2018年系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究新進(jìn)展

羅帥寒天 龍海 陸前進(jìn)

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院皮膚科，長(zhǎng)沙410011

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種主要見于中青年女性的自身免疫疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，大劑量糖皮質(zhì)激素治療給患者帶來很多痛苦，患者生活質(zhì)量低下。引起SLE 患者死亡最常見的原因是腎衰竭、腦損害和心力衰竭，雖然數(shù)據(jù)顯示SLE的死亡率在過去50年有所下降，但SLE仍然是美國年輕女性死亡的主要原因［1］。根據(jù)美國疾病控制和預(yù)防中心2000—2015年的死亡率數(shù)據(jù)［2］，SLE是5 ～64歲女性死亡的20大主要原因之一。在非洲裔女性和西班牙裔女性中，SLE 在所有年齡組中死亡原因的排名都很高［2］。作為一個(gè)不被公眾充分了解的疾病，SLE 已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題［3］，對(duì)該病的及時(shí)診斷和治療對(duì)患者及社會(huì)都有非常重要的意義。2018年國內(nèi)外關(guān)于SLE的基礎(chǔ)研究與臨床研究取得了很多重要的成果，也給該疾病的治療帶來了新的希望，本文就其主要進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、基礎(chǔ)研究成果

（一）基因組學(xué)研究成果

1. RFX1（regulatory factor X1）基因表達(dá)缺陷被證明是SLE發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制之一：RFX1是細(xì)胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子［4］，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院皮膚科的研究者首次揭示了炎癥因子白細(xì)胞介素6（IL?6）誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子RFX1基因表達(dá)缺陷是導(dǎo)致Th17 細(xì)胞異常分化及SLE 發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制之一［5］，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，RFX1 是SLE 患者體內(nèi)CD4+T 細(xì)胞基因發(fā)生表觀遺傳修飾的重要調(diào)控因子，而IL?6 誘導(dǎo)的RFX1表達(dá)降低可改變IL?17A基因的表觀遺傳修飾狀態(tài)，誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞分化，進(jìn)而促進(jìn)SLE 疾病的發(fā)生與發(fā)展，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明通過干預(yù)RFX1 可以顯著減輕自身免疫反應(yīng)和重要器官受累。這一研究成果進(jìn)一步闡明了SLE的發(fā)病機(jī)制，并且為SLE治療提供了潛在的靶點(diǎn)。

2.ST3AGL4、MFHAS1、CSNK2A2 被證明是SLE 易感基因：SLE 的發(fā)生和發(fā)展與許多易感基因有關(guān)［6］，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院與香港大學(xué)、廣州醫(yī)科大學(xué)和倫敦國王學(xué)院合作，通過SLE 全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome wide association study，GWAS），發(fā) 現(xiàn) 了3 個(gè) 新 的 易 感 基 因ST3AGL4、MFHAS1 和CSNK2A2［7］。同時(shí)此項(xiàng)研究還利用精細(xì)定位研究鑒定出潛在的功能性變異位點(diǎn)，證實(shí)既往GWAS 發(fā)現(xiàn)的易感基因位點(diǎn)可以作為SLE 潛在的治療靶點(diǎn)，為GWAS研究成果在臨床的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了新依據(jù)。

3.人類免疫球蛋白基因存在增加SLE易感性的分子變異：SLE 發(fā)病和多個(gè)基因的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（single nucleotide polymorphism，SNP）有關(guān)［8］，清華大學(xué)生命學(xué)院和免疫學(xué)研究所與北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的研究者首次發(fā)現(xiàn)了編碼人免疫球蛋白IgG1重鏈胞內(nèi)區(qū)的基因區(qū)域存在增加SLE易感性的SNP［9］，同時(shí)該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了該位點(diǎn)參與調(diào)控B細(xì)胞分化和免疫活性的機(jī)制［7］。這一成果為研究SLE 的致病機(jī)制和精準(zhǔn)診療提供了新的基因靶點(diǎn)和理論支持。

4.SLE患者罹患心血管疾病的相關(guān)基因突變位點(diǎn)：SLE患者罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較正常人群高2 ～10 倍［10?12］，35 ～45歲的SLE女性發(fā)生急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)比正常人群高50倍［13］，因此預(yù)防心血管疾病發(fā)生對(duì)于SLE患者的預(yù)后十分重要。來自瑞典的研究者通過研究自身免疫風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的SNP，發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)與SLE 患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)的等位基因位點(diǎn)，在對(duì)傳統(tǒng)心血管疾病危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后這些位點(diǎn)的相關(guān)性仍然存在［14］。一個(gè)是IL?19 等位基因rs17581834（T），與SLE 患者發(fā)生卒中/心肌梗死相關(guān)（OR=2.3，P = 8.5 × 10?5）。另一個(gè)位點(diǎn)是SRP54?AS1 等位基因rs799454（G），與SLE 患者卒中/短暫性腦缺血發(fā)作相關(guān)（OR=1.7，P=2.5×10?5）。這兩個(gè)位點(diǎn)有望成為預(yù)防SLE患者發(fā)生心血管疾病的重要靶點(diǎn)。

（二）蛋白質(zhì)學(xué)研究成果

研究發(fā)現(xiàn)，Bim 蛋白缺失可誘發(fā)狼瘡樣疾病的產(chǎn)生［15］。Bim蛋白是新近發(fā)現(xiàn)的Bcl?2蛋白家族促凋亡成員之一［16］，該蛋白作為一種分子“變阻器”，不僅能調(diào)控淋巴器官中單核細(xì)胞的功能，而且能調(diào)控終末器官中巨噬細(xì)胞的功能［17］。美國西北大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，小鼠巨噬細(xì)胞的Bim蛋白缺失可誘發(fā)小鼠狼瘡樣疾病，敲除Bim蛋白基因的小鼠可出現(xiàn)抗雙鏈DNA 抗體和狼瘡性腎炎等表現(xiàn)［15］。這項(xiàng)研究首次闡明了單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的Bim蛋白在小鼠狼瘡樣疾病發(fā)生過程中擔(dān)任了重要角色，提示Bim 蛋白可作為一種新型治療靶點(diǎn)開發(fā)治療SLE的新藥。

二、臨床研究成果

（一）已獲批臨床應(yīng)用的生物制劑

1.烏司奴單抗（ustekinumab）：烏司奴單抗是一種針對(duì)IL?12 和IL?23 的單克隆抗體，已被美國FDA 批準(zhǔn)用于SLE的治療［18］。近日一項(xiàng)由9 個(gè)國家和地區(qū)參與以活動(dòng)性SLE成年患者的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，加用烏司奴單抗治療的受試者臨床療效和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善更佳。烏司奴單抗治療者在12 ～24 周期間復(fù)發(fā)的可能性顯著低于接受安慰劑者。0 ～24周內(nèi)接受烏司奴單抗者沒有發(fā)生死亡或治療后機(jī)會(huì)性感染、帶狀皰疹、結(jié)核病或惡性腫瘤［19］。該研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了烏司奴單抗治療SLE的有效性和安全性。

2.貝利木單抗（belimumab）：在美國和歐洲，貝利木單抗已被批準(zhǔn)用于治療活動(dòng)性、自身抗體陽性的SLE 患者［20］。近日一項(xiàng)由中國、日本和韓國49個(gè)研究中心進(jìn)行的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療第52 周，貝利木單抗組SLE反應(yīng)者指數(shù)（SRI）達(dá)到4分的反應(yīng)率較安慰劑組明顯升高，SLE疾病活動(dòng)性指數(shù)（SLEDA）降低≥4分的患者百分比也顯著升高［21］。貝利木單抗組出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑組低50%。此外，貝利木單抗還能顯著減少SLE 患者的糖皮質(zhì)激素使用量。這一研究成果表明，在東南亞SLE 患者中，貝利木單抗能顯著改善疾病活動(dòng)性，減少糖皮質(zhì)激素使用量，且具有良好的安全性［21］。

（二）進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的新藥

1. Olumiant（baricitinib）：Olumiant 是一種口服JAK 1/2抑制劑，已經(jīng)證實(shí)JAK 信號(hào)通路依賴的細(xì)胞因子與多種炎性和自身免疫疾病的發(fā)病相關(guān)［22?24］。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，314 例SLE 患者以1∶1∶1 比例隨機(jī)接受安慰劑、Olumiant 2 mg、Olumiant 4 mg［25］治療。和安慰劑組相比，4 mg組在治療第24 周時(shí)SLE 緩解、SLE 關(guān)節(jié)炎或皮疹緩解比例達(dá)到67%（OR = 1.8，P = 0.0414），而2 mg 組緩解比例達(dá)到58%（OR =1.3，P=0.39），提示4 mg 而非2 mg 對(duì)SLE 的治療有效。目前，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予Olumiant治療SLE 的快速通道資格，正在進(jìn)行Ⅲ期臨床研究以評(píng)估2種劑量Olumiant治療SLE的療效和安全性［26］。

2.AC0058：AC0058是一種不可逆的布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton′s tyrosine kinase，BTK）抑制劑，BTK 是B 細(xì)胞受體通路的重要信號(hào)分子［27］，參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，對(duì)疾病狀態(tài)下B 細(xì)胞的生存及擴(kuò)散起著重要作用［28］。AC0058 對(duì)SLE 有一定治療作用［29］。目前該藥正在美國西南大學(xué)研究中心進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)［29］，以進(jìn)一步評(píng)估AC0058 的安全性及有效性，探索有效的劑量，篩選療效相關(guān)的生物標(biāo)記物。如果成功，AC0058以及同類的BTK抑制劑有望成為治療SLE的重要藥物。

三、結(jié)論

隨著對(duì)SLE 研究的深入，越來越多在SLE 發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用的基因和分子被發(fā)現(xiàn)，有望成為潛在的治療靶點(diǎn)，但完整的發(fā)病機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入研究。需要認(rèn)識(shí)到的是，很多新的研究成果還沒有得到很好地轉(zhuǎn)化和實(shí)際應(yīng)用，仍然停留在研究階段。希望未來能早日實(shí)現(xiàn)研究成果的臨床轉(zhuǎn)化，早日實(shí)現(xiàn)對(duì)SLE 患者的精準(zhǔn)診斷與個(gè)體化治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突