中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥不孕的臨床研究進展※

陳曉宇 許小鳳

(南京中醫(yī)藥大學(xué)2018級碩士研究生，江蘇 南京 210000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是腺體和間質(zhì)等具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的其他部位而引起的一種婦科常見病，主要臨床表現(xiàn)為漸進性加重的痛經(jīng)、盆腔廣泛的粘連及不孕。EMs在育齡婦女的人群發(fā)病率為10%～15%，約50%的EMs患者合并不孕，是導(dǎo)致不孕的主要因素之一[1]。女子未避孕，性生活正常，與配偶同居1年而未孕者，稱為不孕癥[2]。

EMs病變廣泛、形態(tài)多樣、極具侵襲性和復(fù)發(fā)性，具有性激素依賴的特點。目前，激素類藥物、手術(shù)及輔助生殖是西醫(yī)治療EMs不孕的主要手段[3]。隨著EMs不孕患者的增加，其中醫(yī)藥診治研究也日益深入。EMs異位內(nèi)膜組織周期性出血，中醫(yī)學(xué)稱為“離經(jīng)之血”，根據(jù)EMs的臨床表現(xiàn)，可將其歸為中醫(yī)學(xué)痛經(jīng)、癥瘕、月經(jīng)不調(diào)等范疇。中醫(yī)藥治療EMs不孕療效確切[4]，無明顯不良反應(yīng)，能避免假孕及假絕經(jīng)療法治療期間對妊娠的限制，減少手術(shù)導(dǎo)致的副作用，避免輔助生殖卵巢過度刺激、多胎妊娠等不良后果。茲從病因病機、臨床治療、機制研究等方面，將近年來中醫(yī)藥綜合治療EMs不孕的臨床研究進展綜述如下。

1 病因病機

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從生物學(xué)、免疫學(xué)、基因?qū)W等多領(lǐng)域研究表明，EMs不孕的原因包括由粘連和纖維化引起的解剖學(xué)異常、內(nèi)分泌異常和免疫紊亂。同時，EMs患者長期存在周期性痛經(jīng)，生活質(zhì)量易受影響，進而導(dǎo)致心理壓力增大，甚至造成焦慮、抑郁狀態(tài)，不利于受孕。

中醫(yī)學(xué)對EMs不孕的病因病機認識主要通過臨證治療經(jīng)驗總結(jié)得出。古子娟[5]運用現(xiàn)代流行病學(xué)調(diào)查，統(tǒng)計EMs不孕患者腎虛血瘀證的發(fā)生率最高，提示EMs不孕的主要病機是血瘀和腎虛，活血化瘀、補腎化瘀是其主要治法。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會[6]總結(jié)提出，血瘀是貫穿EMs發(fā)生發(fā)展過程中的中心環(huán)節(jié)，也是EMs最基本的病理基礎(chǔ)。瘀血阻滯，氣血運行不暢，不通則痛，引發(fā)痛經(jīng)；瘀滯日久，則成癥瘕；瘀血內(nèi)停，阻滯沖任胞宮，不能攝精成孕，故婚久不孕。結(jié)合女子臟腑功能失常、氣血失調(diào)、沖任受損的病理特征，許多學(xué)者從外邪、內(nèi)傷、情志、體質(zhì)等多角度研究本病病機，其中對氣虛、血瘀、寒凝、濕滯、腎虛等病機研究有一定成果。鄔素珍等[7]對EMs不孕患者(病例組)和健康女性(對照組)各376例進行體質(zhì)分類及判定，統(tǒng)計表明EMs不孕患者與健康女性的體質(zhì)分布存在差異，陽虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)是EMs不孕發(fā)病的高危體質(zhì)。趙瑞華[8]認為，血瘀是EMs不孕的基本病機，氣滯是其發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。談勇教授在“心—腎—子宮軸”理論指導(dǎo)下總結(jié)其病因以腎虛為本，血瘀為標，與心關(guān)系密切[9]。馬堃[10]提出，腎虛與血瘀二者互為因果，令EMs易反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈。王若光教授結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認為，EMs是從多方面、多環(huán)節(jié)影響卵泡的發(fā)育和成熟、排卵、受精、子宮內(nèi)膜容受性、胚胎著床和發(fā)育，從而導(dǎo)致不孕，將其主要病機歸為“虛、瘀、痛”，實質(zhì)為本虛標實，本虛為脾腎兩虛，黃體不足，胞脈失于濡養(yǎng)不榮則痛，標實為濕瘀夾雜，胞脈阻滯不通則痛[11]。

2 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥治療EMs不孕的特色是消癥、止痛與助孕并舉，在減輕疼痛及促進孕育上優(yōu)勢明顯。中醫(yī)遵循整體觀念與辨證論治的診治原則制訂個體化治療方案，對于EMs不孕病癥較輕的患者，除中藥內(nèi)服外，針灸、中藥灌腸、熱敷等外治法的應(yīng)用可增強療效，治療以“補腎活血”為主要方法，結(jié)合女子月經(jīng)周期變化，審病求因，最終達到助孕效果。

根據(jù)2015年《子宮內(nèi)膜異位癥的診治指南》[12]，中醫(yī)藥治療EMs的窗口期可歸納為以下情況：①年輕(年齡<30歲)，輕、中度EMs(Ⅰ～Ⅱ期)，子宮內(nèi)膜異位癥生育指數(shù)(EFI)評分高(>5分)，術(shù)后期待自然妊娠的患者；②輔助生殖技術(shù)助孕期患者；③使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)預(yù)處理期，協(xié)同治療或替代反向添加方案中；④年輕(年齡<30歲)，不孕年限短(<3年)，無盆腔EMs囊腫，不接受宮腹腔鏡診治的患者。

2.1 中藥湯劑

2.1.1 補腎活血法 中醫(yī)學(xué)認為，腎主生殖，腎藏精，天癸是促進生長、發(fā)育和生殖的陰精與動力。血瘀指血液運行不暢或血液瘀滯不通的病理狀態(tài)，其致病與臟腑功能失調(diào)，外邪侵犯相關(guān)。女子經(jīng)期胞宮處于瀉而不藏狀態(tài)，血海由滿而溢，若經(jīng)血凝澀而運行不暢，瘀阻于胞宮而致痛經(jīng)，甚則留滯于盆腔，久必成瘀血，固定不移，或癥積腫塊形成而難以消除，阻礙兩精相搏，難以受孕。因此，活血化瘀以治其標，補腎助孕以治其本，是中醫(yī)藥治療EMs不孕的基本治則。趙瑞華教授根據(jù)《素問·陰陽應(yīng)象大論》中“血實宜決之”理論，強調(diào)治療EMs不孕以活血化瘀為主，總結(jié)臨床病例特點，將其分為氣滯血瘀、氣虛血瘀、寒凝血瘀3種基本證型。常用中藥有丹參、赤芍、莪術(shù)、皂角刺等，氣滯血瘀者加柴胡、制香附疏肝理氣，氣虛血瘀者加黨參、茯苓、白術(shù)益氣健脾，寒凝血瘀者加桂枝、干姜、葫蘆巴溫經(jīng)散寒[13]。國醫(yī)大師夏桂成強調(diào)心、腎在EMs不孕中的關(guān)鍵作用，不僅運用活血化瘀、理氣止痛法，還立足陽虛瘀結(jié)的病機特點，提倡通過“心—腎—子宮軸”調(diào)控經(jīng)間期陰陽轉(zhuǎn)化，綜合運用溫腎助陽、寧心益氣等法助孕[14]。

2.1.2 調(diào)周助孕法 《素問·上古天真論》言“女子七歲……二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”。因此，妊娠的前提為天癸成熟，沖任功能協(xié)調(diào)，胞宮藏瀉有期。EMs患者瘀血阻滯胞宮，多導(dǎo)致月經(jīng)紊亂，沖任損傷，進而影響孕育。有研究顯示，結(jié)合患者月經(jīng)周期用藥治療EMs不孕，可促進患者卵巢功能改善，在恢復(fù)生育能力方面發(fā)揮重要作用[15-16]。談勇教授根據(jù)月經(jīng)周期陰陽消長變化特點指導(dǎo)用藥，經(jīng)后期予熟地黃、山藥、當歸、白芍、菟絲子滋陰補血，常加鉤藤、蓮子心、合歡皮、酸棗仁、茯神、生山楂、赤芍、石見穿等活血散瘀、寧心安神之品，促經(jīng)后陰血生長；經(jīng)前期予續(xù)斷、杜仲、紫石英、巴戟天溫腎助陽，同時加龍骨、龍齒、琥珀等鎮(zhèn)心潛陽之品，助經(jīng)前陽長運動[10]。馬堃等[10]順應(yīng)胞宮氣血藏瀉、陰陽消長變化，分期論治：經(jīng)后期自擬補腎促卵方(藥物組成：女貞子、菟絲子、山茱萸、熟地黃、淫羊藿等)加減促進卵子和內(nèi)膜生長發(fā)育，常加用當歸、澤蘭、三棱、莪術(shù)活血化瘀；經(jīng)間期溫腎助陽，通絡(luò)促排，同時佐益氣之黃芪、黨參協(xié)助排卵；經(jīng)前期補腎健脾，理氣活血，常用壽胎丸合四君子湯加減。

2.2 中成藥治療 中成藥經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提取有效成分加工制作而成，具有中藥驗方的作用效果，方便攜帶服用，患者易接受。目前常用于EMs不孕治療的中成藥有坤泰膠囊、散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊、少腹逐瘀顆粒等。易磊[17]將110例EMs不孕患者隨機分為2組，對照組55例予孕三烯酮膠囊治療，治療組55例予坤泰膠囊聯(lián)合散結(jié)鎮(zhèn)痛湯(藥物組成：丹參、赤芍、莪術(shù)、三棱、海藻、三七粉、龍血蝎、浙貝母、川芎、薏苡仁)加減治療。結(jié)果：治療組總有效率96.36%，對照組總有效率81.82%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。豐常申等[18]將86例EMs不孕患者隨機分為2組，對照組43例于月經(jīng)來潮第2 d予注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑治療，治療組43例在對照組治療基礎(chǔ)上加用少腹逐瘀顆粒溫水沖服。結(jié)果：治療組總有效率93.02%，自然妊娠率37.21%，復(fù)發(fā)率11.63%；對照組總有效率76.74%，自然妊娠率16.28%，復(fù)發(fā)率30.23%。2組總有效率、自然妊娠率、復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組復(fù)發(fā)率低于對照組，自然妊娠率高于對照組，療效優(yōu)于對照組。

2.3 中醫(yī)外治法 中醫(yī)學(xué)認為，沖為血海，任主胞胎，二者相資，故令有子。EMs導(dǎo)致瘀血阻滯胞宮，沖任受損而難受孕，針灸具有疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血陰陽、調(diào)整臟腑功能的作用，其迅速緩解疼痛，有助于推動人體氣血運行，通而不瘀，通則不痛，通調(diào)沖任以助孕。楊東霞等[19]指出，運用調(diào)理沖任、活血化瘀止痛的治療原則，針灸綜合療法如腹針、溫針灸、針藥結(jié)合、耳針療法、肌層埋線、穴位注射療法及其相結(jié)合治療EMs的臨床療效可明顯提高。宋秀媛等[20]自擬痛經(jīng)散(藥物組成：干姜、肉桂、香附、細辛、五靈脂、延胡索、全蝎、蒲黃)，于患者月經(jīng)來潮前5 d開始選取關(guān)元、神闕穴隔藥灸治療，取得較好的止痛助孕療效。EMs屬于不孕病因中的盆腔因素，中藥灌腸、外敷等綜合外治具有吸收迅速、直達病所、局部藥物濃度高、作用時間長等特點，有助于改善盆腔內(nèi)環(huán)境，中藥外敷法可加速局部血液循環(huán)，消除輸卵管內(nèi)梗阻和管外粘連，提高受孕率[21]。鄔素珍等[22]將180例行宮腹腔鏡聯(lián)合手術(shù)的Ⅰ～Ⅱ期EMs不孕患者隨機分為2組，對照組90例予術(shù)后自然監(jiān)測排卵指導(dǎo)同房，治療組90例予中藥內(nèi)異方加減(藥物組成：丹參、莪術(shù)、柴胡、延胡索、續(xù)斷、砂仁、牛膝等)口服和排毒活血灌腸方(藥物組成；丹參、桃仁、莪術(shù)、赤芍、虎杖、血竭、牡丹皮等)保留灌腸綜合治療。結(jié)果：治療組術(shù)后6、12個月及2年內(nèi)妊娠率分別為36.67%(33/90)、42.11%(24/57)、68.89%(62/90)，對照組術(shù)后6、12個月及2年內(nèi)妊娠率分別為11.11%(10/90)、21.25%(17/80)、43.33%(39/90)，2組術(shù)后6、12個月及2年內(nèi)妊娠率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組妊娠率高于對照組。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

中西醫(yī)結(jié)合治療既能減少單純西藥治療的不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率高的弊端，又能彌補中藥療效慢的不足，快速有效保證患者成功受孕。

3.1 中西醫(yī)藥物聯(lián)合治療 中西醫(yī)藥物結(jié)合治療在提高促排卵藥物的敏感性，增加獲卵數(shù)量，提高優(yōu)質(zhì)胚胎率和妊娠率方面優(yōu)勢明顯。王若光教授提倡中西醫(yī)結(jié)合治療，經(jīng)期予少腹逐瘀湯聯(lián)合五苓散加減活血化瘀，加用頭孢地尼或頭孢丙烯、奧硝唑片口服以控制炎癥因子的破壞；經(jīng)后期予歸芍地黃湯與補腎促卵湯益腎活血促排卵，排卵后補充孕激素；經(jīng)前期重用生地黃、桑寄生、菟絲子、續(xù)斷、杜仲、巴戟天、鹿角霜補益肝腎，為下次經(jīng)血順利流通或受孕做準備[11]。劉海燕等[23]將102例EMs不孕患者隨機分為3組，對照1組34例予中藥分期內(nèi)服及中藥穴位貼敷，對照2組30例在確定排卵后或基礎(chǔ)體溫上升后予地屈孕酮片口服治療，治療組38例予以上2組聯(lián)合治療。結(jié)果：治療組總有效率92.11%，對照1組總有效率73.53%，對照2組總有效率66.67%，治療組總有效率高于對照1組、對照2組(P<0.05)。治療組治療1年內(nèi)累計妊娠率71.05%，對照1組治療1年內(nèi)累計妊娠率47.06%，對照2組治療1年內(nèi)累計妊娠率43.33%，治療組治療1年內(nèi)累計妊娠率高于對照1組、對照2組(P<0.05)。說明通過中藥內(nèi)外合治聯(lián)合地屈孕酮片排卵后黃體支持治療，能更加有效地提高EMs不孕患者的自然妊娠率。

3.2 腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合中醫(yī)治療 對于腹腔鏡術(shù)后期待治療的EMs不孕患者，中藥人工周期辨證用藥可提高卵泡質(zhì)量，降低黃體化未破裂卵泡綜合征發(fā)病率，改善子宮內(nèi)膜容受性，提高排卵率、妊娠率。王英等[24]將90例腹腔鏡術(shù)后輕度EMs不孕患者隨機分為A組(經(jīng)凈后干預(yù)20 d)、B組(經(jīng)凈后干預(yù)10 d)和C組(經(jīng)前干預(yù)10 d)，每組30例，均予消癥合劑(藥物組成：三棱、莪術(shù)、法半夏、浙貝母、海藻、丹參、枳殼、柴胡、赤芍、黨參、白術(shù)、仙鶴草、菟絲子、牛膝)口服，婦科灌腸液(藥物組成：大血藤、血竭、赤芍、茯苓、王不留行、延胡索、皂角刺)每晚臨睡前保留灌腸，觀察不同干預(yù)時機中藥內(nèi)服聯(lián)合保留灌腸對子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局的改善狀況。結(jié)果：A、B、C 3組周期排卵率分別為85.88%、78.31%和59.3%，妊娠率分別為72.41%、63.33%和41.38%，3組周期排卵率、妊娠率兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明經(jīng)凈后干預(yù)20 d療法對提高子宮內(nèi)膜容受性的臨床療效最佳，妊娠率提高最明顯。劉秀娟等[25]將34例腹腔鏡術(shù)后中、重度EMs患者隨機分為2組，治療組17例予羅氏內(nèi)異方(藥物組成：益母草、土鱉蟲、桃仁、延胡索、海藻、烏梅、浙貝母、山楂、丹參、蒲黃、五靈脂)治療，對照組17例予GnRH-a治療。結(jié)果：治療組妊娠周期主要集中于第1、2周期，對照組妊娠周期主要集中于第2、3周期，2組妊娠時段比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證實羅氏內(nèi)異方在縮短術(shù)后妊娠時間方面優(yōu)于GnRH-a。

3.3 中醫(yī)藥聯(lián)合輔助生殖技術(shù)(ART) 對于病情嚴重、久治不愈的中重度(Ⅲ～Ⅳ期)或深部浸潤型的EMs患者，或年齡較大(≥35歲)，有其他高危因素(腹腔鏡下發(fā)現(xiàn)輸卵管有粘連且功能評分低、不孕時間≥3年)的患者，中醫(yī)藥治療有其局限性，為避免延誤病情，需要ART聯(lián)合助孕。在常規(guī)輔助生殖治療前加用中藥辨證用藥治療，可改善子宮動脈血流情況，增加獲卵數(shù)量，提高受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、妊娠率。中醫(yī)針刺療法、理療等治療手段已廣泛應(yīng)用于體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中[26]。陳湘榆[27]將60例采用GnRH-a超長方案促排卵后行自然周期凍融胚胎移植后腎虛血瘀型EMs不孕患者隨機分為2組，治療組30例予補腎養(yǎng)血方(藥物組成：黨參、桑寄生、菟絲子、續(xù)斷、阿膠、當歸、白芍、茯苓、白術(shù)、山茱萸、杜仲、甘草)治療，對照組30例予保胎靈片治療。結(jié)果：治療組生化妊娠率72.41%，臨床妊娠率62.07%，早期流產(chǎn)率11.11%；對照組生化妊娠率46.67%，臨床妊娠率33.33%，早期流產(chǎn)率50.00%，2組生化妊娠率、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證實補腎養(yǎng)血方治療腎虛血瘀型EMs不孕患者IVF-ET有良好療效。

4 中醫(yī)藥治療機制研究

有研究顯示，中醫(yī)藥治療EMs不孕的機制主要通過降低血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平，阻斷異位病灶的新生血管形成，有效阻止EMs進展，減少病灶活性，改善子宮內(nèi)膜容受性，改善輸卵管周圍粘連及盆腔局部內(nèi)環(huán)境，從而提高患者的妊娠率[28-29]。楊碧蓉[30]等研究指出，EMs不孕與腎虛血瘀關(guān)系密切，補腎活血法在改善卵巢儲備功能、提高卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性、提高女性的生育能力等方面具有優(yōu)勢。張蔚苓等[31]將臨床收治的146例患者，按照美國生育協(xié)會修訂的EMs分期標準(γ-AFS)分為輕、中、重度患者，觀察顯示滋腎涼血調(diào)周法可以顯著改善EMs合并不孕患者的臨床癥狀，明顯降低血清VEGF水平，提高患者的妊娠率，其機制可能與抑制VEGF的過度表達、阻斷異位病灶的新生血管形成有關(guān)。

5 結(jié) 語

EMs導(dǎo)致不孕的患者日趨增多，其發(fā)病機制較為復(fù)雜，至今尚未十分清楚，這也使得本病治療難度加大。治療EMs不孕始終以受孕為目的，中醫(yī)藥治療以整體觀念和辨證論治為特色。EMs雖為局部病癥，卻關(guān)乎機體全身的氣血運行狀態(tài)，影響肝、脾、腎、心正常功能，更會因此造成不孕危害，治療須辨病與辨證結(jié)合，運用中醫(yī)“治未病”理論進行早期干預(yù)，通過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)先進診療技術(shù)明確其診斷，探索多種方法，采取中藥內(nèi)服、中醫(yī)外治、聯(lián)合療法、中西醫(yī)結(jié)合治療等多種途徑達到最佳療效，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢。同時醫(yī)者需注意心理疏導(dǎo)，正如《靈樞·師傳》指出“人之情，莫不惡死而樂生，告之以其敗，語之以其善，導(dǎo)之以其所便，開之以其所苦，雖有無道之人，惡有不聽者乎”。對于治療周期較長的EMs不孕患者，要鼓勵其保持良好心態(tài)，增加治療信心。

目前EMs不孕的研究進展仍存在以下不足：中醫(yī)藥相關(guān)研究多為經(jīng)驗總結(jié)，中醫(yī)藥治療辨證標準不統(tǒng)一、診療規(guī)范欠完善，今后需探索多種方法，對中醫(yī)治療的機制、臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計、療效評價進行深入研究；中西醫(yī)結(jié)合及輔助生殖技術(shù)應(yīng)用對EMs不孕的治療逐漸成熟，中醫(yī)藥治療的時機選擇、療效評定、不良反應(yīng)等方面研究需跟進。