殼聚糖復(fù)合材料在骨修復(fù)材料或組織工程支架中的應(yīng)用

楊 靜

（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作廣東中心，廣東廣州 510000）

1 HA、PLA與殼聚糖材料性能對(duì)比分析

1.1 HA（羥基磷灰石）

因HA能以化學(xué)鍵合作用和人體自然骨作用，因此具有良好的相容性，可作為人體硬組織的良好替換材料。但HA材料存在韌性差、強(qiáng)度低的缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)限制了HA材料在骨修復(fù)中的具體應(yīng)用，尤其是在承載骨的修復(fù)中應(yīng)用較差，以前主要應(yīng)用于其他部位骨組織的修復(fù)。在HA材料應(yīng)用于骨修復(fù)的過(guò)程中需要通過(guò)打孔來(lái)進(jìn)行互通連接，打孔的孔徑和孔隙度均影響了骨傳導(dǎo)性能以及材料的機(jī)械強(qiáng)度。為進(jìn)一步提高HA在骨修復(fù)中的應(yīng)用，應(yīng)探究孔徑、孔隙度和機(jī)械強(qiáng)度之間的關(guān)系，以尋求科學(xué)方案更好應(yīng)用于骨修復(fù)[1]。

1.2 PLA（聚乳酸）

PLA作為可降解的高分子材料，其還具有很好的加工性以及良好的生物相容性，除此之外PLA的加工技術(shù)相對(duì)成熟且具有良好的物理機(jī)械性能。經(jīng)過(guò)多年發(fā)展目前PLA已經(jīng)成為可以用于人體臨床醫(yī)學(xué)的可降解聚合物材料，并且已經(jīng)通過(guò)了美國(guó)FDA批準(zhǔn)與認(rèn)證。PLA在人體中產(chǎn)生中間產(chǎn)物乳酸以及最終產(chǎn)物水和二氧化碳，這三種物質(zhì)都是人體中正常糖代謝可以產(chǎn)生的物質(zhì)，因此如果采用PLA進(jìn)行骨修復(fù)能夠有效保證這些產(chǎn)物不會(huì)在重要器官聚集，保證了PLA的可降解吸收性。

1.3 CS（殼聚糖）

殼聚糖作為天然產(chǎn)物不具有毒性，而且具有很好的生物可降解性以及生物相容性，這些良好的性質(zhì)決定了其能夠作為細(xì)胞外基質(zhì)材料，同時(shí)殼聚糖的使用還有利于提高組織細(xì)胞的繁殖及黏附能力。殼聚糖不僅具有生物活性，還具有消炎抗菌的能力，因此可以將CS作為支架材料或者生長(zhǎng)因子載體在皮膚組織工程以及軟骨組織工程等中使用。同時(shí)，還能夠?qū)S應(yīng)用于藥物釋放及傷口敷料等醫(yī)學(xué)過(guò)程[2]。

但殼聚糖在骨修復(fù)或組織修復(fù)中應(yīng)用過(guò)程中也存在一定局限，包括穩(wěn)固性較差、機(jī)械性能較弱等缺點(diǎn)，同時(shí)殼聚糖相關(guān)材料的制備還必須要在酸溶液中進(jìn)行，這些原因在一定程度上限制了其應(yīng)用。為進(jìn)一步改善殼聚糖的缺陷，開(kāi)發(fā)殼聚糖復(fù)合材料已經(jīng)成為重要的研究熱點(diǎn)，目前經(jīng)研究已出現(xiàn)多種新型殼聚糖復(fù)合材料，并應(yīng)用于皮膚工程、骨組織工程等臨床應(yīng)用當(dāng)中，且優(yōu)勢(shì)逐漸凸顯[3]。

2 殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合材料

經(jīng)過(guò)對(duì)殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合材料的多年開(kāi)發(fā)與實(shí)踐，其已經(jīng)成為骨組織工程中應(yīng)用最多的材料之一，該復(fù)合材料不僅具備了殼聚糖的生物相容性、可降解性，還具備了羥基磷灰石的強(qiáng)度、生物相容性。該復(fù)合材料中的殼聚糖能夠有效促進(jìn)骨組織細(xì)胞的黏附以及繁殖，主要是通過(guò)殼聚糖中大量陽(yáng)離子氨基的靜電作用實(shí)現(xiàn)。同時(shí)在其中引入羥基磷灰石能夠提高骨組織材料的韌性和強(qiáng)度，對(duì)殼聚糖生物相容性的提高也有重要作用。在進(jìn)行骨修復(fù)的過(guò)程中，要求替代材料必須和人體原有骨組織具有很好的鍵合作用及相容性，同時(shí)還必須保證替代材料和原有骨組織具有一致的力學(xué)性能。劉愛(ài)紅等采用離子瀝濾法制備了比單一殼聚糖材料強(qiáng)度要高、孔隙率要好的羥基磷灰石/羧甲基殼聚糖多孔復(fù)合材料，該材料的孔隙率超過(guò)70%且抗壓強(qiáng)度超過(guò)20MPa，此抗壓強(qiáng)度及孔隙率保證了該復(fù)合材料能夠很好地應(yīng)用于骨組織工程。張利等對(duì)羥基磷灰石-殼聚糖復(fù)合材料的制備采用了共沉淀法，基于此制定備新復(fù)合材料比張愛(ài)紅等人制備的復(fù)合材料強(qiáng)度更高，能達(dá)到120MPa，該復(fù)合材料能夠在承重骨組織工程中應(yīng)用?？惥葘?duì)殼聚糖及其復(fù)合材料在細(xì)胞組織工程中的應(yīng)用效果進(jìn)行了分析，尤其是增值和分化效果，以MC3T3-E1細(xì)胞為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)納米羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合支架效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于純殼聚糖支架，在納米羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合支架的作用下堿性磷活性也顯著提高，同時(shí)在研究中對(duì)骨分化相關(guān)特征基因骨橋蛋白OPM進(jìn)行了研究分析，發(fā)現(xiàn)納米羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合支架的效果也更優(yōu)，同時(shí)其還促進(jìn)了骨鈣素OC的表達(dá)。總體來(lái)說(shuō)納米羥基磷灰石/殼聚糖復(fù)合材料在骨組織工程中應(yīng)用具有良好的骨傳導(dǎo)性能和生物相容性。

3 殼聚糖-磷酸鈣復(fù)合支架材料

在殼聚糖復(fù)合材料研究中，部分研究者提出了殼聚糖-磷酸鈣復(fù)合支架材料，希望該材料也能夠應(yīng)用于骨組織工程當(dāng)中。Zhang等在殼聚糖復(fù)合材料的研究中引入了生物陶瓷制備了殼聚糖/生物陶瓷復(fù)合海綿支架，提高了海綿支架的機(jī)械強(qiáng)度。張芳等基于殼聚糖、磷酸三鈣和明膠制備了新的復(fù)合材料，并且將新復(fù)合材料應(yīng)用于骨形成蛋白（BMP）-2的緩釋載體。程文俊等制備了殼聚糖-β磷酸三鈣（β-TCP）復(fù)合材料， 并且將其應(yīng)用到骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）注射型骨組織工程當(dāng)中，作為支架材料使用，應(yīng)用效果良好。

4 殼聚糖-藻酸鹽復(fù)合支架材料

在殼聚糖中引入藻酸鹽的主要目的是提高其機(jī)械性能，以保證骨組織構(gòu)建中組織強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。Li等以藻酸鹽聚合物和殼聚糖為材料合成殼聚糖-藻酸鹽復(fù)合材料。復(fù)合材料中的殼聚糖含有氨基，氨基能夠與藻酸鹽中的羥基作用，形成相對(duì)穩(wěn)定的電價(jià)鍵。該復(fù)合材料具有高孔隙率（92%），屈服強(qiáng)度提高三倍且共壓縮模量提高四倍。殼聚糖-藻酸鹽復(fù)合支架材料的合成制備不再單純局限于酸性環(huán)境，在堿性及中性環(huán)境中也能夠有效制備，不僅拓寬了制備條件還盡可能避免了蛋白質(zhì)編制的可能性。在Li等對(duì)殼聚糖-藻酸鹽復(fù)合支架材料的實(shí)際應(yīng)用中，發(fā)現(xiàn)其還能夠有效促進(jìn)血管化以及礦物質(zhì)、結(jié)締組織的沉積。

5 殼聚糖-聚乳酸-羥乙酸（PLAGA）復(fù)合支架材料

殼聚糖-聚乳酸-羥乙酸（PLAGA）復(fù)合支架材料是基于殼聚糖-羥基磷灰石復(fù)合材料基礎(chǔ)上提出的，Jiang等將PLAGA微粒和殼聚糖在一起進(jìn)行燒結(jié)，最終制得了殼聚糖-聚乳酸-羥乙酸（PLAGA）復(fù)合支架材料，該材料的提出能很好地應(yīng)用于小梁骨，保證了其壓縮強(qiáng)度和壓縮系數(shù)，同時(shí)也保證了其能很好應(yīng)用于承重骨組織工程[4]。

6 殼聚糖-可吸收膠原復(fù)合支架材料

Pang等研究了殼聚糖/吸收膠原海綿（ACS）膠原復(fù)合材料和純殼聚糖在骨組織工程中的具體應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)殼聚糖/吸收膠原海綿（ACS）膠原復(fù)合材料的骨再生作用更好。可吸收膠原海綿（ACS）在該材料中的應(yīng)用作為殼聚糖緩釋載體，有效保障了殼聚糖的穩(wěn)定釋放，對(duì)骨組織的持續(xù)形成具有很好作用。

7 含生長(zhǎng)因子的殼聚糖材料

殼聚糖中因含有帶有正電的自由氨基，保障了殼聚糖具有極強(qiáng)的吸附性和載體基體?？梢詫ぞ厶遣牧献鳛樯L(zhǎng)因子的載體，其能夠有效保障生長(zhǎng)因子的釋放速度，保證骨組織修復(fù)工程中持續(xù)釋放生長(zhǎng)因子為骨損傷組織愈合提供保障。Lee等基于殼聚糖制備了含血小板衍生生長(zhǎng)因子的復(fù)合材料，該材料保障了生長(zhǎng)因子的持續(xù)釋放以及骨細(xì)胞增殖，該材料也成為目前骨缺損的重要手段之一。