趨化因子CXCL3與腫瘤的相關性研究進展

程 瑤 牟文博 辛 華

(佳木斯大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154007)

趨化因子是一種小的可溶性分子蛋白，可誘導多種類型細胞的趨化，比如腫瘤細胞、內皮細胞和白細胞，它們和位于靶細胞膜上的相應受體結合引發(fā)靶細胞的定向遷移，從而在腫瘤發(fā)展、血管生成、侵襲和轉移中發(fā)揮重要作用[1]。人類表達的趨化因子多達50多種，按照其兩個保守的N-末端半胱氨酸殘基位置可分為CXC、CC、C和CX3C四個家族。CXCL3是CXC趨化因子家族的成員，被歸類為Glu-Leu-Arg(ELR+)CXC趨化因子[2]。

1 CXCL3的結構特征及功能

1.1 CXCL3的結構特征

CXCL3基因位于第4號染色體上的其他CXC趨化因子簇中[3]。它是該家族的一種小細胞因子，又稱為GRO3癌基因、GRO蛋白γ和巨噬細胞炎性蛋白-2-β[4]。第1個半脫氨酸前含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸序列，由位于4q21狹窄區(qū)域(75 369～75 371kb)的人類生長相關癌基因(GRO)編碼。CXC趨化因子在分子的C末端有一個肝素結合區(qū)，在血管生成的調節(jié)中起不同的作用[5]。CXC家族分子擁有典型的結構特征，以單體或二聚體的形式可逆性存在，可與粘多糖 GAGs緊密性結合。

1.2 CXCL3的表達及功能

在機體穩(wěn)態(tài)和(或)炎癥條件下，CXCL3可由多種細胞產生，經由自分泌或旁分沙途徑，招募和激活表達CXC趨化因子受體CXCR2或CXCR1的細胞，如內皮細胞、上皮細胞、膠質細胞、實質細胞及中性粒細胞等[6]，CXCR2結合(ELR+)CXC趨化因子后，經由細胞外信號調節(jié)蛋白激酶1/2(ERK 1/2)途徑促進趨化和血管生成[7]，調節(jié)細胞遷移、侵襲、血管新生及纖維化等，進而參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2 CXCL3 在腫瘤中的研究進展

2.1 CXCL3在前列腺癌中的作用

Geliebter等[8]運用RT-qPCR分析和ELISA夾心法分析顯示，與非腫瘤性RWPE-1細胞相比，轉移性前列腺癌PC-3細胞中CXCL3水平明顯升高，而基因敲除ESM-1轉染PC-3細胞后，CXCL3的轉錄和蛋白質水平降低，且細胞遷移減少，這表明CXCL3影響前列腺癌細胞遷移情況。同時Gui等[9]也通過RT-PCR研究了前列腺癌細胞系(PC-3，DU145和LNCaP)、永生化前列腺基質細胞系(WPMY-1)和永生化前列腺上皮細胞系(RWPE-1)中CXCL3和CXCR2的表達水平，發(fā)現在DU145，LNCaP和RWPE-1中檢測到CXCR2的表達升高，此外，PC-3可以分泌高水平的CXCL3，免疫印跡法檢測組織芯片中CXCL3蛋白的表達水平與前列腺癌的轉移一致。這表明CXCL3及其受體CXCR2在前列腺癌細胞，前列腺上皮細胞和前列腺癌組織中過表達，它們可能在前列腺癌的進展和轉移中起多種作用。

2.2 CXCL3在結腸癌中的作用

結腸癌(CC)是較常見的消化道惡性腫瘤之一，在全世界范圍內發(fā)病率位居第三位，腫瘤相關死亡率位居第四位[10]。據全球腫瘤流行病統計數據顯示，全世界每年增加結腸癌新發(fā)病例約136萬，約有69.4萬人死于此病[11]，伴有遠處轉移的結腸癌患者5年生存率僅為12%，中位生存期為29個月[12]，是嚴重威脅人類生命的惡性腫瘤。Ruan等[13]進行了38個配對腫瘤和非腫瘤組織的逆轉錄定量PCR(RT-qPCR)分析，發(fā)現與癌旁組織相比，CXCL3在癌組織中的mRNA表達顯著升高，表明其對CC具有較高的診斷價值?；蚋患治?GSEA)顯示CXCL3的高表達與DNA修復、細胞周期過程、細胞凋亡過程及P53調控途徑密切相關。這些結果提示CXCL3可能是CC診斷和預后的一個新型腫瘤標志物。

2.3 CXCL3在髓母細胞瘤中的作用

髓母細胞瘤(MB)是在小腦中發(fā)展的一種神經上皮腫瘤，是最常見的小兒腦癌，約占兒童期所有腦腫瘤的20%，是兒童時期導致癌癥相關死亡的主要原因[14]。Manuela等[15]在一個自發(fā)MB小鼠模型(Ptch1+/-/Tis21-/-)中發(fā)現，小腦顆粒神經元前體細胞(GCPs)的遷移缺陷與MB頻率的增加有關，同時趨化因子Cxcl3負責GCPs的向內遷移。在1個月大的Ptch1+/-/Tis21-/-小鼠小腦內注射CXCL3飼養(yǎng)28天，發(fā)現已經形成的MB又完全消失。但是短期Cxcl3治療(2周)是無效的，這提示MB病變的抑制依賴于Cxcl3應用的持續(xù)時間。實驗證實體內遞送到小腦的Cxcl3迫使pGCPs從病灶向內部顆粒層大量遷移，并在顆粒層分化，進而抑制MB病變發(fā)展。同時Farioli-Vecchioli等[16]通過全基因組分析，確定Cxcl3為轉錄輔因子Tis21的靶標，并在EGL和病變的Tis21-null GCP中下調，在小腦切片中加入Cxcl3可挽救Tis21- null GCP的缺陷性遷移，并顯著減少增生性病變的面積這些發(fā)現將為在人類臨床研究中使用趨化因子Cxcl3作為抗MB發(fā)展的治療劑奠定一個潛在的基礎。

2.4 CXCL3在乳腺癌中的作用

Chong等[17]發(fā)現基于iTRAQ的串聯質譜方法應用于四個等基因乳腺癌細胞系分泌體蛋白，發(fā)現CXCL3在侵襲性癌細胞中上調；對1881例乳腺癌中CXCL3 mRNA水平的Mate分析支持了CXCL3在乳腺癌臨床中的作用，表明CXCL3在乳腺癌轉移中具有功能性作用，有望作為癌癥治療的可行目標。楊等[18]利用免疫組織化學方法檢測乳腺癌組織中CXCL3的表達情況，發(fā)現Ⅲ級乳腺癌組織中CXCL3的表達量明顯高于Ⅱ級乳腺癌組織 (P=0.000)，這表明CXCL3表達水平與乳腺癌臨床病理分級呈正相關, 其可能參與乳腺癌發(fā)生與演進過程。

2.5 CXCL3在宮頸癌中的作用

Li等[19]研究證明宮頸癌(UCC)細胞系HeLa表達CXCL3，并且通過免疫組化實驗發(fā)現，相對于非腫瘤組織，CXCL3在UCC組織中強表達。另外，在UCC組織中，CXCL3表達與CXCL5表達高度相關。在體外，過表達CXCL3的HeLa細胞、外源性CXCL3處理的Hela細胞、和用來自過表達CXCL3的 WPMY細胞條件培養(yǎng)基處理的HeLa細胞，其增殖和遷移活動明顯增強。與這些發(fā)現一致，CXCL3的過表達也與無胸腺裸鼠中HeLa細胞腫瘤異種移植物的產生有關。隨后的機制研究表明，CXCL3的過表達影響細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)信號通路相關基因的表達，包括ERK1 / 2，Bcl-2和Bax，而外源性給藥減弱了CXCL3誘導的增殖和遷移作用。當前研究的數據支持CXCL3似乎有望成為UCC的潛在腫瘤標志物和干擾靶標。

3 結語

CXCL3可以通過與其受體CXCR2結合激活相關細胞通路影響腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。目前對CXCL3的結構、基因及CXCL3的生成研究比較成熟，其在腫瘤中作用的研究近些年來逐年增多， 越來越多的研究開始揭示CXCL3與腫瘤的相關性，其在前列腺癌和宮頸癌上的研究相對比較成熟，其相應的信號旁路也逐漸明確，而在其它腫瘤的研究上也逐漸完善。由于CXCL3高表達與腫瘤增殖、TNM分期、腫瘤等級和淋巴結轉移的相關性，CXCL3可以成為預測腫瘤發(fā)展新的指標，同時以CXCL3、CXCR2及趨化因子信號旁路為治療靶點可能為腫瘤的治療提供新方向。對于CXCL3的信號旁路及CXCL3與腫瘤的相關性仍需進一步證明與研究，從而為腫瘤發(fā)展的預測與治療干預提供新的思路。