系統(tǒng)性免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性的治療進(jìn)展

付玉娟 周炯 鄭敏

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院皮膚科，杭州310000

免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變性（immunoglobulin light chain amyloidosis，AL 淀粉樣變性）是漿細(xì)胞克隆產(chǎn)生大量異常免疫球蛋白輕鏈，聚集折疊為淀粉樣蛋白原纖維沉積在機(jī)體各系統(tǒng)中引起的全身性疾病，是最常見的原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性類型。AL 淀粉樣變性患者癥狀和體征因涉及不同器官而復(fù)雜多樣，患者常因不能及時診斷而延誤治療（中位生存期5 個月至2.1年）。AL 淀粉樣變性的治療主要包括化學(xué)療法聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植以及免疫療法，而清除已沉積淀粉樣物質(zhì)的靶向療法仍處于臨床開發(fā)階段。本文綜述該病的診斷以及不同嚴(yán)重程度患者所適用的治療方案。

一、診斷

AL淀粉樣變性患者診斷時的平均年齡為63歲，55%為男性［1］，臨床表現(xiàn)為疲勞、體重下降、聲音嘶啞、感覺異常、呼吸困難等類似常見病的癥狀。37.1%的患者在癥狀出現(xiàn)超過1 年后才進(jìn)行組織活檢，依據(jù)血管周圍均質(zhì)嗜伊紅無結(jié)構(gòu)沉積物剛果紅染色陽性明確淀粉樣變性的診斷［2］，進(jìn)一步行血、尿免疫球蛋白游離輕鏈檢測及系統(tǒng)評估確診AL淀粉樣變性，疾病風(fēng)險(xiǎn)分層多已達(dá)到中期。皮膚表現(xiàn)可作為早期或唯一特征提示AL淀粉樣變性的診斷，25%～40%的患者可出現(xiàn)皮膚黏膜病變，主要表現(xiàn)為蠟狀丘疹、結(jié)節(jié)和創(chuàng)傷性瘀點(diǎn)、瘀斑及浸潤性斑塊，其廣泛病變可導(dǎo)致獅面外觀和硬皮病樣改變，其中捏夾或刺激迷走神經(jīng)后咳嗽、嘔吐誘發(fā)的眶周瘀斑被認(rèn)為是該疾病特征性表現(xiàn)。罕見皮膚表現(xiàn)包括禿發(fā)、獲得性皮膚松弛癥和淀粉樣蛋白沉積部位的出血性大皰［3?4］。此外，表現(xiàn)為光滑孤立、具有光澤的黃棕色丘疹、結(jié)節(jié)的結(jié)節(jié)性原發(fā)性局限性皮膚淀粉樣變性也被認(rèn)為是局部漿細(xì)胞惡液質(zhì)或漿細(xì)胞瘤，但罕見進(jìn)展為系統(tǒng)性淀粉樣變性［5］。對具有特征性皮膚黏膜損害的患者，若同時出現(xiàn)巨舌、保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭、蛋白尿、周圍/自主神經(jīng)病變或肝腫大等癥狀，應(yīng)考慮系統(tǒng)性淀粉樣變性的診斷，建議及時行組織病理及血、尿免疫球蛋白游離輕鏈檢測，避免漏診。

二、系統(tǒng)治療

AL 淀粉樣變性患者的生存期主要取決于心臟受累程度，不可逆轉(zhuǎn)的心臟受損患者中位生存期僅3 ～6 個月，而沒有心臟受累者可以存活多年，基于心臟標(biāo)記物的Mayo Clinic 分期系統(tǒng)被廣泛應(yīng)用于臨床進(jìn)行患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)分層［6］，以便給予最佳治療方案，具體分期如下：N末端前腦鈉肽＞332 ng/L、心肌肌鈣蛋白T＞0.06 μg/L 或心肌肌鈣蛋白Ⅰ＞0.1 μg/L 各為1 分，得分0、1、2 分分別為Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期，其中N末端前腦鈉肽＞8500 ng/L 為Ⅲb期。治療目標(biāo)是達(dá)到快速和有效的血液學(xué)反應(yīng)，器官反應(yīng)的評估在治療3個月后可進(jìn)行，良好的血液學(xué)反應(yīng)與器官功能障礙改善和生存期延長有關(guān)［7?8］。

本文按照如下標(biāo)準(zhǔn)對低危、中危和高?；颊哌M(jìn)行分層，低?；颊撸好绹鴸|部腫瘤協(xié)作組制定的體力狀況評分（Eastern Cooperative Oncology Group）0 ～2 級，左心射血分?jǐn)?shù)＞40%，心臟生物標(biāo)志物低于閾值和紐約心臟病協(xié)會等級＜Ⅲ級，室內(nèi)空氣中氧飽和度＞95%，總膽紅素水平＜20 mg/L和基線收縮壓＞90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；中?；颊撸篗ayo Clinic 分期Ⅰ～Ⅲa；高?；颊撸篗ayo Clinic 分期Ⅲb或紐約心臟病協(xié)會等級＞Ⅲ級。

1.低?；颊撸捍髣┝棵婪▉雎?lián)合自體干細(xì)胞移植（high?dose melphalan and autologous stem cell transplantation，HDM?ASCT）自1993年應(yīng)用于治療AL淀粉樣變性以來，對約25%的有足夠器官儲備的初診患者在獲得血液學(xué)反應(yīng)、器官反應(yīng)和延長生存期上發(fā)揮了重要作用，尤其使獲得完全血液學(xué)反應(yīng)的患者生存期明顯延長。Nguyen等［9］回顧分析334例經(jīng)HDM?ASCT治療的AL淀粉樣變性患者，發(fā)現(xiàn)1年時血液學(xué)反應(yīng)率（hematologic response rate，HeMR）為69%，完全緩解率為33%，中位總生存期6.1 年，中位無事件生存期為4.3 年，達(dá)到血液學(xué)完全緩解的患者總生存期達(dá)13.4年。優(yōu)化血液學(xué)完全緩解策略主要為HDM?ASCT 之前的誘導(dǎo)治療。目前推薦使用免疫調(diào)節(jié)劑或蛋白酶體抑制劑（immunomodulatory drugs/proteasome inhibitor，IMiDs/PI）如沙利度胺、來那度胺以及硼替佐米誘導(dǎo)，經(jīng)這些藥物誘導(dǎo)的患者與未接受誘導(dǎo)或常規(guī)化療（美法侖、糖皮質(zhì)激素）誘導(dǎo)的患者相比可獲得更高的血液學(xué)反應(yīng)率及更長的生存期［10］。此外，由于輕鏈本身具有細(xì)胞毒作用會直接損傷心肌細(xì)胞［11］，移植期間加用多西環(huán)素可減少輕鏈毒性，進(jìn)一步改善接受干細(xì)胞移植的Mayo ClinicⅡ/Ⅲa期AL淀粉樣變性患者的整體存活率，但對Ⅲb期患者無明顯療效［12］，提示多西環(huán)素的作用之一可能是減少早期心臟受損患者的死亡，讓更多患者存活到接受化療反應(yīng)的階段［13］。雖然HDM?ASCT 可清除AL 淀粉樣變性患者的腫瘤性漿細(xì)胞，但由于心源性猝死、消化道出血、低血壓和膿毒癥合并多臟器功能衰竭等原因移植相關(guān)死亡率在3 個月時可高達(dá)10% ～43%。AL淀粉樣變性研究中心對143例患者做回顧性研究后認(rèn)為，對擬行ASCT 的AL 淀粉樣變性患者應(yīng)進(jìn)行疾病風(fēng)險(xiǎn)評估，并推薦使用對應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等級的美法侖劑量從而降低移植相關(guān)死亡率［14?15］。除了選擇合適的患者和藥物劑量外，在患者移植期間應(yīng)及時預(yù)測和積極管理可能的并發(fā)癥，強(qiáng)調(diào)予以器官為導(dǎo)向的支持護(hù)理。

AL 淀粉樣變性患者在HDM?ASCT 治療后再次復(fù)發(fā)或進(jìn)展的可能性較低。Browning等［16］報(bào)道647例AL淀粉樣變性患者移植后6 ～12 個月，39.2%達(dá)到血液學(xué)完全緩解，但平均經(jīng)過4.32 年（1.49 ～21.58 年）后，38.5%的患者發(fā)生血液學(xué)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后患者總生存期為6.53年。復(fù)發(fā)AL淀粉樣變性患者可使用以PI為基礎(chǔ)的治療，如果器官儲備合格并且有可用的干細(xì)胞，則可考慮第二次自體干細(xì)胞移植［17］。

2.中?；颊撸篈L淀粉樣變性中?；颊哂懈嗟闹委煼桨高x擇，最佳治療方案尚不清楚。2004 年引入口服化療藥物美法侖和地塞米松（melphalan?dexamethasone，MDex）后，10 余年間其成為未接受HDM?ASCT 治療患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，有效且耐受性良好。減劑量地塞米松方案（20 mg/d共1 ～4 d）在發(fā)生晚期心臟病變的AL淀粉樣變性患者中也獲得良好血液應(yīng)答，如HeMR 為51%，完全緩解率為12%，中位總生存期為1.67年［18］。

2005 年加入可逆性PI 硼替佐米成為改善患者預(yù)后的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。硼替佐米通過影響細(xì)胞內(nèi)多個信號通路導(dǎo)致漿細(xì)胞死亡，以此為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對初治患者更有效且起效迅速。在一項(xiàng)國際Ⅲ期臨床隨機(jī)對照研究中，硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案表現(xiàn)出比單獨(dú)MDex 方案更高的血液學(xué)反應(yīng)率，HeMR分別為81%和56%（P=0.001），完全緩解率分別為64%和38%（P=0.002）［19］。環(huán)磷酰胺-硼替佐米-地塞米松（cyclophosphamide?bortezomib?dexamethasone，CyBorD）聯(lián)合方案可使41.9%～71%的初治患者實(shí)現(xiàn)完全血液學(xué)緩解［20?21］，患者具有更長的無進(jìn)展生存期，Mayo ClinicⅢ期AL淀粉樣變性患者估計(jì)2 年總生存率可達(dá)到67.0% ～94.4%［21?22］。但隨后的研究表明，在心臟受累程度較高的患者中CyBorD 并不能改善早期死亡率［23］。另有研究顯示，CyBorD 導(dǎo)致的早期高死亡率可能與糖皮質(zhì)激素通過體液滯留破壞心臟的穩(wěn)定相關(guān)，因此建議采用以地塞米松20 mg/周開始、3種藥物序貫給藥［24］或減少地塞米松劑量的方案［25］來改善這一結(jié)果。盡管無法挽救心臟受累嚴(yán)重的患者，CyBorD 聯(lián)合方案目前仍被認(rèn)為是大多數(shù)不符合HDM?ASCT條件患者的優(yōu)選治療。

在選擇最合適的聯(lián)合化療藥物組合時，應(yīng)考慮漿細(xì)胞克隆特征和患者特征。由于具有t（11；14）突變的患者對硼替佐米反應(yīng)性低，可予加入大劑量美法侖來克服；對有嚴(yán)重外周/自主神經(jīng)病變或纖維化肺病的患者可用MDex方案及基于免疫調(diào)節(jié)藥的組合方案［26?27］。來那度胺添加至MDex的聯(lián)合化療也同樣有效，HeMR可達(dá)48%，但有顯著的骨髓抑制毒性和低耐受性［28］。

目前復(fù)發(fā)/難治性AL淀粉樣變性患者的主要治療方案為免疫調(diào)節(jié)藥物，可與地塞米松或硼替佐米聯(lián)合使用。來那度胺可克服患者對烷化劑和PI的耐藥性，誘導(dǎo)難治患者的血液學(xué)反應(yīng)。經(jīng)歷復(fù)發(fā)的患者重復(fù)先前治療或換用不同的方案不影響總生存期，但重復(fù)既往方案治療間隔可縮短，從而進(jìn)一步縮短治療療程［29］。復(fù)發(fā)患者有多種治療方案：來那度胺與地塞米松聯(lián)合可使HeMR 達(dá)到61%，完全緩解率20%，2年無進(jìn)展生存率為73%［30］，但骨髓抑制毒性很高，特別是在腎功能不全的患者來那度胺初始劑量不應(yīng)超過15 mg/d。最新免疫調(diào)節(jié)劑泊馬度胺（pomalidomide）在療效和耐受性、毒性之間有很好的平衡。對復(fù)發(fā)/難治的AL 淀粉樣變性患者曾進(jìn)行2項(xiàng)泊馬度胺+地塞米松聯(lián)合用藥的臨床研究［31?32］：患者接受28 d周期療法，第1至21天口服泊馬度胺2 ～4 mg/d，第22 ～28天停藥，地塞米松20 mg/周，治療1 ～30個（中位數(shù)：6）周期后可獲得HeMR 50%～68%，完全反應(yīng)率及非常好的部分血液學(xué)反應(yīng)率總計(jì)為29%，器官反應(yīng)率相對較低；中位反應(yīng)時間為1 ～3 個月，中位總生存期17.1 ～26 個月。隨著泊馬度胺劑量的提高，有效性及反應(yīng)性均提高，但不良反應(yīng)也隨之增多。

新型PI 卡非佐米（carfilzomb）和依沙唑米（ixazomib）在復(fù)發(fā)/難治性患者的臨床研究中表現(xiàn)良好?？ǚ亲裘卓梢圆豢赡娴亟Y(jié)合到蛋白酶體的ct?L（β5）催化亞基或免疫蛋白酶體的LMP 7 亞基上，比硼替佐米具有更高的選擇性。Cohen 等［33］首次對12 例AL 淀粉樣變性復(fù)發(fā)患者進(jìn)行卡非佐米單藥治療的Ⅰ期劑量研究：患者按照27、36、45 mg/m2劑量分為3組，在28天周期的第1、2、8、9、15和16天靜脈給藥，第1 周期第1、2 天均予20 mg/m2，從第8 天開始遞加劑量，中位治療周期為5（范圍1 ～13），9例完成試驗(yàn)的患者中7例獲血液學(xué)反應(yīng)，36 mg/m2組中1例患者獲得完全緩解，確定該劑量為最大耐受劑量，但均尚未觀察到器官反應(yīng)。依沙唑米是第3代口服PI抑制劑，小型前瞻性研究顯示［34］，在28 d 周期的第1、8 和15 天分別口服4 mg，根據(jù)療效情況決定治療周期，經(jīng)過最多12個治療周期后，HeMR為52%，1年無事件生存期和中位總生存期分別為60%和85%，56%的患者出現(xiàn)器官反應(yīng)。不良反應(yīng)方面，卡非佐米無神經(jīng)毒性，但心血管事件更常見。每周口服依沙唑米不良反應(yīng)主要為輸液反應(yīng)或皮疹，其安全性一般是可控的。

人源化抗CD38 IgG1k 單克隆抗體達(dá)拉圖馬布（daratumumab）活性單一且毒性較小，能靶向與表達(dá)CD38的漿細(xì)胞結(jié)合。單藥治療給藥方式為每周給藥16 mg/kg，持續(xù)8 周，然后每2 周給藥1 次持續(xù)8 次，然后每4 周給藥1 次直至疾病進(jìn)展，目前臨床試驗(yàn)結(jié)果［35?36］顯示，上述方案可獲得76%～86%的HeMR，完全緩解率為33%～36%，中位應(yīng)答時間為1個月，多數(shù)心臟受累患者耐受良好，最常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)。進(jìn)一步對12例Mayo 臨床分期為Ⅱ或Ⅲ期的患者按照上述方案予daratumumab 治療，2例患者在第1 輪給藥后即發(fā)生血液學(xué)反應(yīng)，結(jié)束療程后可評價患者的器官反應(yīng)顯著，8例心臟受累患者中6例N末端前腦鈉肽改善＞30%，10例腎受累患者中8例6個月尿蛋白排泄下降超過30%［37］。另外2例晚期AL淀粉樣變性合并多器官衰竭患者的成功治療經(jīng)驗(yàn)提示，daratumumab在極端脆弱的患者中仍具有較好的安全性［38］。daratumumab 單一療法或與其他化療藥物如pomalidomide、地塞米松、來那度胺、硼替佐米聯(lián)合使用均安全且高效，聯(lián)合治療方案的HeMR 可高達(dá)83%［39］。t（11；14）陽性可見于50%的AL 淀粉樣變性患者，最近報(bào)道1 例t（11；14）陽性的AL 淀粉樣變性患者口服抗凋亡蛋白bcl?2的小分子生物抑制劑venetoclax，成功獲得完全緩解［40］，該藥在AL淀粉樣變性中的療效令人期待。

3.高?；颊撸焊唢L(fēng)險(xiǎn)患者在所有AL淀粉樣變性患者中約占20%，由于晚期心臟功能障礙或嚴(yán)重心力衰竭而面臨治療挑戰(zhàn)，目前為止沒有任何治療方案可以大大改變疾病的進(jìn)程，中位生存期不超過7 個月。此類患者開始可予中?；颊叩牡蛣┝克幬锝M合治療，根據(jù)耐受性和不良反應(yīng)監(jiān)測情況每周遞增劑量［41］。

4.淀粉樣物質(zhì)抗體：血漿細(xì)胞導(dǎo)向療法可以抑制單克隆漿細(xì)胞的產(chǎn)生，但不能解決現(xiàn)有的淀粉樣物質(zhì)沉積，針對淀粉樣纖維清除的治療可停止并逆轉(zhuǎn)器官功能障礙。目前已開發(fā)NEOD001、chimeric 11?1F4、dezamizumab、CPHPC 等靶向藥物［42?43］，并正在復(fù)發(fā)/難治AL淀粉樣變性患者中對這些藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)，已顯示出良好的安全性以及潛在保護(hù)器官的有效性。

NEOD001 是一種人源化小鼠單克隆抗體2A4［42］，可特異性結(jié)合并中和血液循環(huán)中可溶性淀粉樣物質(zhì)并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞吞噬不可溶性淀粉樣物質(zhì)來達(dá)到減輕淀粉樣物質(zhì)負(fù)荷的目的。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，共招募27例經(jīng)歷早期治療的患者，抗體劑量起始為0.5 mg·kg?1·d?1，可逐漸遞增至1、2、4、8、16 和24 mg·kg?1·d?1，每28 天靜脈注射1 次，部分患者已經(jīng)取得血液學(xué)緩解，但有持續(xù)的終末器官功能障礙，完全緩解率為44.4%。在14 例心臟功能可評價患者中，8 例符合心臟反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，其中N 末端前腦鈉肽平均下降890 μg/L，減少48%。在15例腎功能可評價患者中，9例符合腎反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，尿蛋白中位數(shù)比基線下降62%，周圍神經(jīng)病變首次得到改善，總有效率為82%（22/27）。上述研究還提示，NEOD001 有良好的耐受性，最常見的不良反應(yīng)是疲勞、咳嗽、呼吸困難、貧血、血清肌酐水平升高和頭痛。

chimeric 11?1F4 是一種小鼠淀粉樣纖維反應(yīng)性單克隆抗體［43］，與人輕鏈淀粉樣纖維上的一個表位結(jié)合并誘導(dǎo)吞噬。一項(xiàng)1a/b期劑量遞增研究納入27例患者，以50 mg/m2為中間劑量，按照0.5、5、10、50、100、250 和500 mg/m2劑量遞增，每周連續(xù)給藥，持續(xù)4 周，最大劑量不超過500 mg/m2。8 例完成試驗(yàn)的患者中5例達(dá)到器官反應(yīng)，中位反應(yīng)時間為2周。藥物相關(guān)的不良反應(yīng)為皮疹和瘙癢，無4級或更高級別不良反應(yīng)報(bào)告。迄今，chimeric 11?1F4 顯示出良好的耐受性和早期快速改善器官功能的潛力。

dezamizumab 是全人源單克隆IgG1 抗血清淀粉樣P 成分抗體，可觸發(fā)淀粉樣蛋白的免疫清除治療。臨床試驗(yàn)中先給予藥物CPHPC 清除血循環(huán)中血清淀粉樣P 成分后，每2個月靜脈輸注1次dezamizumab，總次數(shù)不超過3次，通過標(biāo)記方法測定組織中淀粉樣蛋白負(fù)荷。在一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單劑量遞增的1 期試驗(yàn)中［44］納入16 例患者，6 周時可見肝臟組織中淀粉樣蛋白沉積物被清除。另一項(xiàng)1 期試驗(yàn)［45］納入12 例AL 淀粉樣變性患者，3 個療程治療后可見肝臟（7/9例）、脾臟（3/9例）、心臟（1/3例）、腎臟（1/7例）組織中淀粉樣蛋白沉積物的清除，清除率與劑量呈正相關(guān)，主要不良事件是自限性皮疹如蕁麻疹、斑疹。

三、總結(jié)

AL原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性起病隱匿，目前無特效治愈方法，正確識別、盡早診斷并根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度給予合適的治療是關(guān)鍵。將漿細(xì)胞導(dǎo)向療法與針對淀粉樣沉積的新型藥物聯(lián)合應(yīng)用，將會是未來改善AL淀粉樣變性患者預(yù)后的發(fā)展方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突