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    GLP-1類似物—度拉魯肽研究進展

    2020-01-11 08:47:32王仙花
    中國醫(yī)藥科學 2020年3期
    關(guān)鍵詞:糖肽格列美降糖

    王仙花

    天津康復療養(yǎng)中心,天津 300381

    目前,治療糖尿病的藥物主要包括胰島素促泌劑、胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素及胰島素類似物、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物及其他口服降糖藥。GLP-1 是最早由Zunz 等在1929 年從人體腸道分泌液中提取得的一類腸促分泌物,后來研究證實其是由胰高血糖素原基因翻譯加工所得產(chǎn)物,是人體在進食后血糖升高的情況下由腸道L 細胞分泌的一類腸促降糖素。

    度拉糖肽是美國禮來公司研發(fā)的新型長效GLP-類似物,已在美國上市,2017年美國糖尿病治療指南建議在口服單藥治療不佳時可以聯(lián)合使用GLP-1受體激動劑降糖[1]。目前在美國有5種GLP-1受體激動劑可使用,其中包括3種長效降糖藥物,即每周一次劑量使用:艾塞那肽、度拉糖肽和白飛利肽。這些長效的GLP-1受體激動劑的安全性和有效性已在隨機對照研究中得到證實[2]?,F(xiàn)僅將其中之一度拉糖肽分子結(jié)構(gòu)及有關(guān)研究綜述如下。

    1 分子特征

    一般的生物產(chǎn)品,特別是與IgG分子連接時,對患者而言,具有免疫原性,因此對度拉糖肽分子進行修飾,將其潛在的固有免疫活性最小化,在所選擇的IgG4位置插入突變結(jié)構(gòu)以減少與Fc受體的相互作用,并降低其形成抗體的可能性。對可能誘導免疫應(yīng)答的潛在T細胞表位進行檢查,并在GLP-1第36位用甘氨酸替代精氨酸殘基,同時不會影響該分子的活性,度拉糖肽增強了溶解性后不需要進行懸混,并且其確保了可成為一種通過小號針頭給藥的即用型制劑,天然的GLP-1在血液循環(huán)中的半衰期約2~3min,可被DPP-4酶迅速分解。將天然的GLP-1進行修飾,使其不被DPP-4酶分解,延長其腸促胰素的活性。

    2 臨床相關(guān)研究

    2.1 度拉糖肽降糖及體重研究

    對服用6個月1.5mg的度拉糖肽降糖治療的患者匯總分析中發(fā)現(xiàn),不同性別及不同糖尿病病程中,糖化血紅蛋白水平的下降是相似的[3],而當糖化血紅蛋白的基線不同時,度拉糖肽降低糖化血紅蛋白的水平確是不一樣的,當患者糖化血紅蛋白>8.5%時,糖化血紅蛋白的減少顯著高于基線<8.5%的患者[4]。度拉糖肽對空腹血糖、體重的減少和糖化血紅蛋白的變化是一致的,也就是說,空腹血糖越高,BMI指數(shù)越高,空腹血糖及體重下降越明顯。在整個AWARD研究中,度拉糖肽顯示了能夠有效的改善糖代謝,并且基線糖化血紅蛋白和空腹血糖水平較高的患者,血糖下降越顯著[5]。

    在每周一次度拉糖肽對2型糖尿病患者6個月血糖控制和體重結(jié)局的對比研究中發(fā)現(xiàn),在2型糖尿病患者中使用長效GLP-1的真實血糖和體重總體上,艾塞那肽、度拉糖肽和白飛利肽治療6個月后,糖化血紅蛋白和體重均有顯著性下降,白飛利肽降低最高,但無統(tǒng)計學意義[6]。

    另外一項關(guān)于每周一次度拉糖肽和0.75mg格列美脲治療東亞型糖尿病的有效性及安全性的研究[7]。方法是將血糖控制不佳的糖尿病患者隨機分為1∶1比例,每一周一次度拉糖肽1.5mg或0.75mg皮下注射,格列美脲1~3mg口服,主要終點是通過測定糖化血紅蛋白來衡量非劣效性結(jié)果,治療26周后,兩組劑量的度拉糖肽降糖療效均優(yōu)于格列美脲組,1.5mg組度拉糖肽糖化血紅蛋白降低幅度明顯高于格列美脲組,而度拉糖肽組的平均體重下降和低血糖發(fā)生率低于格列美脲組,與格列美脲組相比,非非劣效價為0.4%[8]。結(jié)論:在2型糖尿病患者中,度拉糖肽(兩種劑量)的血糖控制水平優(yōu)于格列美脲,具有良好的安全性及耐受性[9]。

    2.2 度拉糖肽對特殊糖尿病降糖效果及降壓作用

    谷氨酸脫酸梅抗體(GADA)陽性的患者是成人隱性自身免疫性糖尿病[10]。有一項研究關(guān)于度拉糖肽對GADA陰性的糖尿病糖代謝水平的影響。實驗共納入了2466例GADA患者(1710例患者接受度拉糖肽治療;298例接受甘精胰島素治療;294例接受西格列汀治療,164例接受安慰劑治療;2278例(92.4%)呈GADA陽性)[11]。治療12個月后,度拉糖肽對GADA陰性和GADA陽性的患者糖化血紅蛋白有顯著的降低。在治療3個月和6個月時也觀察到類似情況。上述實驗表明,度拉糖肽能有效降低GADA患者的糖化血紅蛋白水平[12]。

    在AWARD-4中,度拉糖肽聯(lián)合賴輔胰島素和甘精胰島素聯(lián)合賴輔胰島素比較,不論糖尿病病程長短、糖化血紅蛋白水平高低,治療6個月時,度拉糖肽1.5mg可顯著降低所有亞組糖化血紅蛋白水平,優(yōu)于甘精組[13]。在所有分組中,有癥狀的低血糖和嚴重低血糖的發(fā)生率是相似的。由此得出結(jié)論,無論年齡、糖尿病病程長短或糖化血紅蛋白水平,都可以用度拉糖肽1.5mg與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合應(yīng)用對糖尿病患者是有效的[14]。

    有研究者在印度兩個糖尿病護理中心進行一項回顧性真實世界觀察性病例研究[15],分析在二甲雙胍和SGLT-2治療中沒有達到血糖控制目標(HbA1C<7%)的患者,分別加用利拉魯肽或度拉糖肽治療,經(jīng)過13周的治療,證明利拉魯肽或度拉糖肽都是一個很好的添加到二甲雙胍和SGLT-2的聯(lián)合降糖方案,都可以使糖化血紅蛋白和體重有一個明顯的下降,同時利拉魯肽能明顯降低患者的收縮壓[16]。

    2.3 度拉糖肽的體外研究

    兒童發(fā)育期營養(yǎng)缺乏與代謝障礙的發(fā)生有關(guān)這個過程涉及到Pdx-1基因的染色體的重排[17]。有一項研究目的就是探討GLP-1類似物度拉糖肽在體內(nèi)和體外培養(yǎng)的Pdx-1基因的染色體的重排作用機制。方法是將雄性無病原體SPF級大鼠隨機分為正常對照組和模型組。采用高糖鉗夾葡萄糖刺激胰島素分泌實驗進行體內(nèi)、體外B細胞功能的評價[18]。應(yīng)用染色體免疫檢測技術(shù)檢測組蛋白修飾前后Pdx-1啟動子的變化。組蛋白的三甲基化和組蛋白的再合成是追趕生長的特征。結(jié)果顯示度拉糖肽可逆轉(zhuǎn)上述表觀遺傳改變,增加Pdx-1的表達,并可通過調(diào)節(jié)Exendin9-39而消除。因而得出結(jié)論度拉糖肽可用于治療追趕性生長相關(guān)代謝產(chǎn)物[19]。

    2.4 度拉糖肽安全性研究

    在一項由43 例糖尿病患者已經(jīng)過飲食、運動療法及口服1種降糖藥參加的為期5周的單盲、安慰劑對照劑量遞增性治療試驗中,每周給予受試者皮下注射度拉糖肽(注射劑量分別為0.05、0.3、1.0、3.0 及5.0 或8.0mg),研究結(jié)果顯示,每周注射本品(劑量≥1mg)可明顯降低患者空腹血糖、餐后2h血糖及HbA1C水平,其主要不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、頭暈、頭痛。在健康人中進行的為期2周的雙盲、安慰劑對照劑量遞增(從0.1mg增加至12mg)治療的安全性研究試驗也得到相似結(jié)果,即該藥可呈劑量依賴性增加胰島素的分泌及降低機體血糖水平(劑量≥1mg),且沒有出現(xiàn)低血糖反應(yīng)及抗度拉糖肽抗體,安全性較高。

    3 度拉糖肽的不良反應(yīng)

    度拉糖肽治療胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生在2周達到高峰,4周后迅速下降。有研究分析,糖尿病病程和糖化血紅蛋白水平不同,胃腸道不良事件發(fā)生率無明顯差別[20]。度拉糖肽最常見的藥物相關(guān)不良事件包括腹瀉、惡心、脂肪酶增加、食欲減退、腹脹和嘔吐,其中最常見的為惡心,服用質(zhì)子泵抑制劑或多潘立酮可使癥狀緩解[21]。

    4 展望

    開發(fā)長效GLP-1 類似物是近20年的研究熱點,與其他原有降糖藥相比,其優(yōu)勢是能夠修復胰島β細胞、降低血糖及HbA1C水平效果明顯[22],且極少引起低血糖,同時能減輕體重,減少主要心血管事件[23]。度拉糖肽已在中國上市,(每周1次)多項相關(guān)臨床研究,表明其是一種安全性及有效性均高的超長效治療2 型糖尿病藥物[24],臨床療效與利拉魯肽相似,每周1 次的給藥方式不僅可以降低患者用藥時產(chǎn)生的抵抗心理及不便[25],提高依從性,改善2型糖尿病患者生活質(zhì)量,促進社會和諧。

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