血管瘤與脈管畸形分類進(jìn)展

李麗 馬琳

國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科100045

血管瘤與脈管畸形是兒童常見的疾病，此類疾病的分類從最原始的形態(tài)學(xué)到現(xiàn)在的生物學(xué)特性分類已歷經(jīng)數(shù)百年的歷史。最早根據(jù)腫瘤的外形、顏色與食物的相似度，人們想象血管瘤為母親在懷孕期間攝入太多相似顏色的食物而直接導(dǎo)致孩子長出與食物相似的腫瘤，所以把這些疾病用這些食物命名，如“草莓狀血管瘤”、“櫻桃血管瘤”、“葡萄酒樣痣”、“鮭魚斑（salmon patch）”等。直到1862年，細(xì)胞病理學(xué)之父Rudolf Virchow 根據(jù)病變所含管腔通道結(jié)構(gòu)的形態(tài)差異，將血管性疾病分為毛細(xì)血管瘤、海綿狀血管瘤和蔓狀血管瘤（ plexiform hemangioma），并統(tǒng)稱為“血管瘤（angiomas）”。1877年，Wegner進(jìn)一步完善了“血管瘤”的分類，增加了淋巴管異常的形態(tài)學(xué)分類，包括單純淋巴管瘤、海綿狀淋巴管瘤和淋巴管瘤樣囊腫。近百年來，該分類方法一直被國內(nèi)外沿用，國內(nèi)至今仍有部分臨床醫(yī)生將先天性血管病變統(tǒng)稱為血管瘤，并根據(jù)其外表特征分為鮮紅斑痣（葡萄酒樣痣）、毛細(xì)血管瘤（草莓狀血管瘤）、海綿狀血管瘤及混合性血管瘤。傳統(tǒng)的分類以形態(tài)學(xué)特征作為主要依據(jù)，在臨床應(yīng)用上具有形象、直觀等特點(diǎn)，容易被醫(yī)生、患者理解，但其難以反映病變的本質(zhì)，如同屬于血管瘤的草莓狀血管瘤有自然消退的趨勢，而葡萄酒樣痣則終身存在；部分海綿狀血管瘤有消退的趨勢，但也有部分海綿狀血管瘤持續(xù)終身。因此，傳統(tǒng)分類影響治療方法的選擇及對疾病預(yù)后的正確評估，不利于對患者的治療及長期管理。

一、血管瘤與脈管畸形的現(xiàn)代分類

1982 年，Mulliken 和Glowacki 根據(jù)病變管腔的內(nèi)皮細(xì)胞病理學(xué)特征及生物特性提出新的分類方法。該方法將傳統(tǒng)意義的“血管瘤”分為屬于真正腫瘤的血管瘤和發(fā)育異常的脈管畸形兩大類，兩者在發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、預(yù)后及治療等方面有顯著不同。血管瘤表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖的生物學(xué)特性，傳統(tǒng)分類中草莓狀血管瘤和部分海綿狀血管瘤屬于此類。脈管畸形則具有正常的內(nèi)皮細(xì)胞，屬于脈管結(jié)構(gòu)發(fā)育異常，表現(xiàn)為脈管的異常擴(kuò)張、增多、迂曲及溝通，傳統(tǒng)分類中葡萄酒樣痣（鮮紅斑痣）、蔓狀血管瘤、部分海綿狀血管瘤及淋巴管瘤屬于脈管畸形。該觀點(diǎn)被廣泛認(rèn)同，從而成為現(xiàn)代脈管性疾病分類的基礎(chǔ)［1］。

1992 年，國際血管異常研究會(huì)（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）在匈牙利布達(dá)佩斯成立，1996 年在第二屆ISSVA 大會(huì)上制訂了一套較為完善的分類系統(tǒng)，成為國際上學(xué)術(shù)交流的分類基礎(chǔ)［2］。2014 年4 月，ISSVA 根據(jù)對血管瘤和脈管畸形的認(rèn)識(shí)最新進(jìn)展，提出對ISSVA 分類的修訂草案［3-5］。2018 年在第22 屆ISSVA大會(huì)上再次對該分類進(jìn)行修訂［6］。

2018 年分類［6］中，血管異常性疾病分為血管腫瘤和脈管畸形兩大類。血管腫瘤根據(jù)性質(zhì)不同分為良性、局部侵襲性或交界性及惡性3個(gè)亞類。其中良性血管腫瘤包括嬰兒血管瘤、先天性血管瘤、叢狀血管瘤、梭形細(xì)胞血管瘤、化膿性肉芽腫、其他罕見血管瘤及血管瘤相關(guān)病變。局部侵襲性或交界性血管腫瘤包括Kaposi 樣血管內(nèi)皮瘤、網(wǎng)狀血管內(nèi)皮瘤、乳頭狀淋巴管血管內(nèi)皮瘤、復(fù)合性血管內(nèi)皮瘤、假性肌源性血管內(nèi)皮瘤、多形性血管內(nèi)皮瘤、未定類血管內(nèi)皮瘤、Kaposi肉瘤及其他。惡性血管腫瘤包括血管肉瘤、上皮樣血管內(nèi)皮瘤及其他。在血管腫瘤中，叢狀血管瘤和Kaposi 樣血管內(nèi)皮瘤可合并血小板減少和/或消耗性凝血，且很多專家認(rèn)為叢狀血管瘤和Kaposi樣血管內(nèi)皮瘤可能是病變的不同時(shí)期，而并非完全不同的疾病。脈管畸形根據(jù)累及的脈管類型，分為單純性脈管畸形、混合性脈管畸形、知名大血管畸形、脈管畸形合并其他病變、暫未歸類的脈管性病變和PIK3CA 相關(guān)的過度增殖性疾病譜（PIK3CArelated overgrowth spectrum，PROS）6個(gè)亞類。單純性脈管畸形包括毛細(xì)血管畸形（CM）、淋巴管畸形、靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形和動(dòng)靜脈瘺?；旌闲悦}管畸形定義為兩種或兩種以上的畸形出現(xiàn)在同一病灶中，包括毛細(xì)血管-靜脈畸形、毛細(xì)血管-淋巴管-靜脈畸形、毛細(xì)血管-靜脈-動(dòng)靜脈畸形等。知名大血管畸形又稱“通道型”或“血管干”血管畸形，可累及淋巴管、靜脈及動(dòng)脈，根據(jù)血管來源、走行、數(shù)量、長度、口徑（發(fā)育不全、過度發(fā)育、膨脹/動(dòng)脈瘤）、瓣膜、交通（動(dòng)靜脈瘺，AVF）及存在時(shí)間（胚胎血管的）等進(jìn)一步分類。脈管畸形合并其他病變包括Klippel-Trenaunay 綜合征、Parkes-Weber 綜合征、Servelle-Martorell 綜合征、Sturge-Weber 綜合征、面部及軟腦膜CM+眼部畸形+/-骨和/或軟組織過度生長、肢體CM+先天性非進(jìn)展性肢體過度發(fā)育、Maffucci 綜合征、巨頭畸形-CM、小頭畸形-CM、脊柱側(cè)凸/骨骼和脊柱異常（CLOVES）綜合征、Proteus 綜合征、Bannayan-Riley-Ruvalcaba 綜合征及CLAPO 綜合征。暫未歸類的脈管性病變包括肌間血管瘤、角化性血管瘤、竇樣血管瘤、肢端動(dòng)靜脈“腫瘤”、多發(fā)性淋巴管內(nèi)皮瘤病合并血小板減少/皮膚內(nèi)臟血管瘤病合并血小板減少、PTEN（型）軟組織錯(cuò)構(gòu)瘤/軟組織“血管瘤病”及纖維脂肪血管異常（fibro adipose vascular anomaly）。PIK3CA 相關(guān)的過度增殖性疾病譜包括纖維脂肪增生或過度生長、偏側(cè)發(fā)育過度性多發(fā)性脂肪瘤病、先天性脂肪瘤過度生長、血管畸形、表皮痣、CLOVES綜合征、巨指畸形、纖維脂肪浸潤性脂肪瘤病/面部浸潤性脂肪瘤病、巨頭-CM、發(fā)育異常的巨頭畸形及Klippel-Trenaunay 綜合征。在脈管畸形分類中，某些毛細(xì)血管擴(kuò)張癥的亞型中的CM性質(zhì)存在爭議。未來分類中，一些毛細(xì)血管擴(kuò)張性疾病可能在其他部分被重新分類。囊性淋巴管畸形伴隨過度增生時(shí)，其中一些疾病屬于PIK3CA相關(guān)的過度增殖性疾病病譜。靜脈畸形/淋巴管-靜脈畸形、淋巴管畸形、多發(fā)性淋巴管內(nèi)皮瘤病及Kaposi 樣淋巴管瘤病可能伴隨血小板減少和/或凝血功能障礙。

ISSVA 分類雖然已經(jīng)在國際上存在20 余年，但在我國接受較晚。很長一段時(shí)間內(nèi)，國內(nèi)仍將血管瘤與脈管畸形普遍統(tǒng)稱為“血管瘤”，診斷名稱仍沿用之前的描述性分類命名。近年來，隨著國際國內(nèi)學(xué)術(shù)交流的活躍，診斷命名逐步規(guī)范化。2016年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)血管瘤和脈管畸形學(xué)組撰寫了《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南（2016版）》［7］，并于2019年對該指南進(jìn)行更新，發(fā)布《血管瘤和脈管畸形診斷和治療指南（2019版）》［8］，為中國醫(yī)生提供了診治參考標(biāo)準(zhǔn)。

ISSVA 分類經(jīng)歷 了1996 版、2014 版及2018 版，其中2014版相較于1996版變化最大。相對1996版的分類標(biāo)準(zhǔn)，2014版的主要變化和優(yōu)勢體現(xiàn)在：①把血管性腫瘤進(jìn)行了病變性質(zhì)的分類，即良性、局部侵襲性（交界性）及惡性3 類，而1996版僅羅列不同血管性腫瘤；②將嬰兒血管瘤進(jìn)一步細(xì)化分類，依據(jù)侵襲深度、皮損形態(tài)等進(jìn)行分類和分型，并增加了血管瘤相關(guān)綜合征（PHACES 綜合征、LUMAR綜合征）；③在先天性血管瘤（快速消退型和非消退型）基礎(chǔ)上，增加“部分消退型先天性血管瘤”這一分類，使其分類更加完善；④脈管畸形分類更加細(xì)化；⑤將1996 版分類中的一些疾病，如疣狀血管瘤、角化性血管瘤等，劃歸為暫未分類的脈管性疾?。虎拊黾用}管病變相關(guān)綜合征，如Klippel-Trenaunay 綜合征、Parkes-Weber 綜合征、Sturge-Weber 綜合征、Maffucci 綜合征等；⑦增加脈管性疾病相關(guān)致病基因；⑧增加合并血小板計(jì)數(shù)及凝血異常的脈管性病變。

2018 版分類在2014 年版基礎(chǔ)上，進(jìn)一步進(jìn)行了修訂，主要變化為：①對良性血管腫瘤中“其他”進(jìn)行了細(xì)化分類，增加9 種新的良性血管腫瘤；②良性血管腫瘤中增加3 種“相關(guān)性病變”：小汗腺血管瘤錯(cuò)構(gòu)瘤、反應(yīng)性血管內(nèi)皮瘤病、桿菌性血管瘤??；③局部侵襲性或交界性血管腫瘤中增加3 種新的血管腫瘤；④基于基因?qū)W進(jìn)展，對CM 亞型進(jìn)行重新分類；⑤將“疣狀血管瘤”更名為“疣狀血管畸形”，并將其分類歸屬從原有的“未定類血管畸形”更新為“靜脈畸形”；⑥脈管畸形合并其他病變中增加“肢體CM+先天性非進(jìn)展性肢體過度發(fā)育”和“CLAPO 綜合征”；⑦暫未歸類的血管性病變中增加4種新的血管腫瘤；⑧增加PROS。

二、血管瘤與脈管畸形的現(xiàn)代分類對診斷和治療的意義

（一）在疾病診斷中的意義

血管瘤是真性腫瘤，脈管畸形是出生缺陷，現(xiàn)代分類的更新和進(jìn)展為臨床診斷提供了重要依據(jù)，也提出以下問題：

1. 是血管瘤還是脈管畸形？這是關(guān)于疾病性質(zhì)的判斷，是診斷第一步?，F(xiàn)代分類方法中，首先將脈管性疾病分為血管瘤與脈管畸形兩大類，有了這種分類觀念，多數(shù)情況下通過病史特點(diǎn)即可做出初步診斷。對于復(fù)雜、不好判斷的特殊病例，病理檢查可最終確診，但一般憑借臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查即可準(zhǔn)確判斷是血管瘤還是脈管畸形。

2.是良性病變還是惡性病變？2014版分類首次將血管瘤進(jìn)行了病變性質(zhì)的分類，即良性、局部侵襲性（交界性）及惡性3 類，這在分類史上具有重要意義。血管瘤大多數(shù)都是良性腫瘤，但對一些不常見的、特殊血管瘤，要通過病理檢查明確腫瘤性質(zhì)。脈管畸形被認(rèn)為是一種良性疾病，不會(huì)發(fā)生惡變。然而，既往有脈管畸形惡變?yōu)檠苋饬龅暮币姴±龍?bào)道［9］。此外，也曾有報(bào)道Maffucci 綜合征中脈管畸形出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化［10］。Maffucci 綜合征表現(xiàn)為內(nèi)生性軟骨瘤、靜脈畸形、骨骼畸形，其中靜脈畸形病灶可伴有梭形細(xì)胞血管瘤的成分，其惡變機(jī)制目前尚不清楚。病理檢查在良惡性疾病的診斷中具有重要意義。

3.是否可以自發(fā)消退？嬰兒血管瘤、快速消退型先天性血管瘤是可以自發(fā)消退的腫瘤，鮭魚斑、先天性毛細(xì)血管擴(kuò)張性大理石樣皮膚是可以隨著年齡增長而逐漸減輕的脈管畸形，其他血管瘤與脈管畸形不會(huì)自發(fā)消退。新的分類進(jìn)一步體現(xiàn)了脈管源性疾病的生長特點(diǎn)、是否消退等，使臨床診斷更加精準(zhǔn)和細(xì)化。

4.除血管瘤或脈管畸形外是否合并其他癥狀？部分復(fù)雜的血管瘤或脈管畸形常合并其他癥狀，位于皮膚的淺表病灶只是整個(gè)疾病的冰山一角。如面部節(jié)段型嬰兒血管瘤可出現(xiàn)PHACES 綜合征，表現(xiàn)為后顱窩畸形（P，posterior fossa malformations）、面部巨大節(jié)段性血管瘤（H，hemangioma）、動(dòng)脈異常（A，arteria anormalies）、主動(dòng)脈狹窄和/或心臟異常（C，coarctation of the aorta and/or cardiac defects）、眼異常（E，eye abnormalities）和胸骨裂隙（S，sternal defects）。骶尾部或下肢嬰兒血管瘤可出現(xiàn)LUMBAR 綜合征，表現(xiàn)為下半軀體血管瘤（L，lower body hemangioma）、泌尿生殖系統(tǒng)病變（U，urogenital anomalies）、潰瘍（U，ulceration）、脊髓病變（M，myelopathy）、骨畸形（B，bony deformities）、動(dòng)脈異常（A，arterial anomalies）、肛門直腸畸形（A，anorectal malformations）和腎臟病變（R，renal anomalies）。皮膚多發(fā)血管瘤可合并內(nèi)臟（尤其是肝臟）血管瘤［11-12］、甲狀腺功能低下［13］及高輸出性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)［14］。巨大先天性血管瘤中，由于動(dòng)靜脈分流和心臟負(fù)荷過重可引起高輸出量性心力衰竭［15］。

脈管畸形除了皮膚表面的異常外，常常伴有其他皮膚外癥狀。如Sturge-Weber 綜合征表現(xiàn)為面部CM、青光眼及腦血管異常，Klippel-Trenaunay綜合征表現(xiàn)為CM、靜脈畸形或淋巴管畸形及肢體肥大，Parkes-Weber 綜合征表現(xiàn)為CM、大量微小動(dòng)靜脈瘺及肢體肥大。2014 版及2018 版ISSVA分類中，將脈管畸形合并其他病變進(jìn)行單獨(dú)分類，更有利于臨床診斷和治療。

5.皮膚淺表血管瘤或脈管畸形是否合并其他部位的同類疾?。科つw淺表血管瘤最常合并肝臟血管瘤，腹部多普勒超聲可以診斷，少數(shù)肝臟血管瘤需要核磁共振顯像確診。脈管畸形中，部分淺表病灶可合并深部病灶。CM可合并皮下靜脈畸形、動(dòng)靜脈畸形等，靜脈畸形可以合并淋巴管畸形、動(dòng)靜脈畸形及動(dòng)靜脈瘺等。2014 版及2018 版ISSVA分類中，提出了混合脈管畸形這一概念，定義為兩種或兩種以上的畸形出現(xiàn)在同一病灶中，使脈管畸形分類更加細(xì)化。此外，還有一些罕見的脈管畸形，如毛細(xì)血管擴(kuò)張可伴有內(nèi)臟（常見肺）動(dòng)靜脈畸形。廣泛性淋巴異常（generalized lymphatic anomaly，GLA）主要表現(xiàn)為淋巴管畸形，但可累及多個(gè)解剖層次和器官，也常常累及骨骼，胸廓內(nèi)及腹腔內(nèi)病灶可造成胸膜內(nèi)淋巴積液和腹水。Gorham-Stout 綜合征也是一種以淋巴管畸形為表現(xiàn)的疾病，主要累及骨骼，引起溶骨性改變易導(dǎo)致病理性骨折是其與GLA 骨骼侵犯最大的不同點(diǎn)［16］。藍(lán)色橡皮大皰樣痣綜合征（blue rubber bleb nevus syndrome）主要表現(xiàn)為皮膚多發(fā)靜脈畸形和（內(nèi)臟）消化道多發(fā)性靜脈畸形。

6.是高流量脈管畸形還是低流量脈管畸形？動(dòng)靜脈畸形為高流量脈管畸形，CM、靜脈畸形、淋巴管畸形為低流量脈管畸形。2014 版及2018 版ISSVA 分類系統(tǒng)根據(jù)病變累及的脈管類型進(jìn)行分類更新，可以有效區(qū)分是高流量還是低流量。臨床進(jìn)展方面，絕大多數(shù)動(dòng)靜脈畸形均在青春期前或青春期時(shí)出現(xiàn)明顯病情進(jìn)展，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)反復(fù)潰瘍、疼痛甚至行走障礙等，多普勒超聲、核磁共振顯像、CT等影像學(xué)檢查可提供更精確的診斷依據(jù)，一旦診斷，需對脈管畸形患者在疾病進(jìn)展期積極預(yù)防。

7. 是單純脈管畸形還是混合性脈管畸形？2014 版及2018版分類系統(tǒng)將單純脈管畸形及混合性脈管畸形做了詳盡描述。對脈管成分的精確鑒別是一切成功治療的前提，不同脈管畸形有不同的治療方法，即使對同一位患者，如果為混合脈管畸形，也應(yīng)針對不同的脈管成分采用不同方法治療。

（二）在疾病治療中的意義

脈管性疾病治療的目標(biāo)是在正確分類和診斷的基礎(chǔ)上，追求生命、功能及美容的平衡。分類是治療的基礎(chǔ)，錯(cuò)誤分類可能導(dǎo)致治療方法選擇不當(dāng)，從而造成進(jìn)一步危害。因此，選擇治療方案時(shí)應(yīng)考慮以下問題：

1.根據(jù)不同分類、亞類等決定治療時(shí)機(jī)及治療方法：亞類亞型不同，選擇的治療方法也各異。如節(jié)段型嬰兒血管瘤可能出現(xiàn)潰瘍、嚴(yán)重毀容損害等結(jié)局，故治療要積極；局灶性嬰兒血管瘤毀容損害和并發(fā)癥發(fā)生率低，可以隨診觀察。同樣，節(jié)段型嬰兒血管瘤因危害大，故選擇口服普萘洛爾治療的病例比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于局灶性嬰兒血管瘤。

2.療效不佳時(shí)需要再次對疾病進(jìn)行分類評估：早期分類錯(cuò)誤可能導(dǎo)致治療選擇不當(dāng)，從而不能達(dá)到預(yù)期的療效。如普萘洛爾是治療嬰兒血管瘤的一線藥物，療效確切。如果患兒采用這種方法治療后，不能達(dá)到通常的效果，則需要再次對疾病的分類進(jìn)行評估，如是否為其他血管瘤？是否為靜脈畸形或者動(dòng)靜脈瘺等脈管畸形類疾?。繉膊》诸惖脑僭u估可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正治療的失誤和偏移。

3. 基因?qū)W分類的增加為疾病靶向治療提供了直接依據(jù)：2014版分類首次提出與血管瘤和脈管畸形相關(guān)的部分突變基因。2018 版分類在補(bǔ)充2014 版細(xì)胞突變基因基礎(chǔ)上，提出PROS 的概念，即由體細(xì)胞PIK3CA激活突變導(dǎo)致、具有不同的節(jié)段性過度生長表型、伴或不伴血管異常的一類疾病，包括Klippel-Trenaunay 綜合征、CLOVES綜合征、纖維脂肪增生或過度生長（fibroadipose hyperplasia or overgrowth）、偏側(cè)發(fā)育過度性多發(fā)性脂肪瘤病（hemihyperplasia multiple lipomatosis）、巨指畸形、纖維脂肪浸潤性脂肪瘤病/面部浸潤性脂肪瘤?。╢ibroadipose infiltrating lipomatosis/facial infiltrative lipomatosis）、巨頭-CM及發(fā)育異常的巨頭畸形等。這一概念的提出，為精準(zhǔn)診斷和靶向治療提供了直接依據(jù)。隨著基因技術(shù)的發(fā)展，新的分類中不斷增加血管性疾病的致病基因，有望為脈管畸形這類難治性疾病的分類、診斷和靶向治療提供依據(jù)。

三、結(jié)語

血管瘤與脈管畸形分類的更新與優(yōu)化，離不開遺傳學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)等專業(yè)的發(fā)展。此類疾病分類的完善和精細(xì)化為臨床醫(yī)生選擇合理治療方案提供了直接依據(jù)，具有重要的臨床意義。但目前仍有很多疾病的本質(zhì)尚不清楚，未來需要在多學(xué)科協(xié)同發(fā)展的基礎(chǔ)上，對血管瘤與脈管畸形的分類進(jìn)一步更新和完善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突