老年特應性皮炎：一個新的臨床亞型

李巍 王上上 劉玉峰

1復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科，上海200040；2第四軍醫(yī)大學西京皮膚醫(yī)院，西安710032

隨著特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）發(fā)病率的升高，人們對AD 的認識不斷更新。在精準醫(yī)學的背景下，針對AD分層和分型的研究也不斷深入，如按患者年齡、疾病嚴重程度、發(fā)病年齡及種族等可將AD 劃分為不同亞型，并試圖尋找不同亞型的分子標記及相應的發(fā)病機制［1］。在相當長的一段時間內，AD被認為主要發(fā)生于兒童，青春期前后會消失［2］；1980年代后，隨發(fā)達國家兒童AD發(fā)病率逐漸升高，人們發(fā)現(xiàn)越來越多的AD 患者病情持續(xù)至青春期以后，或成年以后才開始出現(xiàn)癥狀，這部分被稱為成人型AD［3］。這些成人型AD患者中，一部分幼年起病，另一部分18歲以后發(fā)病，后者被稱為成人發(fā)病型AD（adult?onset AD）［4］。近年來發(fā)現(xiàn)，60歲以上的老年人群中AD的患病率也較高，具有與兒童和成人AD 不同的臨床特征［1］，被稱為老年AD（elderly AD）。老年AD 是不是一個獨立的臨床亞型？有哪些臨床特征和可能的發(fā)病機制？在診斷和治療老年AD時有哪些注意事項？我們將結合文獻以及自己的認識和經驗對這些問題進行討論。

一、被忽視的老年AD

AD 的臨床表現(xiàn)往往隨年齡而變化，長期以來人們根據(jù)不同年齡AD 患者的皮損分布和表現(xiàn)將AD 分為3 型：嬰兒AD（出生后至2 歲）、兒童AD（2 ～12 歲）和青少年/成人AD（12 ～60 歲）［1，5］。嬰兒AD表現(xiàn)為頭面部和軀干部位為主的急性滲出型濕疹，兒童AD 表現(xiàn)為主要累及四肢屈側和面頸部的急性或慢性皮炎，青少年/成人AD表現(xiàn)為主要累及四肢和頭頸部且較為泛發(fā)的慢性苔蘚樣皮炎［1，5］。近年來，老年AD 被歸為AD 的第4 個類型。老年AD主要表現(xiàn)為與成人AD不同的“反向”分布皮損：以四肢伸側、背部等為主的廣泛分布的苔蘚樣濕疹，伴劇烈瘙癢［1，5］。老年AD還可再分為嬰幼兒起病并遷延至老年的亞型、成人起病發(fā)展至老年的亞型和老年起病亞型［1］。

目前主流的觀點將老年AD的年齡界限劃定在60歲［1，5?6］。以往文獻對老年AD的年齡劃分并不一致，與研究者所處的時代和研究人群的平均壽命等有關。1989 年日本學者Kawashima 等［7］將≥50 歲的患者歸類為老年AD；后來Muto等［8］將≥60歲的患者歸為老年AD；Takeuchi等［9］、Tanei等［10］研究認為，老年AD 患者年齡分別為≥61 歲和≥65 歲?；谖覈木唧w情況，我們建議以≥60 歲作為老年AD患者的年齡范圍。

目前老年AD的流行病學研究缺乏大樣本的數(shù)據(jù)。為數(shù)不多的研究［2，11］顯示，老年AD患病率低于兒童及成人，如在墨西哥，老年AD（≥60歲）的患病率為0.6%，而同時期6 ～14 歲兒童為10.1%；在日本，老年AD（≥60歲）的患病率為2.6%，而6 ～12歲兒童和20 ～29 歲成人分別為11.2%和9.8%；在波蘭，老年AD（≥60歲）的患病率為1.86%，而6 ～12歲兒童為5.3%，20 ～44 歲成人為3.02%。此外，老年AD 更多發(fā)于男性，來自日本和澳大利亞［2］的研究都顯示，男性患病更多，日本報告的男女比例為3∶1［11］。我們的研究［12］顯示，中國人群老年AD患者中男女比例為2.25∶1，高于兒童和成人AD 患者的男女比例；我們還發(fā)現(xiàn)老年AD 患者中城市與農村人群大致相當，遠低于兒童和成人AD患者的城市/農村發(fā)病比例；此外，我國老年AD 患者中，大多數(shù)起病晚于60 歲［12］。目前國內外關于老年AD 流行病學的數(shù)據(jù)均源于小樣本分析，迫切需要大樣本的全面研究。

二、老年AD具有獨特的臨床特征和內表型

老年AD 患者的臨床表現(xiàn)與成人AD 相似，一般不具有兒童AD 典型的肘窩和腘窩皮損，更多地表現(xiàn)為面頸部慢性濕疹樣皮炎、軀干部苔蘚樣/滲出性病變及四肢瘙癢性丘疹和結節(jié)等，皮疹泛發(fā)，主要累及伸側，具有“反向”特征［5］；此外，還可觀察到AD 的其他表現(xiàn)，如面部紅斑、Hertoghe 征（外側眉毛缺失）、頸部色素沉著等［13］。我們分析中國老年AD患者的臨床特征時［12］發(fā)現(xiàn)，與兒童AD相比，老年AD 皮損較少分布于四肢屈側，而較多分布于面頸部、軀干和四肢伸側；在皮損類型方面，老年AD 中皮膚干燥、毛周角化癥、乳頭濕疹、唇炎等較少出現(xiàn)，而癢疹樣皮疹常見。

內表型（entotype或endophenotype）是相對于表型（phenotype）和基因型（genotype）的一個概念，指非臨床肉眼觀察到、而通過檢測手段獲得的與疾病發(fā)生、進展、預后等相關的生物標志物，主要包括血清IgE及多種炎癥因子和細胞表面分子［1］。根據(jù)血清總IgE 和特異性IgE 水平，將AD 分為內源性AD（總IgE 水平正常和特異性IgE 陰性）和外源性AD（總IgE 水平升高和/或特異性IgE 陽性）［14］。老年AD 患者血清總IgE 和特異性IgE 水平在不同研究中報道差異較大。研究［11］顯示，兒童AD 患者中內源性AD 約占20% ～30%，外源性AD 占70% ～80%。一項德國的研究［15］顯示，成人AD 患者中內源性AD 僅占5.4%；日本學者［9］發(fā)現(xiàn)，老年AD 患者中內源性AD占6.25%。我們的研究結果［12］與前述國外研究結果差別較大，老年AD 患者中總IgE 水平低于兒童和成人AD患者，且與年齡呈負相關，即老年AD 中內源性AD 占大多數(shù)；此外，老年AD 患者的外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)也低于兒童和成人AD患者。

最近Guttman?Yassky研究組［6］比較分析了不同年齡AD 患者皮損和外周血中的分子標志物，發(fā)現(xiàn)不同年齡AD 患者的皮損中，Th2 相關細胞因子如白細胞介素（IL）?5、IL?13、趨化因子配體CCL13、CCL18 和CCL26 的水平隨年齡增加而降低，Th22及IL?22 水平也隨年齡增加而降低，而Th1/Th17 相關細胞因子的表達隨年齡增加而增加；血清中各類細胞因子的變化與皮損類似，基本特征為老年AD患者中Th2 細胞因子下調、而Th1 細胞因子上調。我們的研究結果［12］與Guttman?Yassky研究組［6］結果類似，不同之處在于中國老年AD患者血清IL?22的水平隨年齡增加而升高。最近，Guttman?Yassky 研究組的另一項研究［16］顯示，老年AD 患者的心血管事件風險因子［生長分化因子（GDF15）、髓過氧化物酶、血清可溶性ST2］以及動脈粥樣硬化風險因子［CCL4、CCL7、分揀蛋白1］均較年輕AD 患者和同年齡健康對照增加，提示老年患者發(fā)生心血管事件的風險增加。

目前尚無針對老年AD 病因和發(fā)病機制的研究。與兒童和成人AD發(fā)病相關的遺傳、環(huán)境、免疫因素、屏障功能、皮膚菌群等也可能與老年AD 有關，其中衰老相關的皮膚屏障功能降低和免疫功能退化及其與環(huán)境的相互作用可能是發(fā)生老年AD的重要原因［6］。

三、老年AD的診斷要重視鑒別診斷

老年AD 目前尚無單獨的診斷標準，一般按照Hanifin&Rajka 診斷標準。Williams標準主要適用于兒童及青少年AD，一般不用于老年AD 的診斷。日本皮膚病學會的AD 診斷標準［17］適用于老年AD的初步篩查。我國張建中教授的AD診斷標準［18］用于老年AD的診斷更為適合。幾種診斷標準在診斷老年AD上的特異性和敏感性尚需進一步的臨床研究。由于老年AD在臨床特征和發(fā)病機制方面的特殊性，我們認為老年AD需要制定單獨的診斷標準。

四肢伸側的苔蘚樣濕疹樣皮炎、面頸部濕疹樣皮炎、軀干部苔蘚樣濕疹，個人和/或家族特應性病史，血清總IgE和過敏原特異性IgE水平升高、外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)增多等都是老年AD的診斷線索［10］。老年AD常與其他疾病共存，如老年瘙癢癥、結節(jié)性癢疹以及高血壓、胃腸道疾病、心腦血管疾病和糖尿病等，這些合并的疾病或使用的藥物也可能引起皮膚瘙癢，使老年AD 的診斷更加困難。此外，免疫功能、皮膚屏障功能的差異以及環(huán)境因素的不同使老年AD 的臨床表現(xiàn)差異較大。因此，老年AD 的診斷需要較長時間的臨床隨訪（>6 個月）和詳細詢問病史，以及細致的鑒別診斷［19］。

由于老年人群常有系統(tǒng)疾病的背景，腫瘤發(fā)生率也較高，診斷老年AD 時需特別注意排除臨床表現(xiàn)相似的其他瘙癢性疾病，如大皰性類天皰瘡、皮膚T 細胞淋巴瘤、疥瘡、紫癜性皮炎、老年瘙癢癥、蕁麻疹及藥疹等，有時需行血液及組織病理等檢查以鑒別診斷［20］。

四、老年AD的治療

目前還沒有關于老年AD 治療的指南發(fā)表，在臨床診治過程中我們有如下的經驗和體會。應用于兒童和成人AD患者的保濕、止癢、外用和系統(tǒng)抗炎治療等原則也適用于老年AD患者。由于老年人群代謝和藥物耐受等方面的特點，老年AD 的治療有一些特殊之處。老年AD人群使用保濕劑的依從性一般不高，但通過減少洗浴次數(shù)、避免使用洗滌劑、避免水溫過熱等簡單易行的措施可減少皮膚屏障功能的破壞。外用抗炎藥物中糖皮質激素療效確切，應結合皮損面積和嚴重程度、患者身體狀況、糖皮質激素不良反應和使用時間等因素綜合考慮并選擇合適強度的糖皮質激素外用，同時警惕外用糖皮質激素導致的皮膚萎縮和血管脆性增加?？诜菇M胺藥要注意一代抗組胺藥的不良反應，包括排尿困難和肝腎功能損害。由于無須顧慮對生育的不良反應，雷公藤是中重度老年AD 患者系統(tǒng)抗炎治療的一個重要選擇，在密切關注血細胞水平及肝腎功能的前提下應用雷公藤可取得較好的效果。短期系統(tǒng)使用糖皮質激素對控制急性皮損療效較好。重度患者也可系統(tǒng)應用免疫抑制劑如環(huán)孢素，但可能會增加惡性腫瘤的發(fā)生率并造成器官損害。目前生物制劑抗IL?4/IL?13 受體單抗Dupilumab 已應用于臨床，并顯示出較高的有效性和安全性［21］，但老年AD的免疫類型以Th1/Th17和Th22為主，抗IL?4/IL?13的治療效果可能不如成人AD，具體的療效需進一步研究。今后JAK抑制劑、磷酸二酯酶4 抑制劑等更多的新藥將陸續(xù)進入臨床，為老年AD 患者提供更多療效確切且不良反應小的治療方案。

五、展望

目前在皮膚病學和變態(tài)反應學領域，已將老年AD作為按年齡劃分的第4個亞型。這一亞型在流行病學、發(fā)病機制、診斷和治療等方面尚存在很多空白，迫切需要深入研究。隨著我國社會人口老齡化程度的加深，重視老年AD有重要的意義。

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