腫瘤相關(guān)性肌少癥病人運(yùn)動(dòng)干預(yù)研究進(jìn)展

錢曉云，沈 玉*，施如春，薛 慧，趙 茜

（1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇210029；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院）

肌少癥（sarcopenia）又稱骨骼肌減少癥，是一種進(jìn)展性的、廣泛性的骨骼肌疾病，與生活質(zhì)量下降、跌倒、骨折、身體殘疾、死亡等不良后果相關(guān)[1]。肌少癥這一概念最初由Irwin Rosenberg 于1989 年提出，用來(lái)描述與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)量下降?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)肌少癥不僅與年齡相關(guān)，還與一些疾病相關(guān)，如腫瘤，多數(shù)腫瘤病人在不同發(fā)展階段均可出現(xiàn)肌少癥[2]。肌少癥在成人腫瘤病人中的發(fā)病率為15%～74%[3-8]，老年腫瘤病人肌少癥的發(fā)病率更高[9-12]。不同文獻(xiàn)報(bào)道的腫瘤相關(guān)性肌少癥的發(fā)病率不同，可能與腫瘤類型、腫瘤分期和評(píng)估工具有關(guān)[13]。肌少癥可使腫瘤病人治療的耐受性降低[14-15]，抗腫瘤治療藥物毒性反應(yīng)增加[16]，住院時(shí)間延長(zhǎng)[17],術(shù)后并發(fā)癥增加[18]，是腫瘤病人術(shù)后不良預(yù)后的指標(biāo)[7]，影響病人遠(yuǎn)期生存率[19]。歐洲老年肌少癥工作組( European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP) 將肌少癥分為原發(fā)性肌少癥和繼發(fā)性肌少癥，腫瘤是引起繼發(fā)性肌少癥的主要病因。目前,肌少癥的干預(yù)手段主要有藥物、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)等。本研究對(duì)腫瘤相關(guān)性肌少癥運(yùn)動(dòng)干預(yù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床開展腫瘤相關(guān)性肌少癥的運(yùn)動(dòng)干預(yù)提供依據(jù)。

1 腫瘤相關(guān)性肌少癥的發(fā)病機(jī)制

腫瘤相關(guān)性肌少癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，肌肉蛋白降解增加對(duì)腫瘤相關(guān)性肌少癥的發(fā)生具有重要的作用，肌肉蛋白合成受損和肌肉生成細(xì)胞缺陷也可能導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性肌少癥。此外，能量代謝的改變，如線粒體功能障礙，與腫瘤相關(guān)性肌少癥發(fā)生有關(guān)[20-21]。目前，報(bào)道的不同實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭g以及不同腫瘤類型病人之間，腫瘤相關(guān)肌少癥的發(fā)病機(jī)制存在差異[22]。腫瘤肌少癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，根本原因是肌肉蛋白合成與分解的速度不平衡造成的[23-24]。

2 腫瘤相關(guān)性肌少癥的影響因素

目前研究認(rèn)為，腫瘤病人肌少癥是由多因素引起，包括年齡、疾病、腫瘤治療、營(yíng)養(yǎng)等。

2.1 年齡 肌力與年齡、性別、個(gè)體身體狀況、基因、種族等相關(guān)，其中遺傳因素起決定作用。隨著年齡的增長(zhǎng)，肌肉質(zhì)量和功能下降，肌肉纖維發(fā)生萎縮和減少。正常人中年以后肌肉質(zhì)量以每年1%的速度減少，80～90 歲肌肉減少約50%[25]。在衰老的進(jìn)程中，機(jī)體的激素水平發(fā)生變化，雌激素、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子等參與肌肉蛋白合成的激素下降，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少，引起肌少癥[26]。同時(shí)，衰老使體內(nèi)參與蛋白質(zhì)降解途徑的促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL-1、IL-6）等高于正常水平，導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解增加，引起肌少癥[27]。同時(shí)，老年人合并多種慢性疾病，體力活動(dòng)減少，也加速了肌少癥的進(jìn)展。老年人體力活動(dòng)減少，導(dǎo)致大量具有氧化性的有害物質(zhì)蓄積在骨骼肌線粒體內(nèi)，對(duì)肌肉造成損害[28]。

2.2 治療手段 常見的腫瘤治療手段包括全身化療、放療和外科手術(shù)等，都可能通過各種不同的機(jī)制加劇肌肉減少。研究發(fā)現(xiàn)，使用鉑類化療藥治療的腫瘤病人，因鉑類化療藥物會(huì)干擾多種參與肌肉質(zhì)量調(diào)節(jié)的分子途徑，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)水解，病人容易出現(xiàn)體重明顯下降，引起肌肉減少[29]。腫瘤病人常因治療會(huì)引起一些毒副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、吞咽困難、口腔黏膜炎等導(dǎo)致食欲下降，能量攝入不足，造成肌少癥的發(fā)生。

2.3 腫瘤疾病 腫瘤病人機(jī)體通過介導(dǎo)多個(gè)分子調(diào)節(jié)通路，參與肌肉蛋白的合成與分解。目前研究發(fā)現(xiàn)，其調(diào)節(jié)方式和老齡化的肌肉減少通路不完全相同，如Akt、mTOR、p70S6K 這些已知的參與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的通路，通常在肌肉減少癥中被激活，在腫瘤惡病質(zhì)病人中不會(huì)被激活。在老齡化的肌少癥病人中，骨骼肌表現(xiàn)出明顯的自噬缺陷，而腫瘤惡病質(zhì)病人骨骼肌表現(xiàn)出明顯的自噬信號(hào)激活，導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解，造成肌肉減少[30]。

2.4 營(yíng)養(yǎng) 腫瘤病人的骨骼肌攝取葡萄糖減少，導(dǎo)致葡萄糖的有效利用率下降，為滿足機(jī)體能量的需求，增加肌肉內(nèi)非必需氨基酸的氧化，加快肌肉蛋白的降解，最終出現(xiàn)肌肉減少。有研究報(bào)道，腫瘤病人的營(yíng)養(yǎng)不良水平與之前報(bào)告的水平相似，但僅有＜7%的癌癥病人有明顯的營(yíng)養(yǎng)不良（體質(zhì)指數(shù)＜18.5 kg/m2），大多數(shù)看起來(lái)正常，40%～60%超重或肥胖,通過CT 掃描發(fā)現(xiàn)，肌少癥在超重/肥胖腫瘤病人中普遍存在[31]。

3 腫瘤相關(guān)性肌少癥的運(yùn)動(dòng)干預(yù)

肌少癥是一種復(fù)雜的多因素疾病，目前對(duì)肌少癥的治療主要包括藥物、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)等。越來(lái)越多的證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)可以降低腫瘤發(fā)病率和抑制腫瘤生長(zhǎng)[32]，可以改善腫瘤病人的體能，增加肌肉質(zhì)量和力量[32]。運(yùn)動(dòng)干預(yù)已被提議作為多模式腫瘤治療方法的一個(gè)重要組成部分。澳大利亞臨床腫瘤學(xué)會(huì)（COSA）發(fā)表聲明，要求將運(yùn)動(dòng)作為腫瘤護(hù)理的一部分。從廣義上講，運(yùn)動(dòng)可分為持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的低肌肉張力運(yùn)動(dòng)（即有氧運(yùn)動(dòng)）或間歇性產(chǎn)生的高肌肉張力運(yùn)動(dòng)（即阻力運(yùn)動(dòng)）。前者訓(xùn)練方式可以增加機(jī)體線粒體含量、毛細(xì)血管密度和運(yùn)動(dòng)能力，而后者可以促進(jìn)肌纖維蛋白合成、肌肉和肌纖維肥大和/或增強(qiáng)肌肉收縮力。

3.1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)的作用 通過控制腫瘤的內(nèi)在因素(腫瘤生長(zhǎng)速度、轉(zhuǎn)移、腫瘤代謝、免疫原性)來(lái)直接影響腫瘤的進(jìn)展；通過全身因素相互作用調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)；減輕與腫瘤及其治療有關(guān)的不良反應(yīng)；提高腫瘤治療效果[32]。

3.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)的機(jī)制 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、性激素、免疫等因素來(lái)參與腫瘤的調(diào)控過程[33]，在腫瘤發(fā)展的所有階段都可以對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)起到抑制[32]。運(yùn)動(dòng)可以保護(hù)腫瘤病人的骨骼肌纖維面積和線粒體含量，這在分子水平上表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)腫瘤病人的影響，但具體的干預(yù)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

3.3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)的方法

3.3.1 有氧訓(xùn)練 有氧訓(xùn)練是一種有節(jié)奏的、持續(xù)的活動(dòng)，它利于改善身體的大肌群，如上肢和下肢。有氧運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但強(qiáng)度由低到中等。常見的有氧運(yùn)動(dòng)包括步行、騎自行車、慢跑、游泳和越野滑雪等。目前，已有許多研究證實(shí)有氧訓(xùn)練在腫瘤負(fù)荷存在時(shí)能夠維持肌肉質(zhì)量[34]。Glass 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，有氧訓(xùn)練可以通過抑制腫瘤病人細(xì)胞毒治療過程中的炎性細(xì)胞因子和血管生成因子來(lái)激活免疫。研究顯示，有氧訓(xùn)練對(duì)腫瘤病人有利，尤其是對(duì)超重或肥胖的病人，可減輕多余的脂肪，但是在增加肌肉質(zhì)量和力量方面不如抗阻訓(xùn)練[36]。

3.3.2 抗阻訓(xùn)練 抗阻訓(xùn)練已被證明對(duì)健康有益，其機(jī)制是通過增加肌肉蛋白質(zhì)合成、降低炎癥和氧化應(yīng)激水平、增加胰島素敏感性和改善肌肉代謝來(lái)調(diào)節(jié)身體成分[37]。美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)院（ACSM）癌癥幸存者運(yùn)動(dòng)指南、肌肉衰減綜合征營(yíng)養(yǎng)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)的中國(guó)專家共識(shí)中都推薦進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)。目前，研究中使用的抗阻訓(xùn)練方式不同，對(duì)不同的腫瘤病人產(chǎn)生的結(jié)果也不同。漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練可改善一些腫瘤病人的肌肉力量、身體成分、身體素質(zhì)、身體功能和生活質(zhì)量。

Grote 等[38]將漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練應(yīng)用于頭頸部惡性腫瘤放療病人中，訓(xùn)練方案：前5 min，在自行車測(cè)力計(jì)上進(jìn)行熱身，或在上半身自行車上進(jìn)行個(gè)人可選功率的熱身，以借助運(yùn)動(dòng)設(shè)備的3 個(gè)動(dòng)作腿部推舉，拉西莫斯下拉和胸部推舉為訓(xùn)練核心。所有動(dòng)作重復(fù)8～12次，共3 組；在每組之后，更換另一臺(tái)運(yùn)動(dòng)機(jī)器期間，可以保證最大60 s 的休息時(shí)間；每次運(yùn)動(dòng)后測(cè)量RPE，如果RPE＜7，下一次鍛煉時(shí)會(huì)增加體重負(fù)荷。結(jié)果表明，在患有惡病質(zhì)的頭頸部腫瘤病人中，接受漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練是安全的，且耐受性良好，無(wú)一例肌肉拉傷。

Wiskemann 等[39]對(duì)胰腺癌病人進(jìn)行為期6 個(gè)月的漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練干預(yù)，訓(xùn)練方案：借助于器械進(jìn)行抗阻訓(xùn)練（訓(xùn)練動(dòng)作包括腿部按壓、腿部伸展、腿部彎曲、坐姿排位、背部伸展、蝶泳翻轉(zhuǎn)和仰臥起坐等），每周進(jìn)行2 次抗阻訓(xùn)練。結(jié)果表明，漸進(jìn)性抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)提高肌肉質(zhì)量和肌力有效，另外，在監(jiān)督下接受訓(xùn)練的病人肌肉力量增長(zhǎng)比在家里鍛煉的病人要高。

離心運(yùn)動(dòng)是一種新的獨(dú)特的抗阻訓(xùn)練方式[40]。Tatebayash 等[41]進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，通過電刺激引導(dǎo)離心收縮，激活mTORC1 信號(hào)和抑制泛素-蛋白酶體途徑，減少了C-26 荷瘤小鼠的骨骼肌萎縮。有研究證明，腫瘤病人可因離心運(yùn)動(dòng)而受益[42]。中等負(fù)荷的離心運(yùn)動(dòng)在增加肌肉力量和肌肉體積方面與傳統(tǒng)的力量訓(xùn)練同樣有效，中等負(fù)荷離心運(yùn)動(dòng)的能量需求通常比相同負(fù)荷的同心運(yùn)動(dòng)小4 倍，以低代謝的成本對(duì)肌肉提供強(qiáng)有力的刺激，使離心運(yùn)動(dòng)成為肌肉能量供應(yīng)有限時(shí)的選擇工具。血流限制訓(xùn)練是通過加壓帶施壓，減少動(dòng)脈和阻斷肌肉靜脈血流量的訓(xùn)練方式，已被證明可以減輕肢體肌肉萎縮，可以增加不同年齡組的肌肉體積和力量[43]。

3.4 多種運(yùn)動(dòng)形式相結(jié)合 不同的運(yùn)動(dòng)方式對(duì)腫瘤病人的肌肉質(zhì)量及力量的影響不同，且每種運(yùn)動(dòng)方式都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，為了取長(zhǎng)補(bǔ)短，許多學(xué)者將不同的運(yùn)動(dòng)方式組合在一起對(duì)病人進(jìn)行干預(yù)。Galv?o 等[44]通過一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)前列腺癌無(wú)骨轉(zhuǎn)移病人進(jìn)行了聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)與抗阻運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，共12 周，結(jié)果顯示，干預(yù)組病人全身和局部瘦體重顯著增加，肌肉力量也顯著改善，運(yùn)動(dòng)方案耐受性良好。

3.5 運(yùn)動(dòng)療法結(jié)合補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng) 二十碳五烯酸（EPA）是一種多發(fā)性脂肪酸，可以改善肺癌荷瘤小鼠的肌肉質(zhì)量和力量[45]，與抗阻運(yùn)動(dòng)聯(lián)合，可以對(duì)抗肌肉萎縮、促進(jìn)肌肉肥大，且兩者可能有疊加效應(yīng)[46]。但這方面仍需在腫瘤肌少癥病人中進(jìn)一步研究，研究哪些營(yíng)養(yǎng)素可以增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤相關(guān)肌少癥的作用。

4 小結(jié)

隨著研究的進(jìn)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到腫瘤相關(guān)性肌少癥的存在，但其相關(guān)因素復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制仍不是很明確。肌少癥會(huì)影響腫瘤病人治療的效果，引起毒副反應(yīng)，是多種腫瘤不良預(yù)后的獨(dú)立因素。肌少癥的干預(yù)手段主要包括藥物、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)等，在許多腫瘤生存者中，運(yùn)動(dòng)干預(yù)是一種耐受性很好的治療策略，但同時(shí)也存在一些問題：①腫瘤肌少癥運(yùn)動(dòng)干預(yù)安全性和有效性無(wú)法確定，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)；②實(shí)施困難，腫瘤病人因存在一些限制運(yùn)動(dòng)的因素（如慢性疲乏、貧血、心功能障礙和其他合并癥），運(yùn)動(dòng)計(jì)劃通常難以實(shí)施，而且運(yùn)動(dòng)方案要適應(yīng)個(gè)體需要，并能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，予以適當(dāng)?shù)闹委煟虎圻\(yùn)動(dòng)干預(yù)的長(zhǎng)期效果不確定，現(xiàn)有研究顯示運(yùn)動(dòng)療法在短期內(nèi)是有益的，但持續(xù)時(shí)間和長(zhǎng)期效果沒有數(shù)據(jù)支持；④盡管運(yùn)動(dòng)有健康益處，但臨床醫(yī)生還未意識(shí)到運(yùn)動(dòng)的作用，很多情況下并沒有運(yùn)動(dòng)處方[47]；⑤還未闡明運(yùn)動(dòng)在治療不同腫瘤和腫瘤不同階段中的作用，運(yùn)動(dòng)療法仍然是一個(gè)總體建議。