(zhuǎn)移，最終出現(xiàn)了管腔狀結(jié)構(gòu)[1]。

1.2 套疊式血管

這種血管形成方式最早的變化為血管壁逐漸開始凹陷，隨著凹陷程度的越發(fā)深入，最終血管壁之間越來越近，進(jìn)而融為一體。然后融合的血管壁開始繼續(xù)發(fā)生變化，細(xì)胞膜慢慢薄化，再逐漸形成小孔，隨著小孔的結(jié)構(gòu)慢慢增長，最終成長為管腔通道的血管組織。這種形式表現(xiàn)出一種明顯的套疊式的狀態(tài)。經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)，這種在現(xiàn)有血管內(nèi)部生成血管的生成方式的效率極高，甚至整個過程只需要短短幾分鐘。

1.3 馬賽克血管

對腫瘤血管壁實施顯微觀察，可以在上面非常清楚地看到血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，血管管腔的組成就是由這兩部分來實現(xiàn)的。觀察腫瘤邊緣組織，可以看到周圍有一群十分密集的血管網(wǎng)，將這樣的密集血管網(wǎng)稱之為馬賽克血管。這種血管的形成原因是腫瘤細(xì)胞對血管管腔入侵，然后短時間內(nèi)附著血管壁，進(jìn)而使得腫瘤血管生成因子開始產(chǎn)生影響，這種影響的結(jié)果就是馬賽克血管不斷增加。

1.4 充塞式血管

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤初步生成的早期，腫瘤血管保持正常形態(tài)；隨著腫瘤持續(xù)生長，其內(nèi)部血管組織也會隨之發(fā)生相應(yīng)的變化，最顯著的就是血管被腫瘤細(xì)胞半包圍，所以導(dǎo)致填充現(xiàn)象的出現(xiàn)進(jìn)而引發(fā)退化。這種退化造成腫瘤內(nèi)部缺氧現(xiàn)象的出現(xiàn)，又進(jìn)一步推動了VEGF表達(dá)，于是會逐漸在變位置生成血管。這就是充塞式血管。在這種血管生成機(jī)制中，最關(guān)鍵的因子一是VEGF，二是血管緊張素。根據(jù)當(dāng)前的研究顯示，抗血管生成藥物對此類生成機(jī)制難以產(chǎn)生應(yīng)有作用。

1.5 血管生成擬態(tài)

這種方式從形式上看非常獨特，是惡性腫瘤細(xì)胞自身發(fā)生形態(tài)的變化，無須內(nèi)皮細(xì)胞介入，而是以自身狀態(tài)的變化而成為管腔狀結(jié)構(gòu)。這種形式出現(xiàn)的血液供應(yīng)方式，與傳統(tǒng)的腫瘤血管之間有極大的差異，因為這種方式完全可以沒有血管內(nèi)皮細(xì)胞，而是采用腫瘤細(xì)胞與血液直接接觸的模式。所以，研究界將其定義為“血管生成擬態(tài)”。

2 抗血管生成藥物類別與作用機(jī)制

2.1 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

2.1.1 血管內(nèi)皮生成因子靶向藥物

血管內(nèi)皮生成因子是腫瘤血管形成中非常關(guān)鍵的因素。對其展開的深入分析了解到，其功能一方面體現(xiàn)在血管新生的誘導(dǎo)因素，另一方面體現(xiàn)在炎癥形成。

而采用血管內(nèi)皮生成因子抑制劑的主要作用就是將其消除，進(jìn)而能夠有效控制血管內(nèi)皮細(xì)胞的出現(xiàn)與轉(zhuǎn)移。這種方法應(yīng)用于臨床的是最近幾年的事情，雖然時間還相對較短，但是已經(jīng)表現(xiàn)出了良好的療效。其中，貝伐單抗（avastin）是美國首個公開上市的此類藥物，該藥物通過與VEFG-A結(jié)合，能夠有效抑制血管生長。阿柏西普（zaltrap）當(dāng)前臨床上廣泛用于治療結(jié)腸癌、直腸癌、腎細(xì)胞癌，其療效也非常顯著[2]。

2.1.2 內(nèi)源性血管生成抑制劑

此類藥物的主要功能是直接對腫瘤血管生成產(chǎn)生抑制效果。其主要是通過使用血管抑素（angiostatin）來實現(xiàn)這一目的，這種物質(zhì)可以通過抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，進(jìn)而對腫瘤血管產(chǎn)生作用，使其無法發(fā)展，以此對腫瘤的發(fā)展產(chǎn)生抑制作用。血管內(nèi)皮抑素（endostatin）作為內(nèi)源性抗血管生成抑制劑，研究表明其對于腫瘤的抑制效應(yīng)更具優(yōu)勢，作用機(jī)制則為對內(nèi)皮細(xì)胞生長產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而對腫瘤產(chǎn)生有效療效；此類藥物對于膀胱癌表現(xiàn)出了非常不錯的效果。此外，重組人血管內(nèi)皮抑素，則主要是通過對腫瘤新生淋巴管的抑制，進(jìn)而達(dá)成治療效果，這類藥物主要用于非小細(xì)胞肺癌，療效較為顯著。

2.2 小分子受體TK抑制劑

研究結(jié)果證實，VEGFR（vascular endothelial growth factor receptor，血管內(nèi)皮生成因子受體）為TK（tyrosine kinase，絡(luò)氨酸激酶）的依賴性受體?；谶@一研究結(jié)論，可以通過抑制TK活性，進(jìn)而達(dá)到控制抗腫瘤血管生成的效果。TK的擴(kuò)散，是基于細(xì)胞膜來完成和實現(xiàn)的，通過與TK競爭其與細(xì)胞膜的結(jié)合，進(jìn)而使其活性無法發(fā)揮，從而達(dá)到目標(biāo)效果[3]。

索拉非尼（sorafenib），就是當(dāng)前已經(jīng)應(yīng)用于臨床的此類藥物，其主要的作用靶點包括了VEGFR、P38、Raf-1、c-KIT、PDGFR-β 和 Flt3等，當(dāng)前主要應(yīng)用于兩個領(lǐng)域，一是不可切除的肝癌，二是晚期腎癌，就其效果來看頗為理想。舒尼替尼（sunitinib）的主要作用靶點是CSF1R、VEGFRs、PDGFR-β、RET和 PDGFR-α，使用領(lǐng)域主要集中在轉(zhuǎn)移性腎癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。

2.3 抑制整合蛋白分子藥物

整合素是一種內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜作用的重要介導(dǎo)性物質(zhì)。對于內(nèi)皮細(xì)胞遷移、腫瘤血管形成具有非常重要的作用?；诖?，對其實施抑制進(jìn)而能夠達(dá)到抑制腫瘤的效果。西侖吉肽（cilengitide）作為一種整合素拮抗劑，當(dāng)前還處于臨床實驗階段。

2.4 化療藥物

通過研究界的不斷努力，人們逐漸發(fā)現(xiàn)化療藥物，不僅在抑制腫瘤細(xì)胞壁增殖方面具有顯著效果，同時在抑制腫瘤血管新生方面也有不錯療效。其中，紫杉醇就是這樣的一種化療藥物，在該藥物的作用下，細(xì)胞分裂被限制在G2/M期，進(jìn)而推動腫瘤細(xì)胞的死亡，同時也就自然而然地實現(xiàn)了抑制新生血管生成的效果。當(dāng)前，在乳腺癌、肺癌、食管癌等中晚期患者的治療過程中，有較為廣泛的應(yīng)用。

2.5 非特異性血管生成抑制劑

另外也有一些藥物。雖然體內(nèi)外研究已經(jīng)表明了他們在抗血管生成方面具有顯著的效果，但是就這些藥物的機(jī)制來看還不夠十分清楚。沙利度胺（thalidomide）引起人們的關(guān)注，是因為胎兒致畸，但是人們逐漸發(fā)現(xiàn)，該藥物在抑制血管新生方面有不錯的表現(xiàn)，在其作用下，VEGF和bFGF的生成受到了明顯的限制，所以新血管生成也就自然被有效抑制。另外，包括羧基氨基咪唑、丙戊酸、依澤替米貝在這方面同樣有一定作用。

3 結(jié)束語

綜上所述，抗腫瘤血管生成治療腫瘤是一種較為有效的方法，近年來相關(guān)藥物的研究也在不斷深入，但還需要繼續(xù)基于個體差異、腫瘤類型展開深入研究，更新治療靶點，此外更多的治療藥物和更優(yōu)的聯(lián)用方案都是繼續(xù)研究的重點。